Le marché des dispositifs médicaux implantables

Le marché des dispositifs médicaux implantables analyse et recommandations mathieu cynober strategy consultant

La vocation première d'un chercheur est de créer de l information nouvelle et non pas de manipuler d'une manière de plus en plus élaborée l information déjà disponible Pierre Joliot

Préface Cadre de l étude La première étude 1 réalisée pour le compte de l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté dans le cadre de leur programme dédié au domaine de la santé, avait dégagé différentes priorités : - Cinq priorités médicales : neurologie (accidents vasculaire cérébraux et troubles mentaux) et oncologie, puis cardiologie et enfin orthopédie ainsi que soins palliatif et gestion de la dépendance. - Quatre priorités de dispositifs : microsystèmes opto-electro-mécaniques, DM implantables, outils de télémédecine et équipements liés à la protéomique. - Trois savoir-faire spécifiques : mécanique de précision, plasturgie et traitements de surface. - Deux priorités technologiques : biomatériaux et nanotechnologies. Afin d apporter aux différentes parties prenantes les informations dont elles ont besoin pour définir leur stratégie au regard de ces priorités, six études thématiques ont été commissionnées. Le présent panorama marché s inscrit donc dans cette démarche en répondant au thème suivant : DM implantables non communicants : prévention, diagnostic, traitement et suivi des pathologies relatives à la neurologie, l oncologie, la cardiologie et l orthopédie. Qu est-ce qu un dispositif médical implantable? Dans le droit français, les dispositifs médicaux (DM) sont définis par les Articles L5211-1 et R5211-1 du Code de la santé publique : On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l'exception des produits d'origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels nécessaires au bon fonctionnement de celui-ci, destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins médicales et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. Constitue également un dispositif médical le logiciel destiné par le fabricant à être utilisé spécifiquement à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Plus particulièrement, dans le cadre du titre III de la liste des produits et prestations remboursables (LPPR), la CNAMTS définit de manière précise les implants selon quatre caractéristiques 2. Ils doivent être implantés en totalité dans le corps humain, implantables uniquement par un médecin, présents dans l organisme pendant plus de 30 jours et doivent être l objet principal d une intervention chirurgicale. 1 Le marché des dispositifs médicaux : analyse et recommandations, 2011, mathieu cynober strategy consultant 2 Certaines exceptions existent pour des dispositifs ne répondant pas à cette définition mais présentant un véritable intérêt de santé publique.

Méthodologie Afin de faire de ce panorama thématique un guide pratique pour les parties prenantes du secteur, nous avons choisi de le décomposer en trois chapitres : - Dans un premier temps, nous présenterons le marché des dispositifs médicaux implantables ou DMI (répartition géographique, acteurs et positionnements, segments de marchés par spécialité, etc.) ; - Ensuite, nous aborderons la structure de la filière des DMI en dégageant en particulier certains des acteurs (hôpitaux, clusters, investisseurs, etc.) avec lesquels il pourrait être pertinent de créer des synergies ou, au contraire, qu il pourrait être pertinent de surveiller ; Cette étude sera complétée par un point sur les données cliniques et l accès au marché (timing, pricing, etc.) ainsi que par une décomposition de la filière afin d en dégager les facteurs clés de succès ; - Enfin, nous analyserons l offre de référence et étudierons les innovations actuelles afin de définir, pour chaque grande catégorie d implants, des fiches produits sous l angle de l état des lieux et de la prospective.

Table des matières I. LE MARCHE DES DISPOSITIFS MEDICAUX IMPLANTABLES... 19 I.1. Segmentation du marché...21 I.1.1. Implants orthopédiques... 21 I.1.2. Implants cardio-vasculaires... 24 I.1.3. Implants neurologiques... 25 I.1.4. Implants d oncologie... 26 I.1.5. Autres segments... 26 I.2. Implants orthopédiques...27 I.2.1. Le marché mondial... 27 I.2.1.1. Répartition géographique... 27 I.2.1.2. Décomposition du segment... 28 I.2.1.3. Analyse des sous-segments... 29 I.2.1.4. Acteurs... 31 I.2.2. Le marché français... 35 I.2.3. Point à retenir... 36 I.3. Implants cardio-vasculaires...37 I.3.1. Le marché mondial... 37 I.3.1.1. Répartition géographique de la demande... 37 I.3.1.2. Décomposition du segment... 38 I.3.1.3. Analyse des sous-segments... 39 I.3.1.4. Limites du modèle... 41 I.3.1.5. Acteurs... 42 I.3.2. Le marché français... 44 I.3.3. Point à retenir... 45

I.4. Délivrance pharmaceutique...47 I.4.1. Le marché mondial... 47 I.4.1.1. Répartition géographique... 47 I.4.1.2. Décomposition du segment... 47 I.4.1.3. Acteurs... 48 I.4.2. Le marché français... 50 I.4.3. Point à retenir... 50 I.5. Perspectives...51 I.5.1. Les challenges... 51 I.5.1.1. Aujourd hui... 51 I.5.1.2. D ici cinq ans... 52 I.5.2. Les zones géographiques privilégiées... 53 I.5.3. Les actions stratégiques à mettre en place... 53 I.5.3.1. Aujourd hui... 53 I.5.3.2. D ici cinq ans... 54 I.5.4. Autres sources de croissance... 55 II. STRUCTURE DE LA FILIERE... 59 II.1. Les partenaires potentiels...61 II.1.1. Les Clusters... 61 II.1.1.1. Orthopédie... 61 II.1.1.2. Cardio-vasculaire... 63 II.1.2. Les centres de recherche... 65 II.1.3. L expertise clinique... 65 II.1.3.1. Orthopédie... 65 II.1.3.2. Cardio-vasculaire... 66 II.1.4. Les investisseurs... 67

II.2. L accès au marché...69 II.2.1. Comment y aller?... 69 II.2.1.1. Les essais cliniques... 69 II.2.1.2. Le cas des produits combinés... 69 II.2.2. Quand y aller?... 71 II.2.2.1. Les étapes essentielles à mettre en place... 71 II.2.3. Où aller?... 71 II.2.3.1. Où réaliser ses essais cliniques?... 71 II.2.3.2. Facilité d accès au marché... 73 II.2.3.3. Obtention d un avis favorable de remboursement?... 73 II.2.3.4. Quels marchés privilégier?... 74 II.2.4. Value-Based Pricing... 74 II.3. Le poids des acteurs...79 II.3.1. En terme de coût... 79 II.3.2. En terme de valeur... 80 II.4. Les facteurs clés de succès...83 II.4.1. La chaîne de valeur... 83 II.4.2. La structure de l entreprise... 83 II.4.3. Les ressources humaines... 83 II.4.4. Le développement de technologies... 84 II.4.5. La production... 85 II.4.6. Le marketing... 86 II.4.7. Recommandations... 86 III. LES TECHNOLOGIES... 89 III.1. Orthopédie...91 III.1.1. Articulations artificielles... 91 III.1.1.1. Etat des lieux... 91

III.1.1.2. Perspectives... 93 III.1.2. Implants de rachis... 94 III.1.2.1. Etat des lieux... 94 III.1.2.2. Perspectives... 97 III.1.3. Ostéosynthèse... 98 III.1.3.1. Etat des lieux... 98 III.1.3.2. Perspectives... 100 III.1.4. Orthobiologie... 100 III.1.4.1. Perspectives... 102 III.2. Cardio-vasculaire...103 III.2.1. Défibrillateurs implantables... 103 III.2.1.1. Etat des lieux... 103 III.2.1.2. Perspectives... 106 III.2.2. Pacemakers... 108 III.2.2.1. Etats des lieux... 108 III.2.2.2. Perspectives... 110 III.2.3. Resynchronisation cardiaque... 113 III.2.4. Stents... 114 III.2.4.1. Etat des lieux... 114 III.2.4.2. Perspectives... 116 III.2.5. Autres DMI cardiovasculaires... 118 III.2.5.1. Filtres... 118 III.2.5.2. Valves cardiaques... 118 III.2.5.3. DAV et cœurs artificiels... 120 III.3. Délivrance pharmaceutique...125 III.3.1. Généralités... 125 III.3.2. Applications... 125 III.3.2.1. Implants polymériques... 125 III.3.2.2. Pompes osmotiques... 126

III.3.2.3. Micropompes... 126 III.3.3. Perspectives... 128 Table des illustrations...131

Glossaire des abréviations AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé ALD : Affection de Longue Durée AMM : Autorisation de Mise sur le Marché AP : Angioplastie Percutanée AP-HP : Assistance Publique Hôpitaux de Paris AR : Anesthésie-Réanimation ARRA : American Recovery and Reinvestment Act ASA : Amélioration du Service Attendu AVIESAN : Alliance nationale pour les sciences de la Vie et de la Santé BPC : Bonnes Pratiques Cliniques BRIC : Brésil, Russie, Inde et Chine CA : Chiffre d affaires CAO : Conception Assistée par Ordinateur CEA : Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives CEE : Communauté Economique Européenne CEPS : Comité Economique des Produits de Santé CHU : Centre Hospitalier Universitaire CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire CMD : Catégories Majeures de Diagnostique CNAMTS : Caisse Nationale d Assurance Maladie des Travailleurs Salariés CNRS : Centre National de la Recherche Scientifique CPP : Comité de Protection des Personnes CRT : Cardiac Resynchronisation Therapy CT-Scan : Tomodensitométrie CVD : Chemical Vapor Deposition

DAE : Défibrillateur Automatique Externe DAV : Dispositif d Assistance Ventriculaire DEDIM : Direction de l Evaluation des Dispositifs Médicaux DICOM : Digital Imaging and Communication in Medicine DM : Dispositif médical DMDIV : Dispositif médical de diagnostic In vitro DMI : Dispositif médical implantable DMIA : Dispositif médical implantable actif DMP : Dossiers Médicaux Personnels EBM : Evidence-Based Medicine ECG : Electrocardiogramme EMA : European Medicines Agency EMR : Electronic Medical Records EHPAD : Établissement d Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes FDA : Food and Drug Administration FUSAC : Fusions et Acquisitions GHM : Groupe Homogène de Malades GHS : Groupe Homogène de Séjour GHU : Groupe Hospitalier Universitaire GMCAO : Geste Médico-Chirurgicaux Assistés par Ordinateur GCS : Groupement de Coopération Sanitaire HAS : Haute Autorité de Santé IC : Insuffisance Cardique ICD : Implantable Cardioverter-Defibrillator IFR : Institut Fédératif de Recherche INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale IRM : Imagerie par Résonance Magnétique J&J : Johnson & Johnson

LPPR : Liste des Produits et Prestations Remboursables ME : Medicament MEMS : Microsystèmes Electromécaniques MIM : Metal Injection Molding MRC : Management du Rythme Cardiaque NAICS : North American Industry Classification System OCDE : Organisation de Coopération et de Développement Economiques OMS : Organisation Mondiale de la Santé PAO : Production Assistée par Ordinateur PMA : Premarket Approval Application PVD : Physical Vapor Deposition R&D : Recherche et Développement RFID : Radiofrequency Identification SNITEM : Syndicat National de l'industrie des Technologies Médicales SA : Service Attendu SAV : Service Après Vente SROS : Schémas Régionaux d Organisation Sanitaire T2A : Tarification à l Activité TIC : Technologies de l Information et de la Communication UHMWPE : Ultra-high-molecular-weight polyethylene UMR : Unité Mixte de Recherche USA : United States of America VA : Valeur Ajoutée

I. Le marché des dispositifs médicaux implantables

I.1. Segmentation du marché Bien que le marché des DM implantables (DMI) soit plus restreint que celui des dispositifs médicaux en général, il est impossible de le considérer comme homogène. En effet, de nombreuses pathologies sont aujourd hui traitées au moyen de DMI. En particulier, les affections des appareils cardio-respiratoires et musculo-squelettiques sont désormais très largement traitées au moyen de dispositifs implantables. Il est ainsi essentiel, afin de pouvoir évaluer la taille des marchés, d analyser le paysage concurrentiel ou encore d étudier les opportunités et les menaces dans le domaine des implants et de décomposer ce marché par segment d activité. Afin de structurer notre démarche, nous avons choisi d aborder le marché des DMI en se basant sur la Liste des Produits et Prestations Remboursables définie par l Assurance Maladie. Puis, à partir de ces premiers résultats, nous avons étendu notre recherche pour couvrir les catégories de dispositifs non inscrits sur la Liste des Produits et Prestations Remboursables (LPPR). De façon globale, il est possible d estimer le marché des dispositifs médicaux implantables à environ 57,4 milliards d en 2010. Celui-ci pourrait par ailleurs atteindre 79 milliards d en 2014 3. De plus, l étude des principaux marchés (voir plus loin) permet de dégager les segments orthopédiques et cardio-vasculaires comme les deux principaux : Implants orthopédiques (39%) Implants cardio-vasculaires (37%) Graphique 1 : Décomposition du marché des DMI (en % du marché), 2010 I.1.1. Implants orthopédiques Autres dispositifs médicaux implantables (24%) Segmentation du marché En continuant cette démarche, nous avons étudié les différents types d implants orthopédiques. Il est en particulier possible de séparer les implants articulaires des autres implants orthopédiques : 3 Source : Projections de mathieu cynober strategy consultant basées sur des données issues de Implantable Medical Devices, US Industry Study with Forecast for 2014 & 2019, The Freedonia Group, 2010 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 21

Segmentation du marché Graphique 2 : Le segment des implants articulaires 22 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

On voit ainsi clairement qu aujourd hui quasiment toutes les articulations ont leur DMI. L exemple le plus connu est bien sûr l implant articulaire de hanche avec des acteurs internationaux comme Zimmer ou Smith & Nephew. Segmentation du marché Graphique 3 : Le segment des implants orthopédiques mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 23

En dehors de ce sous-segment des implants articulaires, le terme «implants orthopédiques» revoit en général aux implants d ostéosynthèse 4. On voit donc également clairement que l orthopédie est un des grands segments de l utilisation des DMI. I.1.2. Implants cardio-vasculaires Il existe différentes catégories d implants utilisés dans le domaine cardio-vasculaire. Certains utilisant des dérivés ou tissus d origine animale (ou issus de tels produits) et d autres sans. Certains implants sont également constitués de greffons d origine humaine 5. Enfin on notera également l utilisation de dispositifs médicaux implantables actifs (DMIA) dans le domaine cardio-vasculaire. En étudiant la décomposition des implants par l Assurance Maladie via la LPPR, il est possible de dégager les grandes catégories d implants cardiaques suivantes : Segmentation du marché Graphique 4 : Le segment des implants cardiaques Par exemple 6, les valves cardiaques artificielles sont utilisées dans le cadre de cardiopathies congénitales, d altérations liées à l âge ou encore d affections des valves. Il existe différents types de valves cardiaques artificielles. Dans le cadre de notre étude, on s intéressera principalement aux valves cardiaques artificielles mécaniques. Pour illustrer cela, on peut citer la valve Trifecta de la société américaine S t Jude Medical. De façon plus globale, les DMI cardiaques permettent aujourd hui de palier aux défaillances cardiaques, à la tachyarythmie, à la bradyarythmie ou encore d évaluer l arythmie. Au sein de la Liste des Produits et Prestations de la Sécurité Sociale, les implants cardiaques se situent dans la même catégorie que les implants vasculaires 7. Ainsi, nous les avons regroupés 4 Traitement des fractures, problèmes mécanique du squelette, etc. en dehors des affections congénitales ou acquises des os, orticulations, muscles, tendons et ligaments. 5 Selon le code de la santé publique, les produits d origine humaine ne peuvent pas être considérés comme des dispositifs médicaux. 6 Les différents produits seront détaillés dans le cadre des fiches produits situées en troisième partie de cette étude. 7 Liste des Produits et Prestations Remboursables : Titre III, Chapitre I, Section I. 24 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

au sein d un même segment de marché pour notre étude. Il est cependant important de noter que, pour nombre d entreprises, ces deux activités sont gérées de façon indépendante. En effet, les groupes distinguent souvent les DM pour le management du rythme cardiaque des autres produits cardiovasculaires. 8 Ainsi, de façon similaire aux implants cardiaques, nous avons pu décomposer le marché des DMI en différentes catégories autour du domaine vasculaire. Graphique 5 : Le segment des implants vasculaires On citera ici comme exemple pour illustrer ce segment de marché, le cas des endoprothèses. Celles-ci assurent la libre circulation du sang dans le cœur ou en périphérie (jambes, etc.) dans le cas d un sténose d un vaisseau sanguin ou d une artère (rétrécissement). En pratique, ces DMI sont des petits tubes grillagés en métal ou en plastique, parfois recouverts d autres substances actives. Segmentation du marché I.1.3. Implants neurologiques Il s agit ici, d une part des valves d hydrocéphalie et de leurs accessoires (valve standard et dérivation périphérique, valve préréglée à régulation de pression ou de débit, valve programmable, cathéter de drainage, réservoir, connecteur, raccord et adaptateur) et, 8 C est par exemple le cas chez Medtronic ou encore Boston Scientific mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 25

d autre part, des implants neurologiques de réfection de membrane (de réfection, de suspension ou d enveloppement, de ponction de kystes arachnoïdiens ou de drainage totalement interne, sous dural). Dans le domaine des dispositifs médicaux implantables actifs (DMIA), on citera également les neuro-stimulateurs (médullaire quadripolaire implantable, du nerf vague gauche ou système de stimulation cérébrale profonde bilatérale ou unilatérale), les neuro-modulateurs des racines sacrées, ainsi que les systèmes d implants cochléaires ou d implants du tronc cérébral et leurs processeurs. On peut en particulier citer ici le cas de la neuro-modulation utilisée dans le domaine des soins palliatifs 9 afin de gérer les problèmes de douleurs chroniques. Enfin, bien que ces derniers relèvent également du segment cardio-vasculaire, les stents intracrâniens auto-expansibles peuvent être rattachés à la catégorie des implants neurologiques. En effet, de façon générale, les DMI correspondant à des affections de l appareil circulatoire situées au niveau du cerveau rentrant dans le domaine de compétence des neurochirurgiens, il est possible de faire cette différenciation. Une étude spécifique aux dispositifs médicaux de prévention, diagnostique, traitement et suivi des pathologies neurologiques étant également en cours de réalisation, le segment des dispositifs médicaux implantables de neurologie ne sera pas détaillé dans la présente étude en dehors des DMI de délivrance pharmaceutique. I.1.4. Implants d oncologie Dans ce domaine, la seule application que dégage l Assurance Maladie concerne les pompes implantables utilisées en chimiothérapie et de façon plus générale la délivrance pharmaceutique. En effet, alors qu il existe d autres DM utilisés pour améliorer l efficacité thérapeutique des radiations dans des zones «confinées» c.-à-d. d augmenter la dose réellement délivrée dans les tumeurs tout en diminuant les dommages infligés aux tissus sains avoisinants, ceux-ci ne restent en général implantés que quelques jours ce qui les écartent du périmètre de notre étude. Segmentation du marché En combinant les commentaires précédents sur les sous-segments des implants neurologiques et d oncologie, nous avons décidé de ne pas étudier les marchés des DMI pour chacune de ces spécialités. En effet, nous nous pencherons plutôt sur le marché de la délivrance pharmaceutique et plus particulièrement des pompes implantables nous permettant ainsi de couvrir non seulement la gestion de la douleur chronique, la «gestion» des cancers et le diabète. I.1.5. Autres segments Il existe également d autres domaines dans lesquels les implants sont utilisés (implant gastrique, implant d ophtalmologie, implants ORL, implants uro-génitaux, implants mammaires, implants dentaires, etc.). Néanmoins, ceux-ci sortant du périmètre de la présente étude, ils ne seront pas approfondis. 9 Utilisation de DMI micro-électronique 26 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

I.2. Implants orthopédiques I.2.1. Le marché mondial I.2.1.1. Répartition géographique Selon des données Stryker et Biomet 10, le marché des DM d orthopédie représentait un peu plus de 28,1 milliards d en 2010 soit une augmentation de 7% par rapport à 2009. Plus particulièrement, le sous-segment des implants orthopédiques représenterait 80% de ce marché i.e. 22,4 milliards d en 2010 dont plus des ¾ aux Etat-Unis, en Europe et au Japon. Nos estimations laissent penser que ce marché pourrait atteindre les 28,6 milliards d d ici 2015. Japon (7%) Asie Pacifique (6%) Canada et amérique latine (3%) Europe, Moyen- Orient et Afrique (24%) Etats-Unis (60%) Graphique 6 : Marché des DM orthopédiques par région (% du marché global), 2010 Par ailleurs, les taux de croissance de ces différentes régions varient très largement fonction des zones géographiques. Le Canada devrait par exemple croitre à un rythme plus lent (3%) que l Asie pacifique (12%). 14 12 10 8 Implants orthopédiques 6 4 2 0 Etats-Unis Europe, Moyen- Orient et Afrique Japon Asie Pacifique Canada et Amérique Latine Tableau 1 : Taux de croissance des différentes régions (en %), 2010 10 Les rapports d activité, site internet, conférences, etc. de ces entreprises ayant été utilisées à plusieurs reprises comme sources dans ce chapitre, elles ne seront pas répétées. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 27

I.2.1.2. Décomposition du segment Il est possible de décomposer le marché des implants orthopédiques en 6 grandes catégories (rachis, genoux, trauma et cranio-maxillofacial, hanches, orthobiologie et enfin extrémités et ciment osseux) : Orthobiologie (14%) Extrêmités et ciment osseux (4%) Rachis (23%) Hanches (18%) Trauma et craniomaxillofacial (19%) Genoux (22%) Graphique 7 : Marché des implants orthopédiques par type (% du marché global), 2010 De même que pour la décomposition géographique, le taux de croissance de chacun de ces sous-segments varie grandement. En effet, le domaine de l orthobiologie (biomatériaux utilisés en orthopédie) est celui ayant la plus forte croissance (10%) suivi des extrémités et ciments osseux (9%) et des implants trauma et cranio-maxillofacial (8%). 12 10 8 Implants orthopédiques 6 4 2 0 Rachis Genoux Trauma et craniomaxillofacial Hanches Orthobiologie Extrêmités et ciment osseux Tableau 2 : Taux de croissance des différents sous-segments (en %), 2010 Au niveau de l évolution du segment 11, les genoux et hanches, très vulnérables aux dégradations causées par l arthrite, sont sources de croissance. En effet, les progrès continus dans les matériaux et le design de ces implants soutiennent l amélioration de leur sûreté et efficacité poussant à une utilisation accrue dans les pathologies sévères. Les implants d épaules sont un des sous-segments avec la plus forte croissance grâce à une amélioration comparée aux autres traitements au niveau des douleurs et de la mobilité. 11 Source : Orthopedic Implants, US Industry Study with Forecasts for 2012 & 2017, The Freedonia Group, 2008 28 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Des avancées technologiques sur les produits et les procédures couplées avec une prévalence grandissante des maux de dos chroniques sont des facteurs de soutien du soussegment des implants de rachis qui, après une forte croissance entre 2008 et 2012, devrait ralentir. Les dispositifs de fixation et les disques artificiels utilisés dans la chirurgie réparatrice des vertèbres et le remplacement de disques dégradés, y sont aujourd hui la principale source de croissance. Grâce à un service clinique accru des nouveaux dispositifs comparés aux autres traitements, la chirurgie est l une des méthodes privilégiées aujourd hui dans le traitement des blessures et anormalités de la colonne. Enfin, des innovations dans les biotechnologies et les nanotechnologies ayant conduit à la mise sur le marché de nouveaux produits, l orthobiologie est le segment à la plus forte croissance. Les facteurs de croissance, allogreffes, et produits synthétiques pour le remplacement ou renfort d os endommagés sont parmi les sous-segments qui devraient croître le plus. En effet de nouveaux produits et l élargissement des applications aux chirurgies trauma et rachis soutiennent le segment. Les ciments osseux et la viscosupplémentation sont également bien positionnés pour capturer une forte croissance de la demande. Il est par ailleurs intéressant de noter que dans le domaine des dispositifs médicaux orthopédiques, 20% du marché correspond aux équipements. Les deux principaux types de DM dans ce sous-segment sont les dispositifs utilisés dans les blocs opératoires (40%) et l équipement d arthroscopie (40%). Il est également possible d aborder le marché de façon plus large en parlant de segment de la thérapie musculo-squelettique qui se décompose comme suit : 100 80 60 40 20 0 Graphique 8 : Le marché de la thérapie musculo-squelettique (en % du total), 2008 12 Implants orthopédiques I.2.1.3. Analyse des sous-segments Pour affiner la compréhension de la structure du marché des dispositifs médicaux orthopédiques (implantables ou non), il est possible de s intéresser aux sous-segments de ce marché. Selon Stryker et Biomet, le premier est celui de la reconstruction (9,7 milliards d en 2010 i.e. 44% du marché) et regroupant les implants de hanche, de genoux, des extrémités et les ciments osseux. De part le vieillissement de la population, un style de vie augmentant le 12 Source : New directions in musculoskeletal therapy, Scientia Advisors, 2008. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 29

nombre de personnes souffrant de problèmes d articulation, ce marché devrait continuer à croître. Nous estimons qu il devrait atteindre 11,2 milliards d en 2015. La décomposition devient cependant plus utile dans le cadre du sous-segment des implants de rachis (5,1 milliards d i.e. 22,8% du marché) qu il est possible de diviser entre les implants thoraco-lombaires, implants intersomatiques, cervicaux, de compressions et fractures des vertèbres et enfin de stimulation électrique. Ce marché, à la frontière entre orthopédie et neurologie (les produits de stimulation étant par exemple souvent considérés comme appartenant au portefeuille de produit neuro.), pourrait dépasser 6,3 milliards d en 2015. Compression et fracture des vertèbres (12%) Stimulation électrique (5%) Cervical (9%) Thoracolombaire (51%) Intersomatique (23%) Graphique 9 : Sous-segment des implants de rachis par type (% du segment), 2010 De même, pour le segment trauma & cranio-maxillofacial (4,4 milliards d i.e. 19,6% du marché), il est possible de s intéresser aux sous-segments regroupant les fractures de la hanche, les extrémités supérieurs, les pieds et la cheville, les extrémités inférieures et enfin le carnio-maxillofacial en tant que tel et les applications en neurologie. Ce segment devrait atteindre 6,2 milliards d en 2015. Implants orthopédiques Pieds et chevilles (8%) Extrémités supérieures (24%) Craniomaxillofacial et neuro 19% Fractures de la hanche (27%) Extrémités inférieures (22%) Graphique 10 : Implants trauma et cranio-maxillofacial (% du segment), 2010 Enfin, il est pertinent de s intéresser aux différents sous-segments composant le marché de l orthobiologie (3,2 milliards d i.e. 14,2% du marché total des DMI orthopédiques). On y trouve les produits de visco-supplémentation, ceux à base de sang et de cellules souches, les allogreffes, les facteurs de croissance, les matrices osseuses déminéralisées et les produits synthétiques. Nos estimations suggèrent que ce marché à la frontière entre orthopédie et biologie devrait dépasser les 4,8 milliards d d ici 2015. 30 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Synthétique (12%) Matrices osseuses déminéralisées (9%) Viscosupplémentation (33%) Facteurs de croissance (27%) A base de sang et de cellules souches (4%) Allogreffes (15%) Graphique 11 : Sous-segment des implants d orthobiologie (% du segment), 2010 I.2.1.4. Acteurs Nous avons étudié les principales entreprises du segment des implants orthopédiques en terme de technologie, réputation, présence sur le marché français et/ou chiffre d affaires. De plus, nous avons analysé leur positionnement au sein des différents sous-segment des dispositifs médicaux implantables d orthopédie afin que les PME puissent mieux appréhender le paysage concurrentiel dans lequel elles évoluent. Cette liste n est cependant pas exhaustive. De façon générale, les ¾ du marché des DM d orthopédie sont partagés entre 6 acteurs (Stryker, Johnson & Johnson ou J&J, Zimmer, Medtronic, Smith & Nephew et Biomet). Entreprise Maison mère CA (million de $US) 1 J&J (DePuy et Synthes) Etats-Unis 8 791 X X X X X X X 2 Zimmer Holdings Etats-Unis 4 095 X X X X X X X 3 Stryker Etats-Unis 3 967 X X X X X X X 4 Medtronic Etats-Unis 3 800 X X X 5 Biomet Etats-Unis 2 698 X X X X X X X 6 Smith & Nephew Royaume-Uni 2 179 X X X X 7 B.Braun Allemagne 1 281 X X X X 8 Cook Medical Etats-Unis 1 200 X 9 Orthofix International Pays-Bas 451 X X X X X 10 Wright Medical Group Etats-Unis 466 X X X X X X 11 Nuvasive Etats-Unis 478 X 12 Integra Spine Etats-Unis 290 X X X X 13 Globus Medical Etats-Unis 276 X X 14 Tornier Pays-Bas 227 X X X X X X 15 Exactech Etats-Unis 177 X X X X X 16 RTI Biologics Etats-Unis 147 X X 17 Mathys Medical Suisse 136 X X X X X X 18 Alphatec Holdings Etats-Unis 132 X X X 19 Symmetry Medical Etats-Unis 111 X X X 20 Corin Group Royaume-Uni 75 X X X X 21 DJO Surgical Etats-Unis 63 X X X 22 Pioneer Surgical Etats-Unis 50 X X X 23 Groupe Lépine France 33 X X X X X Genou Hanche Epaule Rachis Extrémités Ciments et Orthobiologie Autre Implants orthopédiques mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 31

Entreprise Maison mère CA (million de $US) Genou Hanche Epaule Rachis Extrémités Ciments et Orthobiologie Autre Implants orthopédiques 24 Ceraver France 28 X X X X X 25 Biotech International France 25 X X X X X 26 Medicréa France 18 X X 27 Aston Medical France 15 X X X X 28 Euros France 11 X X X X 29 Biotechni Orthopédie France 8 X X X 30 Transysteme France 4 X 31 Kisco International France 4 X X 32 Symbios Orthopédie Suisse 2 X X X 33 Scient x Etats-Unis 2 X X 34 Sanofi (Genzyme) France N/A X X 35 BioPro Etats-Unis N/A X X X X X X 36 SBM France N/A X 37 Ascension Orthopedics Etats-Unis N/A X X X 38 Biomatlante France N/A X 39 OrthoPediatrics Etats-Unis N/A X 40 Lima Italie N/A X X X X X 41 Covidien Irlande N/A X X 42 Graftys France N/A X 43 Technimed France N/A X 44 Medacta International Suisse N/A X X X 45 X.NOV France N/A X X 46 Orthomed France N/A X X X X 47 Serf Dédienne Santé France N/A X X 48 AOS Canada N/A X 49 Amplitude France N/A X X X X 50 Newdeal France N/A X 51 LINK Allemagne N/A X X X X 52 ITEM France N/A X X X 53 Cousin Biotech France N/A X X 54 Implanet France N/A X X X Tableau 3 : Principales entreprises des DMI orthopédiques, 2010 13 Autre (30%) Stryker (15%) Johnson & Johnson (22%) Biomet (6%) Smith & Nephew (8%) Medtronic (9%) Zimmer (10%) Graphique 12 : Décomposition du marché des DM d orthopédie (en % du marché), 2010 13 Source : rapports d activités, Medical Devices Business Review et traitement par l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté et mathieu cynober strategy consultant. 32 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Par ailleurs, avec le rachat de Synthes par Johnson & Johnson en avril 2011, celui-ci est devenu leader dans le domaine. Cette acquisition est également un signe de la concentration du marché et montre l importance pour les PME, qui se partagent 30% du marché, de surveiller leur environnement. Un autre accord du genre fut le rachat de Plus Orthopedics Holdings par Smith & Nephew. 14 Si l on étudie de façon plus large le marché de la thérapie musculo-squelettique, on constate que le marché est moins concentré mais que de nombreux acteurs d industries parallèles à celle des implants sont présents : Autre 61% Stryker (6%) J&J (10%) Zimmer (4%) Amgen (3%) Olympus (2%) Merck (3%) Medtronic (3%) Smith & Nephew (3%) Eli Lilly (1%) Biomet (2%) Abbott (2%) Graphique 13 : Le marché de la thérapie musculo-squelettique (en % du marché), 2008 15 Une analyse du sous-segment de la reconstruction fait également ressortir cinq de ces acteurs mais avec des parts de marché différentes : Autre (12%) Stryker (19%) Biomet (12%) Smith & Nephew (11%) J&J (22%) Implants orthopédiques Zimmer (24%) Graphique 14 : Marché des DMI de reconstruction (en % du marché), 2010 16 Le marché des implants de rachis compte quant à lui, parmi les leaders, des entreprises plus spécialisées telles que Nuvasive ou Globus Medical. Ce secteur subit cependant un 14 Des rumeurs de rachat de Smith & Nephew par Stryker ou Biomet ont par ailleurs refait surface dans la presse financière (par exemple Bloomberg) depuis août 2011. Une telle acquisition semble cependant peu probable de part les règles anti-trust américaines. 15 Source : New directions in musculoskeletal therapy, Scientia Advisors, 2008. 16 La part de marché de Johnson & Johnson ne prend ici pas en compte celle de Synthes. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 33

mouvement de concentration depuis quelques années. C est par exemple le cas de Zimmer qui a racheté Abbott Spine en 2008 pour développer sa présence dans ce domaine, du rachat de Blackstone Medical par Orthofix, du Scient x Group par Alphatec Spine, de Cervitech par Nuvasive, ou encore de Theken Spine par Integra LifeSciences. L une des plus grosse acquisition du secteur des DMI d orthopédie eut d ailleurs lieu dans ce sous-segment avec le rachat de Kyphon par Medtronic. Globus Medical (4%) Autre (11%) Stryker 9% Biomet (3%) Nuvasive (7%) J&J (27%) Medtronic (36%) Zimmer (3%) Graphique 15 : Décomposition du marché des DMI de rachis (en % du marché), 2010 Sur le marché des DMI trauma et carnio-maxillofacial, le rachat de Synthes par Johnson & Johnson a permis à ce dernier de se hisser de la quatrième place en termes de part de marché à celle de leader. Ce sous-segment est également l un des plus concentré avec un acteur possédant près de la moitié du marché. Autre (26%) Biomet (4%) J&J (43%) Implants orthopédiques Zimmer (4%) Smith & Nephew (7%) Stryker (16%) Graphique 16 : Marché des DMI trauma et carnio-maxillofacial (en % du marché), 2010 Enfin, sur le sous-segment de l orthobiologie, sont présents des acteurs plus proches des médicaments et biotechnologies telles que Genzyme (appartenant à Sanofi) ou LifeCell. La convergence entre les industries des dispositifs médicaux et des biopharma y est donc la plus active. De plus, c est le sous-segment le plus ouvert à la concurrence avec plus de la moitié du marché divisé entre un grand nombre de petites sociétés. Néanmoins, on constate une consolidation comme par exemple le rachat de Osteotech par Medtronic en août 2010, de Orthovita par Stryker en mai 2011 ou de Tutogen Medical par RTI Biologics. En dehors de ces acteurs, certaines start-up souvent issues du milieu académique se positionnent de façon plus générale sur l ingénierie tissulaire. On pourra par exemple citer Graftys, Biomatlante, Teknimed ou SBM. 34 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Medtronic (19%) Sanofi (11%) Autre (52%) J&J (10%) Stryker (2%) Osteotech (2%) Smith & Nephew (4%) Graphique 17 : Décomposition du marché de l orthobiologie (en % du marché), 2010 Notons également l existence de nombreux sous-traitants de rang un dans le domaine des implants orthopédiques qui souvent vendent également en direct aux chaines de distribution et/ou hôpitaux. On pourra par exemple citer des entreprises : - américaines comme Paragon Medical, Thornton, Greatbatch ou Symmetry Medical ; - anglaises comme Thornton, DONCASTERS-CENTAUR et McKENNA ; - françaises comme ATS Stellite, MARLE, Wichard, Forginal, Nowak, Precicast, Prothéos, LISI Medical, Coating Industries, 2PS, Terolab Services ou Manoir Industries ; - allemandes comme IMPLANCAST ou Medimet ; - suisses comme Valtronic ; - italiennes comme Vacucast. Néanmoins, selon un article publié dans la revue Orthopedic Design & Technology, l industrie des DMI d orthopédie serait aujourd hui dans une démarche de consolidation de la soustraitance et bien que les entreprises hautement spécialisées puissent encore jouer un rôle, les donneurs d ordre favoriseraient aujourd hui une approche «one-stop-shop» i.e. le guichet unique permettant via un interlocuteur d avoir accès à un ensemble de services en soustraitance. De plus, les fabricants exigent souvent une expérience préalable du sous-traitant dans le domaine médical avec une attente forte en terme de précision et de finition et de plus en plus un souhait envers l ISO 13485 17. I.2.2. Le marché français Selon Frost & Sullivan, la France compte pour environ 20% du marché européen des implants orthopédiques avec un marché qui avoisinerait le milliard d aujourd hui et devrait atteindre 1,29 milliards d en 2015. Dans le cadre du Groupe 6 des Assises du Médicament, et plus particulièrement de la séance du 1 er avril 2011, de nouvelles données sur les dépenses de l Assurance Maladie ont été présentées. Dans le domaine orthopédique, ce seraient 279,3 millions d qui auraient été remboursés en ville en 2010 18 (DMI de la «liste en sus» des établissements de santé). Implants orthopédiques En effet, les implants orthopédiques étant désormais ciblés par la T2A, il n est pas possible d obtenir des données propres à ce sous-segment sans réaliser une étude complète des actes réalisés en milieu hospitalier. Les données obtenues pour les cliniques privées permettent cependant de mieux comprendre la décomposition du marché français. 17 Source : Le marché des implants orthopédiques pour ossature aux Etats-Unis, Gouvernement du Québec, 2011 18 Champ : RG hors SLM (hors DMI en Ets publics) mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 35

Implants de coude, épaule, poignet, main et doigt (4%) Implants orthopédiques du rachis (6%) Implants de cheville, crâne et fémur (14%) Greffons, substituts et implants osseux (3%) Implants de la hanche (37%) Implants du genou (36%) Graphique 18 : Décomposition du poste implants orthopédiques de la LPP, 2010 19 Par ailleurs, les politiques publiques de réduction des dépenses et l évolution de ces segments implique une croissance différente pour chacun des postes. Néanmoins, contrairement aux implants cardio-vasculaires (voir I.3.2), tous les sous-segments dans le champ des implants orthopédiques affichent une croissance positive : 12 10 8 6 Implants du genou Implants orthopédiques du rachis Implants de cheville, crâne et fémur Greffons, substituts et implants osseux Implants orthopédiques 4 2 0 Implants de la hanche I.2.3. Point à retenir Implants de coude, épaule, poignet, main et doigt Graphique 19 : Evolution des dépenses entre 2009 et 2010 (en %), 2011 20 Boosté par une demande forte en implants orthopédiques, ce segment de marché devrait continuer à croitre avec, en particulier, des innovations issues du domaine de la biologie. Dans ce cadre, les acteurs souhaitant se faire une place ou se développer au sein de la filière des implants orthopédiques devraient étudier la pertinence de partenariats avec des spécialistes des matériaux et de la biologie afin de proposer des solutions innovantes en sous-traitance ou en tant que fabricant de produits finis. D autres stratégies sont possibles mais le marché nous semble déjà bien saturé. Par ailleurs, le marché étant dominé par quelques grands acteurs américains, les entreprises devraient considérer une mutualisation de moyens afin, par exemple, d avoir une présence physique commune au contact des donneurs d ordres. 19 Source : Assises du médicament : groupe 6, CNAMTS, 2011 20 Source : Assises du médicament : groupe 6, CNAMTS, 2011 36 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

I.3. Implants cardio-vasculaires I.3.1. Le marché mondial I.3.1.1. Répartition géographique de la demande Selon des données Scientia, le marché des DMI cardio-vasculaires représenterait environ 21,4 milliards d aujourd hui et 31,5 milliards d en 2015. Par ailleurs, ce segment de marché a progressé avec une croissance annuelle moyenne de 8% entre 2007 et 2012. Si l on étudie la répartition des différentes pathologies cardio-vasculaires dans le monde, il est possible d avoir une idée de la répartition géographique de la demande. Europe (15%) Amériques (9%) Asie Pacifique (20%) Asie du Sud-Est (31%) Afrique (14%) Moyen Orient (11%) Graphique 20 : Prévalence des maladies cardiovasculaires dans le monde, 2008 21 En particulier, on remarque une variation du simple au double dans la prévalence des maladies cardiovasculaires (pour 100 000 habitants). 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Afrique Amériques Asie du Sud- Est Europe Moyen Orient Asie Pacifique Implants cardio-vasculaires Graphique 21 : Prévalence des maladies cardiovasculaires (pour 100 000 habitants), 2008 22 21 Source : Medical Devices, Cardiovascular Overview, 2008, Scientia Advisors 22 Source : Idib mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 37

I.3.1.2. Décomposition du segment Dans le cadre du traitement des maladies cardiovasculaires, les dispositifs médicaux implantables occupent une place importante. En particulier, on pourra citer les soussegments du management du rythme cardiaque (MRC), des valves et des stents : Autre (8%) Stents (23%) Management du rythme cardiaque (47%) Cathéters cardiovasculaires (16%) Valves (6%) Graphique 22 : Marché des DM cardiovasculaires par type (% du marché global), 2011 23 Au niveau des perspectives d évolution, le segment du MRC devrait conserver sa première place en terme de marché après avoir augmenté de près de 40% entre 2007 et 2011. La croissance long terme de ce segment devrait être soutenue par «l extension» des dispositifs déjà sur le marché à d autres indications. C est par exemple le cas pour Boston Scientific qui a doublé le nombre de clients potentiels pour ses défibrillateurs automatiques implantables en étendant leurs utilisations aux patients post infarctus du myocarde sans tachycardie ventriculaire. Implants cardio-vasculaires Plus précisément, la plus forte croissance est attendue dans le domaine de la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT-D et CRT-P) de part les bénéfices cliniques pour les patients en situation d insuffisance cardiaque. Les défibrillateurs automatiques implantables (ICD) présentant des bénéfices comparés aux solutions médicamenteuses contre les arythmies, ils devraient rester le moyen privilégié de traiter la tachycardie. Au vu des solutions alternatives de traitement de la bradycardie, les pacemakers présentent un marché important. Néanmoins, ces dispositifs étant déjà répandus et le marché relativement saturé, la croissance de ce sous-segment devrait être moindre. 24 Les stents et accessoires devraient également être un segment à forte croissance (jusqu à 18% par an dans les pays en voie de développement) avec en fer de lance les domaines des stents endovasculaires pour le traitement des anévrismes de l aorte abdominale ou thoracique, des stents fémoraux dans le cas de maladies artérielles périphériques et des stents carotidiens dans la prévention des accidents vasculo-cérébraux. Cette tendance est soutenue par des améliorations dans la conception de ces DMI réduisant les complications. En effet, des interrogations sur la sûreté des stents à élution de médicament se posaient ces dernières années limitant leur diffusion mais de récentes études cliniques viendraient soutenir cette technologie. Sur le moyen terme, ce segment devrait être soutenu par de nouvelles technologies comme le laisse penser le rachat par de grands acteurs du secteur (Medtronic, Abbott ou encore Boston Scientific) de petites entreprises spécialistes des stents bioabsorbables. 23 Source : Etudes de marchés, rapports d activités, analyses Scientia et mathieu cynober strategy consultant 24 Source : Cardiac Implants, US industry study with forecasts for 2012 & 2017, The Freedonia Group, 2008 38 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Dans le domaine des valves, on a pu constater une mise en avant accrue des valves biologiques poussée non seulement par une plus forte rentabilité pour les industriels, mais aussi une durabilité long terme et l absence de nécessité de solutions d anti-coagulation. Ces produits sont donc de plus en plus plébiscités par les chirurgiens au détriment des valves mécaniques qui, technologiquement parlant, n ont que peu évoluées en 25 ans. 25 Un autre facteur de soutien de la demande réside dans l augmentation du nombre d opérations réalisables de façon minimalement invasive ce qui permet d augmenter le nombre de patients présentant un profil de risque acceptable. I.3.1.3. Analyse des sous-segments Les marchés du MRC et des stents étant les plus important dans le secteur des implants cardio-vasculaires, une étude plus poussée de la demande i.e. du volume des procédures réalisées dans les principaux pays, nous a permis de décomposer plus précisément le marché actuel. Afin de déterminer le marché des stents, il était nécessaire d analyser le volume mondial d angioplastie percutanée (AP). En effet, les stents sont associés à 70% de ces procédures. Nous avons également réalisé deux projections de croissance de ces marchés selon un «Scénario Bas» partant de taux de croissance prudents et d un «Scénario Haut» utilisant des taux plus ambitieux. Ainsi, la France se place aujourd hui en 5 ème position en termes de procédure sous la barre des 300 000 et son marché 26 des stents peut être évalué à environ 314 millions d 27 ) derrière les USA (1 791 millions d 28 ), le Japon (1 040 millions d ) et l Allemagne (563 millions d ) mais devant le marché chinois (247 millions d ). Le marché mondial, quant à lui, tournerait autour des 5,24 milliards d en 2011. 2011 2015 (Scénario Bas) 2015 (Scénario Haut) Etats-Unis Japon Allemagne Chine France Italie Inde Grande-Bretagne Espagne Canada Implants cardio-vasculaires 0 200 400 600 800 1000 1200 Graphique 23 : Estimation du nombre d AP par an (en milliers) 29 25 Voir la partie 3 de la présente étude portant sur les technologies 26 Ces chiffres sont donnés à titre indicatif et peuvent différer de la taille exacte du marché de part la méthode de calcul retenue (voir I.3.1.4). 27 Calcul réalisé en se basant sur les taux de remboursement des stents métalliques et des stents à libération de principe actif et sur les ratio d utilisation de ces deux technologies dans le monde ; l évaluation de la taille des marchés ne prend pas en compte les accessoires tels que les cathéters qui sont souvent combinés avec les stents. 28 Calcul se basant sur les coûts moyens des stents aux Etats-Unis mis à disposition par J.P. Morgan Chase 29 Source : Etudes de marchés, associations de cardiologie, bases de données d hôpitaux, World Bank, U.S. Sensus Bureau, The Medicine Company, projections et analyse mathieu cynober strategy consultant. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 39

On remarquera en particulier, dans le cas du «Scénario Haut», la forte croissance du marché chinois dépassant en volume les marchés allemands et japonais. De même, selon notre estimation dans le cadre du «Scénario Haut», le marché Indien dépasserait les marchés italiens et français d ici 2015. Nos projections indiquent par ailleurs que le marché français des stents devrait avoisiner les 423 millions d en 2015 et le marché mondial les 6,26 milliards d. Par ailleurs, une étude réalisée par MedMarket Diligence indique que la croissance de ce segment devrait être soutenue par les stents biorésorbables (14,77% du marché en 2015). Afin de déterminer la taille du marché du MRC, il nous a été nécessaire d estimer le volume mondial des procédures liées à la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT), aux défibrillateurs automatiques implantables (ICD) et aux pacemakers. 2011 2015 (Scénario Bas) 2015 (Scénario Haut) Etats-Unis Allemagne Chine France Japon Italie Royaume-Uni Espagne Canada Inde 0 50 100 150 200 250 300 Graphique 24 : Estimation du nombre de pacemaker implantés par an (en milliers) 30 Implants cardio-vasculaires Etats-Unis Allemagne Italie Japon Canada France 2011 2015 (Scénario Bas) 2015 (Scénario Haut) Royaume-Uni Espagne Chine Inde 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Graphique 25 : Estimation du nombre d ICD implantés par an (en milliers) 31 30 Source : Etudes de marchés, World Bank, U.S. Sensus Bureau, Eucomed, Medscape, Medec, European Journal of Heart Failure, Canadian Journal of Cardiology, projections et analyse mathieu cynober strategy consultant. 40 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

2011 2015 (Scénario Bas) 2015 (Scénario Haut) Etats-Unis Allemagne Italie Japon France Royaume-Uni Espagne Canada Chine Inde 0 20 40 60 80 100 120 140 Graphique 26 : Estimation du nombre de CRT implantés par an (en milliers) 32 Ainsi, en prenant en compte le coût moyen de ces DMI 33, il nous a été possible d estimer 34 la taille du marché du management du rythme cardiaque aujourd hui. Sur un marché total d environ 10,91 milliards d en 2011, les Etats-Unis occupent la première place avec un marché de 4 261 millions d (dont en valeur 39% d ICD, 39% de CRT et 22% de pacemakers) suivi de l Allemagne (928 millions d ), de l Italie (556 millions d ) et du Japon (523 millions d ). La France quant à elle se situe en 5 ème position avec un marché de 400 millions d (dont en valeur 42% de pacemakers, 23% d ICD et 35% de CRT). En étudiant nos projections, on peut remarquer en particulier la saturation du marché des pacemakers qui, sauf dans les pays en voie de développement, ne devrait que faiblement progresser. Par ailleurs, le vis-à-vis entre les besoins de santé en cardiologie (graphique 18) et la non utilisation actuelle des ICD et CRT (graphique 23 et 24) dans ces pays incite à une réflexion sur l attractivité de ces marchés 35. Nos projections indiquent par ailleurs que le marché français du Management du Rythme Cardiaque devrait avoisiner les 531 millions d en 2015 (dont en valeur 35% de pacemakers, 24% d ICD et 41% de CRT) et le marché mondial les 14,72 milliards d. I.3.1.4. Limites du modèle De nombreux facteurs d incertitude tournent autour du domaine des implants cardiovasculaires aujourd hui. En effet, une étude réalisée en juillet 2011 et parue dans le Journal of the American Medical Association, déclare que sur 500 000 angioplasties percutanées étudiées, près de 15% n étaient pas cliniquement pertinentes. Cette sur-utilisation est encore plus marquée dans les opérations planifiées, avec une utilité jugée, dans 12 à 40% des cas, comme incertaine. De même une étude datant de janvier 2011 juge que plus d un ICD sur cinq serait implanté en dehors des guides de bonnes pratiques médicales. Implants cardio-vasculaires 31 Source : Etudes de marchés, World Bank, U.S. Sensus Bureau, Eucomed, Medscape, Medec, European Journal of Heart Failure, Canadian Journal of Cardiology, projections et analyse mathieu cynober strategy consultant. 32 Source : Idib. 33 Calcul réalisé en se basant sur les prix moyens de ces DMI en Europe, aux USA et en Inde ; l évaluation de la taille des marchés ne prend pas en compte les accessoires utilisés en chirugie cardio-vasculaire. 34 Ces chiffres sont donnés à titre indicatif et peuvent différer de la taille exacte du marché de part la méthode de calcul retenue. 35 Pour plus d information, voir l étude réalisée par l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté sur les dispositifs médicaux en Chine. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 41

Il est très difficile d évaluer l impact que de telles publications auront sur le secteur ainsi que les possibles autres changements radicaux dans les politiques de soin des principaux marchés ou encore au niveau technologique. Les estimations de marché actuelles et projections sont donc soumis à une marge d erreur intrinsèque non négligeable. I.3.1.5. Acteurs Afin d éclairer les entreprises de la région sur les différents acteurs présents dans le segment des DMI cardio-vasculaires, nous avons étudié de façon non exhaustive les principales entreprises en terme de technologie, réputation, présence sur le marché et/ou chiffre d affaires. De plus, nous avons analysé leur positionnement au sein des différents soussegments des DMI cardio-vasculaires dans le but de permettre aux parties prenantes de la filière de mieux appréhender la taille des concurrents directs et indirects. Entreprise Maison mère CA (million de $US) Management du rythme cardiaque Sondes DAV 36 et Cœurs Artificiels Valves Cathéters Stents / endoprothèses Filtres Outils chirurgicaux Implants cardio-vasculaires 1 Medtronic Etats-Unis 8 132 X X X X X X X 2 Boston Scientific Etats-Unis 5 451 X X X X X X 3 Ethicon (J&J) Etats-Unis 4 503 X X 4 S t Jude Medical Etats-Unis 4 077 X X X X X 5 Abbott Vascular Etats-Unis 3 195 X X X X 6 Cordis (J&J) Etats-Unis 2 550 X X X X 7 Terumo Japon 1 693 X 8 Maquet Allemagne 1475 X X X X X X 9 B. Braun Allemagne 1 281 X X X X 10 Cook Medical Etats-Unis 1 200 X X 11 Edwards Lifesciences Etats-Unis 1 065 X X X 12 C.R. Bard Etats-Unis 756 X X X 13 Covidien Irlande 665 X X X 14 Sorin Group Italie 571 X X X X 15 EV3 France 548 X X X X 16 Biotronik Allemagne 467 X X X 17 Thoratec Etats-Unis 383 X 18 Biosphere (Merit Medical) Etats-Unis 297 X 19 Opto Circuits Inde 240 X X 20 Angiotech Canada 211 X 21 Lepu Medical Chine 113 X X X X X 22 MicroPort Chine 112 X X X 23 Cryolife Etats-Unis 105 X X 24 Abiomed Etats-Unis 86 X X X 25 Endologix Etats-Unis 67 X 26 Le Maître Vascular Etats-Unis 61 X X X 27 Biosensors Singapour 44 X X 28 HeartWare Etats-Unis 24 X 29 Berlin Heart Allemagne 23 X 30 Hexacath France 14 X X 31 SynCardia Systems Etats-Unis 7 X 32 Shahajanand Inde 5 X 33 Alcis France 2 X X 34 Arbor Surgical Etats-Unis 2 X X 36 Dispositif d Assistance Ventriculaire 42 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Entreprise Maison mère CA (million de $US) Management du rythme cardiaque Sondes DAV et Cœurs Artificiels Valves Cathéters Stents / endoprothèses Filtres Outils chirurgicaux 35 World Heart Corporation Etats-Unis 2 X 36 Biophan Technologies Etats-Unis 1 X X X X X X 37 W.L. Gore Medical Etats-Unis N/A X X 38 Cid Vascular Italie N/A X 39 Shelhigh Etats-Unis N/A X 40 ART France N/A X 41 On-X Etats-Unis N/A X X 42 CryoCor Etats-Unis N/A X X 43 Carmat France N/A X 44 Blue Medical Devices Pays-Bas N/A X X 45 SCW Medical Chine N/A X X 46 Stentys Paris N/A X 47 Micromed Cardiovascular Etats-Unis N/A X 48 Cisteo Médical France N/A X X 49 Orbus-Neich Medical Hong-Kong N/A X X 50 Medico Italie N/A X X 51 Atrium Medical Etats-Unis N/A X X X 52 Perouse Medical France N/A X X X Tableau 4 : Principales entreprises des DMI cardio-vasculaires, 2010 37 Il est également important de noter que le secteur des dispositifs médicaux cardiovasculaires dans son ensemble est en forte consolidation, prenant principalement la forme de fusions ou acquisitions (FUSAC). Cette tendance est soutenue par le nombre élevé de petites et moyennes entreprises affaiblies par la crise financière et convoitées par les grands groupes afin d alimenter leurs portefeuilles de produits innovants. La réorganisation de la filière peut également prendre la forme de changements d orientations stratégiques des entreprises. C est par exemple le cas de Cordis (Johnson & Johnson) qui a annoncé en juin 2011 se retirer du marché des stents coronaires malgré une part de marché d environ 15% : Medtronic (16%) Autre (13%) Boston Scientific (34%) Implants cardio-vasculaires Cordis (15%) Abbott Vascular (22%) Graphique 27 : Décomposition du marché des stents (en % du marché global), 2011 38 37 Source : rapports d activités, Medical Devices Business Review et traitement par mathieu cynober strategy consultant ; les chiffres d affaires sont arrondis et ceux notés N/A correspondent aux entreprises ne divulguant pas d informations financières ou n ayant pas fait de chiffre d affaires en 2010. 38 Source : J.P. Morgan Chase, Business Insights et estimations mathieu cynober strategy consultant mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 43

Un sondage réalisé par le Millennium Research Group suggère que Boston Scientific devrait récupérer, aux USA, près des ⅔ du marché abandonné par Cordis alors que Terumo devrait s octroyer une part similaire au Japon. Le marché des stents est par ailleurs extrêmement actif et concurrentiel. On voit ainsi que le marché est contrôlé par un faible nombre d acteurs ce qui représente une forte barrière à l entrée pour des petites entreprises. C est également le cas dans le soussegment du MRC où Boston Scientific, Medtronic et S t Jude Medical se partagent plus des ¾ du marché. Biotronik (2%) Autre (20%) Boston Scientific (19%) Sorin Group (2%) S t Jude Medical (20%) Medtronic (37%) Graphique 28 : Décomposition du marché MRC (en % du marché global), 2011 39 Il est cependant essentiel de comprendre que cette décomposition du marché n est pas uniforme dans tous les pays. Par exemple en 2009, sur le marché des stents en Chine, les entreprises étrangères ne contrôlaient qu un tiers du marché alors que des entreprises locales telles que Microport (25,1% du marché), Lepu (20,5%) et Biosensors (18,5%) y prospéraient. Implants cardio-vasculaires De façon plus générale sur l ensemble du segment des DMI cardio-vasculaires, on constate une accélération de la présence des grands acteurs dans les pays en voie de développement que ce soit pour la R&D, la production ou la vente des dispositifs. Selon nos sources 40, les grands acteurs privilégieraient (ou imposeraient) dans ce cas des sous-traitants ayant une présence locale. I.3.2. Le marché français De façon globale, le marché actuel des implants cardio-vasculaires en France avoisinerait le milliard d aujourd hui et devrait atteindre 1,44 milliards d en 2015. Dans le cadre du Groupe 6 des Assises du Médicament, et plus particulièrement de la séance du 1 er avril 2011, de nouvelles données sur les dépenses de l Assurance Maladie ont été présentées. Dans le domaine cardio-vasculaires, ce seraient 218,2 millions d qui ont été remboursés en ville en 2010 41 (DMI de la «liste en sus» des établissements de santé). En effet, les implants cardio-vasculaires étant intégrés dans la T2A, il n est pas possible d obtenir des données propres à ce sous-segment. Les données obtenues pour les cliniques privées permettent cependant de mieux comprendre la décomposition du marché français. 39 Source : Freedonia Group, rapports d activité des entreprises et analyses mathieu cynober strategy consultant 40 Celles-ci souhaitent rester anonyme 41 Champ : RG hors SLM (hors DMI en Ets publics) 44 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Sondes de défibrillation et de stimulation (9%) Défibrillateurs implantables (12%) Implants vasculaires (7%) Stimulateurs cardiaques (31%) Stents vasculaires (16%) Stents coronaires (25%) Graphique 29 : Décomposition du poste cardio-vasculaire de la LPP, 2010 42 Par ailleurs, les politiques publiques de réduction des dépenses et l évolution de ces segments implique une croissance différente pour chacun des postes : 30 20 10 0 Stimulateurs cardiaques Stents vasculaires Défibrillateurs implantables Sondes de défibrillation et de stimulation -10 Stents coronaires -20-30 -40 I.3.3. Point à retenir Implants vasculaires Graphique 30 : Evolution des dépenses entre 2009 et 2010 (en %), 2011 43 Bien qu une demande forte en implants cardio-vasculaire soit présente dans les pays en voie de développement, le marché est aujourd hui principalement dans les pays industrialisés. La dynamique de ces différents marchés étant différente et de nombreuses entreprises du soussegment renforçant leur production en Asie, les acteurs de la filière devraient s interroger dès à présent sur l impact que de tels changements pourraient avoir sur leur activité (voir I.5.3). Implants cardio-vasculaires 42 Source : Assises du médicament : groupe 6, CNAMTS, 2011 43 Source : Ibid. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 45

I.4. Délivrance pharmaceutique I.4.1. Le marché mondial I.4.1.1. Répartition géographique Les pompes implantables 44 permettent d injecter de façon maitrisée différents principes actifs. Des exemples d utilisations actuellement populaires sont les pompes implantables pour l injection de morphine dans le cas de douleurs chroniques, l injection d antimétabolites dans le traitement du cancer colorectal métastatique, l injection de myorelaxant pour les cas de spasticité sévère ou encore d antibiotique pour le traitement des ostéomyélites. Il existe deux types de pompes, celles à flux constant et celles programmables. Le marché des pompes de distribution de médicaments représenterait 2,52 milliards d aujourd hui 45 46. Cependant, le marché des pompes implantables ne compterait que pour 22,7% de ce total aujourd hui i.e. 572 millions d. Il pourrait cependant atteindre la barre des 800 millions d en 2015. Asie hors Japon (7%) Autre (6%) Japon (11%) Etats-Unis (52%) Europe (24%) Graphique 31 : Marché des pompes implantables par région (% du marché global), 2011 Par ailleurs, selon des données Frost & Sullivan, le marché américain des pompes implantables représentait un peu plus de 300 millions d aujourd hui (c.-à-d. 52% du marché). Derrière lui le marché des pompes implantables en Europe pourrait valoir 139,6 millions d aujourd hui 47. I.4.1.2. Décomposition du segment Si l on décompose ces chiffres, le marché des pompes à flux constant représentait 19,9% du marché en 2007 mais devrait augmenter pour prendre une place plus importante d ici 2014 (28,7%). Délivrance pharmaceutique 44 Ou DMI de délivrance pharmaceutique 45 Source : Thompson Healthcare Company, BBI Newsletter, Marketstrat, Frost & Sullivan et estimations mathieu cynober strategy consultant 46 Cette évaluation de la taille du marché ne prend pas en compte les pompes utilisées pour la distribution de fluides tels que le sang ou les solutions physiologiques. 47 Source : MarketResearch, BBC Research, Thompson Healthcare Company, BBI Newsletter et estimations mathieu cynober strategy consultant avec pour hypothèse une répartition en Asie sur le segment des implants similaire à celle des pompes d injection en général. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 47

Flux Constant (25%) Programmable (75%) Graphique 32 : Marché des pompes implantables par type (% du marché global), 2011 48 Néanmoins, plus qu au niveau technologique, il aurait été intéressant d étudier le marché selon le médicament utilisé et donc l objectif thérapeutique. Néanmoins, une analyse plus poussée de ce segment révèle qu il s agit des mêmes pompes qui sont utilisées pour l injection intrathécale de médicaments (baclofène, antalgiques, etc.) dans la gestion de la douleur chronique ou de la spasticité et pour l injection intra-artérielle pour la chimiothérapie. On peut cependant distinguer le sous-segment des pompes implantables de délivrance d insuline par voie intra-péritonéale qui peut être estimé à 14,7 millions d 49 (c.-à-d. 2,6% du marché) aujourd hui et à 69 millions d en 2015. Cette estimation est cependant soumise à un fort degré d incertitude selon la pénétration effective qu auront les nouvelles pompes implantables. En effet, alors que cette technologie n a pas reçue l autorisation d accès au marché aux USA 50, elle est déjà utilisée en France. I.4.1.3. Acteurs Délivrance pharmaceutique Le marché est extrêmement concentré avec un nombre réduit d acteurs positionnés. En effet, les principales entreprises du secteur sont Medtronic et Johnson & Johnson. A titre indicatif 51, sur l ensemble du segment américain, Medtronic détenait en 2007 près de 85% des parts de marché et Johnson & Johnson les 15% restant. Medtronic (85%) Johnson & Johnson (15%) Graphique 33 : Marché global des pompes implantables (% du marché global), 2007 52 48 Source : Frost & Sullivan, estimation mathieu cynober strategy consultant se basant sur les hypothèses d une répartition globale de ce segment similaire à celle observée aux USA et d une croissance linéaire. 49 Source : Global Data, HSBC Global Research, estimation mathieu cynober strategy consultant se basant sur l hypothèse d un taux de pénétration du marché des pompes implantables de 3% aujourd hui et de 10% en 2015. 50 Lié entre autre à la problématique d un dépôt conjoint médicament/dispositif médical. 51 Car manque de données plus récentes ; la part de larché de Medtronic comprend ici celle de Tricumed 52 Source : Frost & Sullivan 48 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Toujours à titre indicatif, au niveau européen, le marché était en 2008 partagé entre Medtronic (67% du marché), DePuy i.e. Johnson & Johnson (21% du marché) et Tricumed (12% du marché) mais Medtronic aurait un accord exclusif de distribution avec cette société. Tricumed (12%) Johnson & Johnson (21%) Medtronic (67%) Graphique 34 : Marché européen des pompes implantables (% du marché global), 2008 53 Si l on étudie aujourd hui les sous-segments, Johnson & Johnson n est pas présent sur celui des pompes programmables laissant à Medtronic un champ large. Au niveau concurrentiel, le secteur est comprimé, selon l objectif visé par l implantation de la pompe, par différents autres segments de marchés connexes. Par exemple, pour le marché du management de la douleur, celui-ci doit faire face à de nombreux produits de substitutions qu ils soient pharmaceutiques (par exemple les antalgiques) ou appartenant aux dispositifs médicaux (par exemple la neurostimulation 54 ). De façon plus générale, de nombreuses solutions de pompes externes existent également. Ainsi, un acteur désireux de se positionner en sous-traitant ou en fabricant sur le secteur devra s intéresser non seulement aux acteurs déjà présents (DePuy, Medtronic et Tricumed) mais aussi à toutes les autres parties prenantes. On pourra citer dans le domaine des pompes externes des sociétés comme Akas, Fresenius, Cardinal Health / Alaris, Baxter, Hospira, B. Braun, Biomed, East Coast, Emco, JMS Enterprises, KM Biomed, Schiller ou encore Terumo Corporation. Dans une moindre mesure, les entreprises Advanced Micronic Devices Ltd. (AMDL), Allied Medical, Hansraj Nayyar Medical, L&T Medical, Trivitron et Vishal Surgical sont également positionnées sur le marché des pompes externes. Le marché des pompes implantables à insuline est quant à lui en concurrence avec celui des pompes portables, des patchs et autres solutions individuelles. Dans le segment des pompes à insuline on pourra par exemple citer le leader Medtronic (avec 58% du marché), les Laboratoires Roche (et plus particulièrement Disetronic), Animas (Johnson & Johnson), Insulet Corporation et Deltec (Smiths Medical). Enfin, on notera que le marché de la délivrance pharmaceutique représente une solution pour les entreprises pharmaceutiques d étendre la durée de vie de leurs brevets en mettant sur le marché des anciens médicaments sous une nouvelle forme. Dans ce cadre, une forte convergence et de nombreux partenariats existent dans ce domaine. Délivrance pharmaceutique 53 Source : Frost & Sullivan 54 Ce marché sera couvert par le panorama marché sur la neurologie. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 49

I.4.2. Le marché français Au niveau Français, nous n avons pas trouvé de donnée propre aux pompes implantables dans les bases de données de la CNAMTS. Il est cependant intéressant de noter que, dans le cas du diabète, le matériel d auto-traitement (pompes externes, matériel d injection pour pompes, seringues, stylos et aiguilles) correspondait en 2010 à une dépense de 198,5 millions d en hausse de 15,4 % par rapport à 2009 55. D une façon plus générale, une étude réalisée par la Haute Autorité de Santé dans le cadre de la prise en charge d un des produits de la société Medtronic avançait le chiffre de 50 à 70 nouveaux patients par an qui devraient recevoir une pompe implantable à insuline et 60 patients qui devraient voir celle qu ils possèdent déjà être renouvelle. Il s agirait donc d un potentiel de marché de l ordre de 2,4 millions d 56. De même pour les applications de gestion de la douleur et de la spasticité, les experts de la Haute Autorité de Santé quantifie la population cible en France à 1300 patients. En respectant le pourcentage entre pompes programmables et à flux constant, cela correspondrait à un marché accessible d environ 7 millions d 57. I.4.3. Point à retenir Contrairement aux autres segments décrits précédemment où l utilisation d implants fait aujourd hui consensus, la délivrance pharmaceutique par implants est encore principalement un marché naissant et ce en particulier au niveau technologique (voir III.3). De part la forte demande en solutions plus efficaces que l injection, l ingestion ou l inhalation de médicaments dans de nombreuses pathologies, malgré une concurrence intense, ce segment devrait croitre fortement dans les années à venir et il serait pertinent pour les acteurs souhaitant s y positionner de le faire dès à présent. Délivrance pharmaceutique 55 Source : Assises du médicament : groupe 6, CNAMTS, 2011 56 Calcul basé sur le taux de remboursement du MMT-2007D selon la LPP 57 Calcul basé sur le taux de remboursement des lignes génériques de pompes implantables pour perfusion continue, programmable ou non. 50 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

I.5. Perspectives I.5.1. Les challenges I.5.1.1. Aujourd hui Afin de comprendre les principaux challenges qui pèsent aujourd hui sur l industrie des dispositifs médicaux implantables et donc ceux que devront surmonter les entreprises intéressées par ce segment de marché, nous avons consulté près d une cinquantaine d acteurs du milieu entre avril et juillet 2011. Les personnes interrogées représentent majoritairement les sous-segments des implants cardio-vasculaires (28,6%), orthopédiques (19%) et de la neurologie (11,9%), ou bien le segment des DMI en général (38,1%). Par ailleurs, ils couvrent l intégralité de la chaîne de valeur allant du milieu académique et de la recherche jusqu aux établissements de santé en passant par la sous-traitance, les fabricants de DMI/DMIA et les distributeurs. Enfin, ils divergent de par leur taille (de la PME réalisant moins d un million de $US au grand groupe de plus de 500 millions de $US de chiffre d affaires) et leur implantation géographique (48,6% aux USA, 37,8% en Europe, 5,4% dans les BRIC et 8,2% ailleurs). Dans ce cadre, notre étude montre que les trois principales contraintes dans le domaine des dispositifs médicaux implantables sont un degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit, une réglementation de plus en plus stricte et une pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé. On notera également la difficulté que les entreprises semblent avoir pour obtenir des financements ainsi qu une concurrence internationale qui s intensifie. 70 60 50 General Cardio-vasculaire Orthopédie 40 30 20 10 0 Manque d'employé qualifié Concurrence accrue sur les prix Perspectives Difficulté d'accéder aux financements Réglementation renforcée Concurrence accrue pour l'obtention d'un avis de remboursement positif Exigences croissantes de positionnement/spécialisation des produits Problèmes organisationnels Augmentation du nombre de clients ayant regroupés leurs services achats Pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé Degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit Nouvelles technologies venant "perturber" l'industrie Besoin de communication accrue avec les autorités et les établissements de santé Concurrence internationale accrue Graphique 35 : Principaux challenges actuels (en % des réponses), 2011 58 58 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 51

On peut également voir sur le diagramme ci-dessus que selon le sous-segment (implants cardio-vasculaires ou orthopédiques), les principaux challenges tendent à changer. Ainsi, pour les DMI cardio-vasculaires, la principale contrainte est la pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé, suivie de la difficulté d accéder aux financements et un degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit. Pour les implants orthopédiques, la concurrence internationale accrue semble poser le plus de problèmes, suivie d une réglementation renforcée. Ainsi, les entreprises aujourd hui positionnées sur ce secteur n appréhendent pas le marché de la même manière. On remarquera également que, pour les sous-traitants, les principaux problèmes sont liés aux nouvelles technologies venant «perturber» l industrie ainsi qu un degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d une technologie. I.5.1.2. D ici cinq ans De la même manière, nous nous sommes intéressés à l évolution de ces différentes contraintes en demandant à notre panel d acteurs de l industrie des DMI de prévoir quels seront les principaux challenges qu une entreprise du secteur aura à surmonter dans cinq ans. De façon générale, la réglementation renforcée devrait devenir la principale difficulté d ici cinq ans, suivie de la pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé, puis d un degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit et une concurrence accrue sur les prix. 70 60 50 40 30 20 10 General Cardio-vasculaire Orthopédie Perspectives 0 Manque d'employé qualifié Concurrence accrue sur les prix Difficulté d'accéder aux financements Réglementation renforcée Concurrence accrue pour l'obtention d'un avis de remboursement positif Exigences croissantes de positionnement/spécialisation des produits Problèmes organisationnels Augmentation du nombre de clients ayant regroupés leurs services achats Pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé Degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit Nouvelles technologies venant "perturber" l'industrie Besoin de communication accrue avec les autorités et les établissements de santé Concurrence internationale accrue Graphique 36 : Principaux challenges dans 5 ans (en % des réponses), 2011 59 Si l on prend maintenant les implants cardio-vasculaires, on constate que le côté «prix» devrait peser lourd que ce soit sous la forme de pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé ou d une concurrence accrue sur les prix. En réaction, les 59 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. 52 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

acteurs de ce sous-segment anticipent des exigences croissantes de positionnement et spécialisation des produits. Au niveau des implants orthopédiques, la contrainte imposée par une réglementation renforcée devrait dominer suivie d une concurrence accrue pour l obtention d un avis de remboursement positif, un degré d exigence croissant vis-à-vis des preuves de l efficacité d un produit et une concurrence internationale accrue. D ici cinq ans, les sous-traitants devront faire face à des problèmes organisationnels, à l impact d une réglementation renforcée et, de façon indirecte, à la pression sur les prix de la part des acheteurs des établissements de santé. I.5.2. Les zones géographiques privilégiées Avant d explorer les solutions stratégiques pour faire face à ces différents challenges, nous avons voulu connaître où se trouvent, selon les acteurs interrogés les principales sources de croissance dans cinq ans. Après étude, on constate clairement que le sous-segment des implants cardiovasculaires ira chercher sa croissance de façon égale en Amérique du Nord ou dans les BRIC, alors que celui des implants orthopédiques privilégie encore les marchés développés à ceux émergeants. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Europe de l'ouest General Cardio-vasculaire Orthopédie Amérique du Nord Brésil, Russie, Inde et Chine Ailleurs en Asie Ailleurs en Amérique Latine Graphique 37 : Sources de croissance à 5 ans (en % des réponses), 2011 60 Pour ce qui est des sous-traitants européens et américains, il semblerait qu il faille aller chercher la croissance dans les BRIC ou, à défaut, aux USA. En effet, cela est cohérent avec la tendance présentée plus tôt selon laquelle les fabricants de DMI produiraient de plus en plus dans les BRIC avec leurs sous-traitants amenés à les suivre. Perspectives I.5.3. Les actions stratégiques à mettre en place I.5.3.1. Aujourd hui Afin de surmonter les challenges que nous avons présentés précédemment, nous avons demandé aux acteurs de la filière quelles étaient selon eux les actions stratégiques à mettre en place dès à présent. Dans ce cadre, nous avons pu constater que les entreprises du secteur accordaient de l importance à développer le «pipeline» de produits, à renforcer l innovation et à développer de nouveaux modèles d affaires. Il s agit là d un signe que les acteurs sont sortis de leur état d esprit de crise et que le rythme d innovation du secteur devrait s accélérer. 60 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 53

General Cardio-vasculaire Orthopédie 70 60 50 40 30 20 10 0 Augmenter la profitabilité Optimiser le marketing Développer le "pipeline" de produits Accéder à des financements Vendre des droits à d'autres compagnies Développer plus encore l organisation et les process Optimiser la distribution Renforcer l'innovation Etendre sa distribution à l'international Développer de nouveaux modèles d'affaires Former des alliances/intégrer des partenaires de l'industrie des DM Former des alliances/intégrer des partenaires ne venant pas de l'industrie des DM Se développer à l'international Recruter Graphique 38 : Actions stratégiques actuelles (en % des réponses), 2011 61 Par ailleurs, on constate que les entreprises du segment DMI orthopédiques cherchent plutôt à optimiser le marketing, développer le «pipeline» de produits et se développer à l international 62 alors que celles du domaine cardio-vasculaire accordent également de l importance à développer de nouveaux modèles d affaires et à former des alliances/intégrer des partenaires de l industrie des DM. Pour ce qui est des sous-traitants, l importance semble donnée à optimiser le marketing, développer plus encore l organisation et les process ou encore développer l innovation. Perspectives I.5.3.2. D ici cinq ans SI l on étudie les actions stratégiques que les acteurs de la filière jugent pertinentes à cinq ans, on constate que l innovation devrait rester le fer de lance du développement car les entreprises accordent de l importance à renforcer l innovation et développer le «pipeline» de produit. Cette volonté sera cependant à nuancer avec le souhait des entreprises à augmenter la profitabilité. En plus de ces trois tendances, dans le segment cardio-vasculaire, développer de nouveaux modèles d affaires sera primordial. Les entreprises réfléchiront également, dans ce segment et dans celui des DMI orthopédiques à l internationalisation soit en y étendant leur distribution soit en s y développant physiquement (ex : délocalisation de la sous-traitance). 61 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. 62 Cette catégorie va dans le sens de la tendance des délocalisations vers l asie de la production de certains dispositifs médicaux (dès aujourd hui pour l orthopédie et tout segment confondu à cinq ans). 54 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

General Cardio-vasculaire Orthopédie 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Augmenter la profitabilité Optimiser le marketing Développer le "pipeline" de produits Accéder à des financements Vendre des droits à d'autres compagnies Développer plus encore l organisation et les process Optimiser la distribution Renforcer l'innovation Etendre sa distribution à l'international Développer de nouveaux modèles d'affaires Former des alliances/intégrer des partenaires de l'industrie des DM Former des alliances/intégrer des partenaires ne venant pas de l'industrie des DM Se développer à l'international Recruter Graphique 39 : Actions stratégiques à 5 ans (en % des réponses), 2011 63 Pour ce qui est des sous-traitants, l importance devrait se concentrer plus encore sur renforcer l innovation et développer le «pipeline» de technologies ou encore étendre la distribution à l international. Ainsi, on observe un décalage entre la volonté des donneurs d ordres de produire plus amplement dans les BRIC en s entourant de sous-traitants sur place et l intention de ces derniers de distribuer à l international sans pour autant s y trouver physiquement. I.5.4. Autres sources de croissance Nous avons également analysé les réponses des entreprises interrogées selon leur degré d innovation. En effet, que ce soit dans le segment des DMI orthopédiques ou des DMI cardio-vasculaires, des entreprises se distinguent en investissant plus de 10% de leur chiffre d affaires en R&D et nous avons voulu savoir si celles-ci affichaient un taux de croissance plus élevé que les autres ou non. Perspectives Notre étude montre que des entreprises investissant plus que la moyenne en R&D c.-à-d. 10,9% (il s agit ici d entreprises investissant en moyenne 12,8% de leur CA en R&D) affichent aujourd hui une croissance moyenne de 7,7% mais qui devrait atteindre 11,3% par an d ici cinq ans. Pour les entreprises investissant moins de 10,9% de leur chiffre d affaires en R&D (il s agit ici d entreprises investissant en moyenne 7,9% de leur CA en R&D), la croissance pour 2011 serait de 4,4% et 9,1% par an d ici cinq ans. On voit ainsi clairement que l innovation a permis aux entreprises de croître rapidement malgré la crise (en moyenne 75% de croissance supplémentaire en 2011 pour les entreprises investissant fortement en R&D) mais que l expansion du secteur devrait également profiter 63 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 55

aux entreprises moins innovantes (la différence de croissance se réduisant à 24,2% dans les cinq années à venir). Par ailleurs, nous nous sommes intéressés à l export comme facteur de croissance. Notre étude montre que les entreprises exportant fortement (c.-à-d. plus de 60%) affichent aujourd hui une croissance moyenne de 6,1% mais qui devrait atteindre 11,1% par an d ici cinq ans. Pour les entreprises exportant moins de 40%, la croissance pour 2011 serait de 7% et 10,2% par an d ici cinq ans. Ainsi, bien que l export ne soit pas forcément un facteur clé de succès aujourd hui dans le domaine des implants, il tendrait à le devenir de plus en plus. Perspectives 56 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

II. Structure de la filière

II.1. Les partenaires potentiels II.1.1. Les Clusters 64 II.1.1.1. Orthopédie Selon le Wall-Street Journal, Warsaw dans l Indiana (Etats-Unis) est aujourd hui la capitale de l industrie des DM d orthopédie avec entre autres les sièges sociaux de DePuy 65, Zimmer et Biomet. Alors que DePuy est aujourd hui adossé à un géant des industries pharmaceutiques et des dispositifs, lui permettant de tirer pleinement profit de la convergence de ces industries, Zimmer opère de façon indépendante à travers le monde. Enfin, Biomet est détenue par des fonds d investissement privés axant la stratégie du groupe sur le court/moyen terme. Ainsi, plus que trois leaders du secteur, le cluster combine trois modèles d affaires différents. Par ailleurs, la plus grande usine de production d implants rachidiens (Medtronic Sofamor Danek) y est localisée ainsi que la société Nemcomed. Autour de ces acteurs se concentrent une vingtaine de grandes entreprises dédiées aux implants orthopédiques et couvrant l intégralité de la chaîne de valeur. Au final ce cluster représenterait un peu moins d 1/3 de l industrie des DM d orthopédie (60% des implants de hanche et de genou). Un moyen de rentrer en contact avec ce cluster serait par l agence BioCrossroads qui a une triple relation «mise en relation», «investissement» et «formation» en partenariat avec les centres de recherche, les entreprises, les organisations philanthropiques et le gouvernement. Un groupement d entreprises, une PME innovante ou un autre acteur du segment des DMI d orthopédie pourrait essayer de s adresser à : Brian Stemme Directeur des projets collaboratifs http://www.biocrossroads.com/ bstemme@biocrossroads.com +001 317 238 2450 BioCrossroads 300 N. Meridian Street, Suite 950 Indianapolis, IN 46204 United States of America Les partenaires potentiels 64 Les contacts présentés dans ce chapitre n ont pas été approchés directement par nos business advisors et nous ne jugeons donc pas de leur ouverture quant à une possible collaboration avec des acteurs franc-comtois. Ils sont ainsi avancés à titre indicatif. 65 En considérant De Puy, filière de Johnson & Johnson comme une entité à part entière. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 61

Au niveau européen, différents clusters plus petits sont positionnés dans le domaine de l orthopédie. On pourra par exemple citer le «Medical Cluster» en Suisse ou le cluster de Tuttlingen/Neckar-Alb 66 en Allemagne : Peter Biedermann Directeur http://www.medical-cluster.ch/ peter.biedermann@medical-cluster.ch +41 31 335 62 53 Medical Cluster Wankdorffeldstrasse 102 3014 Bern Switzerland Dr. Ralf Kindervater Managing director http://www.bio-pro.de/index.html?lang=en info@bio-pro.de +49 (0)711 218 185 00 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH Breitscheidstraße 10 70174 Stuttgart Germany On peut également citer le réseau européen d excellence Nano2Life qui a pour vocation de regrouper les différents organismes travaillant sur des problématiques «nano» et donc les implants afin de mutualiser les expertises européennes et favoriser le transfert technologique 67. Les partenaires potentiels Patrick Boisseau European coordinator http://www.nano2life.org/ patrick.boisseau@cea.fr CEA Leti 17, rue des Martyrs 38054 Grenoble cedex 9 France 66 Ce cluster est coordonné par BIOPRO Baden-Wuerttemberg GmbH. 67 Le cluster de recherche régional NanoBio à Grenoble et plus largement le pôle de compétitivité Minatec sont fortement impliqués dans ces problématiques. 62 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

Enfin, en France, trois clusters affichent un positionnement clair dans le domaine des implants orthopédiques. D un côté le Pôle des Technologies Médicales avec son «Cercle Prothèses» qui regroupe entre autres 22 entreprises et laboratoires de la région Rhône-Alpes dans le domaine des implants orthopédiques, de l autre le cluster NOGENTECH Pro+Med et enfin le cluster des Technologies Innovantes pour la Santé (TIS). Frank Simon Chargé de projets http://www.pole-medical.com/ f.simon@pole-medical.com 04 77 91 16 65 Pôle des Technologies Médicales 3, rue de la Productique 42 000 Saint-Etienne France Jean-Loïc Carré Directeur http://www.nogentech.org/ jloiccarre@nogentech.org 03 25 31 52 52 Pôle technologique de Haute-Champagne Rue Lavoisier - Nogentech BP52 52 800 Nogent France Françoise Decker Chef de mission Sénior http://www.adebt.fr fdecker@adebt.fr 03 84 21 29 82 ADEBT 1, rue Morimont BP479 90 008 Belfort France Par ailleurs certains acteurs académiques français sont très actifs dans le domaine de l orthobiologie. On pourra en particulier citer les régions de Bordeaux, Nancy et Strasbourg ou encore de Nantes sur des problématiques de biomatériaux. Les partenaires potentiels II.1.1.2. Cardio-vasculaire A côté du cluster de Warsaw présenté plus haut se trouve un cluster plus large et dont l activité est en partie dédiée aux technologies cardio-vasculaires. Il s agit du Minnesota avec plus de 25 000 employés dans le domaine des DM et un grand nombre d entreprises, hôpitaux et universités (voir Mayo Clinic en II.1.3.2). L une des principale pierre de ce cluster est néanmoins la présence de Medtronic (Minneapolis) depuis 1949. Plus particulièrement, l entreprise occupe aujourd hui 14 sites à mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 63

Minneapolis employant ainsi près de 7 000 personnes à temps plein dont près de la moitié pour sa division de Management du Rythme Cardiaque. En décembre 2005 Medtronic a d ailleurs inauguré un site de 14 hectares pour le nouveau siège de cette division à Mounds View dans le Minnesota. A côté de ce géant des dispositifs médicaux se trouvent d autres multinationales du domaine comme Boston Scientific (avec son centre de développement des nouveaux produits cardiovasculaires) et S t Jude Medical ainsi que leurs réseaux de soustraitants locaux. Deux organismes principaux pourraient servir de voie d accès au cluster présenté ci-dessus. Il s agit de la LifeScience Alley et de la BioBusiness Alliance of Minnesota qui travaillent depuis novembre 2010 en étroite collaboration. Un groupement d entreprises, une PME innovante ou un autre acteur du segment des DMI cardiovasculaires pourrait essayer de s adresser à : Rebekah Kent Vice President, Medical Technology Cluster http://biobusinessalliance.org/index.asp +001 952 746 3815 The BioBusiness Alliance of Minnesota 1550 Utica Avenue South, Suite 740 St. Louis Park, MN 55416 United States of America On peut également citer le projet BioValley qui regroupe en Europe les clusters alsaciens (Strasbourg), allemands (Freiburg) et suisse (Bâle) autour de problématiques des sciences de la vie. Bien que cette initiative ne soit pas spécialisée dans le domaine cardio-vasculaire, le positionnement global sur les innovations thérapeutiques pourrait être une source d innovation potentielle. En particulier, cette initiative permet d accompagner les projets innovants dans les problématiques de recherche de financement, de transfert de technologie et la recherche de partenariats (au niveau académique ou industriel). Un point d entrée pertinent pour les entreprises désireuses de se positionner dans le domaine serait de passer par les services de matchmaking du réseau : Les partenaires potentiels Mona Boyé Trinational BioValley Matchmaker http://www.biovalley.com/ matchmaker@biovalley.com 03 90 40 57 42 Alsace BioValley Parc d'innovation 9 Bd Gonthier d'andernach 67400 Illkirch France 64 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

L un des clusters des implants cardio-vasculaires en France se situe autour de la plateforme portée par l Université de Rennes 1 et le CHU Pontchaillou autour de différents acteurs académiques tels que le Laboratoire du Traitement du Signal et de l Image et le Groupe de Recherche Cardio-vasculaire et industriels du secteur tels que ELA Medical (Sorin), Deltamed et Biotrial ou connexes tels que Thalès. Un point d entrée possible pour les entreprises pourrait être par le CIC-IT de Rennes : Philippe Mabo Directeur médical http://www.ltsi.univ-rennes1.fr/cit/ philippe.mabo@chu-rennes.fr 02 99 28 25 25 CIC-IT de Rennes, CHU de Rennes, Centre Cardio Pneumologique Rue Henri Le Guilloux 35033 Rennes Cedex France Enfin, le pôle Medicen Paris Région avec son axe sur les technologies de santé liées au domaine cardio-vasculaire pourrait être un partenaire pertinent de part la diversité des projets qu ils accompagnent et la largeur de leur panel de membres. Jean Deregnaucourt Managing Director http://www.medicen.org/ jean.deregnaucourt@medicen.org 01 44 49 30 00 Medicen Paris Région 6 Rue Alexandre Cabanel 75015 Paris France II.1.2. Les centres de recherche Certaines institutions prenant part à des recherches (appliquées ou non) dans le domaine des implants peuvent être retrouvées dans la description de ces innovations (voir partie III). II.1.3. L expertise clinique Les partenaires potentiels II.1.3.1. Orthopédie Nous avons tout d abord recherché les hôpitaux les plus réputés aux Etats-Unis dans le domaine de l orthopédie avant de nous intéresser aux acteurs français. On soulignera en particulier la Mayo Clinic (à Rochester aux Etats-Unis) de par sa taille (elle est la première et la plus grosse clinique généraliste au monde) et le fait qu elle innove aussi bien dans le domaine des implants orthopédiques que cardio-vasculaire et ce depuis près de 100 ans. En 2004, elle avait déjà formé près de 18 000 cliniciens et chercheurs et traite aujourd hui un demi million de patients par an. Il s agit donc d un important leader d opinion de par le réseau auquel elle a accès et sa réputation. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 65

Institution Lieu 1 Hospital for Special Surgery New York, NY 2 Mayo Clinic Rochester, MN 3 Massachusetts General Hospital Boston, MA 4 Cleveland Clinic Cleveland, OH 5 Johns Hopkins Hospital Baltimore, MD 6 Duke University Medical Center Durham, NC 7 University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, PA 9 Rush University Medical Center Chicago, IL 9 Barnes-Jewish Hospital / Washington University Saint Louis, MO 10 Hospital for Joint Diseases, NYU Langone Medical Center New York, NY Tableau 5 : Top 10 des hôpitaux U.S. en orthopédie, 2010 68 D autres acteurs tels que la Cleaveland Clinic ou Johns Hopkins University sont également très bien classés sur les deux tableaux. Les chirurgiens qui y travaillent pourraient donc être source d innovation et leur adhésion à un projet essentielle à la diffusion d une innovation. Il est cependant plus que probable que ces derniers travaillent déjà avec les grands groupes. Institution Lieu 1 Centre orthopédique médico-chirurgical Dracy le Fort 2 Clinique de l Union L Union 3 Groupe Hospitalier Diaconesses Croix S t Simon Paris 12 e 4 Hôpital Renée Sabran Hyères - Clinique des Cèdres Cornebarrieu - CHU de Nice Nice - Clinique S t André Vandoeuvre les Nancy 8 Clinique Arago Paris 14 e - Polyclinique de l Atlantique S t Herblain - Centre Hospitalier Privé S t Martin Caen - Fondation Hopale Berck - Hospital Privé S t Martin Pessac Tableau 6 : Classement orthopédique des hôpitaux français, 2010 69 En France, on remarque que l orthopédie laisse place à de nombreuses cliniques privées qui semblent avoir développé une expertise dans le domaine. Les partenaires potentiels II.1.3.2. Cardio-vasculaire De même, nous avons étudié les meilleurs hôpitaux américains et français dans le domaine cardiovasculaire (et en particulier de la cardiologie pour les USA). Institution Lieu 1 Cleveland Clinic Cleveland, OH 2 Mayo Clinic Rochester, MN 3 Johns Hopkins Hospital Baltimore, MD 4 Texas Heart Institute at S t Luke Episcopal Hospital Houston, TX 5 Massachusetts General Hospital Boston, MA 6 New York Presbyterian University Hospital of Columbia and Cornell New York, NY 7 Duke University Medical Center Durham, NC 8 Brigham and Women s Hospital Boston, MA 9 Ronald Reagan UCLA Medical Center Los Angeles, CA 10 Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia, PA Tableau 7 : Top 10 des hôpitaux U.S. en cardiologie, 2010 70 68 Source : U.S. News 69 Source : Institut Moncey, analyse par mathieu cynober strategy consultant en croisant différentes sous-spécialités orthopédiques (prothèse de la hanche ou du genou, chirurgie du rachis, de l épaule ou du pieds, etc.) pour obtenir un classement global 70 Source : U.S. News 66 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

Institution Lieu 1 Groupe Hospitalier Pitié - Salpetrière Paris 13 e - CHU de Toulouse Toulouse 3 Clinique Pasteur Toulouse 4 CHU Hôpitaux de Bordeaux Bordeaux - Centre Cardiologique du Nord S t Denis - Hôpital La Timone Adultes Marseille - Infirmerie protestante de Lyon Lyon - Clinique Louis Pasteur Essey les Nancy - Institut Hospitalier Jacques Cartier Massy - CHU de Nancy Nancy - Groupe Hospitalier Henri Mondor Albert Chenevrier Créteil Tableau 8 : Classement cardiovasculaire des hôpitaux français, 2010 71 En France, on remarque l existence de grands groupes hospitaliers tels que la Pitié Salpetrière qui a obtenu la création de l Institut de cardiométabolisme et nutrition ou les Hôpitaux de Bordeaux avec l'institut de rythmologie et modélisation cardiaque. II.1.4. Les investisseurs Il n existe pas d acteurs spécialisés dans les problématiques des dispositifs médicaux implantables. De façon plus générale, les investisseurs dédiés aux DM sont d ailleurs peu répandus. Afin de dégager quelques contacts possibles, nous nous sommes basé sur le travail déjà réalisé par l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté. Le premier investisseur clé pour soutenir une start-up ou plus généralement un porteur de projet (médecin, ingénieur, etc.) dans les différentes étapes de sa démarche d innovation est souvent le «Business Angels» qui injecte son patrimoine et son temps pour aider le projet à réussir. Le réseau français «Business Angels Santé» avec son antenne régionale pour l Est à Nancy pourrait être un partenaire intéressant. Etienne Subil Délégué Général http://www.businessangelssante.com/ info@angelssante.fr 06 38 41 28 05 Angels Santé 8, Terrasse Bellini 92800 Puteaux France Il est néanmoins important de comprendre les raisons de la réticence des investisseurs privés à financer des projets dans le domaine des implants. En effet, avec une durée de développement très longue (essais précliniques, cliniques, etc.), il est souvent difficile pour eux de sortir du capital à moyen terme et de passer la main à des capitaux risqueurs qui ne s intéressent aux projets d implants qu après les essais précliniques. Dans tous les cas, il semblerait qu un des facteurs clés de succès du domaine soit la formation d un triptyque «clinicien ingénieur marketing» pour accompagner les projets. Les partenaires potentiels A titre d information, nous avons dégagé quatre sources possibles de financement pour des projets innovants soit très en amont (pour Inserm Transfert Initiative) soit plus en aval. On 71 Source : Institut Moncey, analyse par mathieu cynober strategy consultant en croisant différentes sous-spécialités cardiovasculaires (chrirurgie aorto-iliaque, angioplastie des coronaires par stent, infarctus du myocarde, chirurgie des valves cardiaques, etc.) pour obtenir un classement global mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 67

notera par exemple que la société Matignon Investissement finance l entreprise A.R.T., ayant son site de production de stents biorésorbables à Besançon. Matthieu Coutet Investment Manager http://www.it-initiative.fr/ entrepreneur@it-initiative.fr 01 55 03 01 00 Inserm Transfert Initiative Paris BioPark 7 Rue Watt 75013 Paris France Antoine Pau Directeur d Investissement, Sciences de la vie http://www.truffle.com/fr/ 01 47 20 22 20 Truffle Capital 5 rue de la Baume 75008 Paris France Isabelle de Cremoux Membre du Directoire, Directeur du Département Sciences de la Vie, Partner http://www.seventure.fr/ 01 58 19 22 70 Les partenaires potentiels Seventure Partners 5-7 rue de Monttessuy 75340 Paris cedex 07 France Thierry Chignon Partner and Investment Director http://www.matinvest.com 01 53 53 01 23 Matignon Investissement 1 Rue de la Faisanderie 75116 Paris France Enfin, en dehors des soutiens déjà très connus (Oséo, etc.) qui ne seront donc pas détaillés ici, il faut également savoir qu il existe un programme de soutien aux technologies innovantes et coûteuses (STIC) dans le domaine de la santé. Ce programme fonctionne selon des appels à projet sur des produits validés par une première étape de recherche clinique afin d en accélérer la diffusion (préciser les conditions d utilisation, convaincre les leaders d opinions, etc.). Ce soutien se traduit par un accompagnement financier (crédits spécifiques) des établissements de santé participant aux protocoles (essais cliniques) multicentriques retenus. 68 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

II.2. L accès au marché II.2.1. Comment y aller? II.2.1.1. Les essais cliniques Que ce soit en Europe, aux Etats-Unis ou au Japon, lancer un implant sur le marché (et plus particulièrement si l on souhaite obtenir un remboursement) nécessite des données cliniques 72. Dans ce cadre, de nombreux facteurs doivent être pris en compte afin de réaliser un essai clinique qui soit valide, pertinent et réussi. Par exemple, comment allez-vous recruter un ou des chirurgiens, un ou des hôpitaux pour réaliser l essai? Quelles autorisations devez-vous obtenir avant même de parler de marquage CE? En particulier, avec les besoins qu une démarche de «value-based pricing» peut créer (voir II.2.4), il est important de prendre en compte l objectif de l étude : - démontrer l'innocuité et l'efficacité clinique d'un DM pour le marquage CE ; - obtenir les données cliniques de surveillance post commercialisation ; - obtenir des données technico-économiques pour soutenir l'obtention des autorisations de remboursement ; - etc. C est ainsi qu une entreprise doit pouvoir déterminer le nombre optimal de patients et de sites d'études, la durée des études et la durée du suivi. Dans l ordre, les entreprises souhaitant conduire un essai clinique dans le domaine des implants devront (elles-mêmes ou à l aide d un prestataire) : - recruter un/des sites et un/des chirurgiens ; - déterminer les données d'entrée et concevoir la documentation d étude (protocole, brochure d investigation clinique, formulaires de rapport de cas, lettre d information des patients, formulaires de consentement éclairé, etc.), mettre en place un système d'évaluation et de notation ; - si besoin, identifier des tiers indépendants qualifiés pour effectuer l'analyse des données ; - demander l autorisation aux autorités compétentes et/ou au comité d'éthique ; - concevoir et valider une base de données ; - obtenir l accord de l'assurance des patients ; - réaliser le suivi de l'étude (visites initiales, visites de routines intra-études et de clôture), les rapports de suivi des résultats, la collecte des données et leur mise dans la base de données ; - analyse des données et compilation. L accès au marché II.2.1.2. Le cas des produits combinés Comme l avait soulignée l étude du marché des dispositifs médicaux que nous avons réalisée en début d année, les DM sont de plus en plus associés à des médicaments. Il existe 72 A cela s ajoutent les données non cliniques comme les tests de fatigue et de durabilité (par exemple tests de tension et d usure pour les implants orthopédiques) qui doivent être effectués dans des environnements réalistes. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 69

de nombreuses associations différentes possibles mais certains critères conditionnent l approche à suivre auprès des instances réglementaires : autorisation de mise sur le marché d un médicament ou marquage CE d un dispositif? Par exemple, une seringue vide est un DM mais une seringue pré-remplie est un médicament (ME), une microsphère d'embolisation est un dispositif sauf quand elle est chargée en principe actif antimitotique au quel cas elle peut être considérée comme un ME, etc. De plus, l ensemble DM + ME peut être un produit unique, deux produits dans le même packaging (utilisation liée) ou encore deux produits différents préparés de façon extemporanée. Au niveau fonction, ils peuvent avoir tous les deux la même, chacun apportant une partie de l efficacité, mais généralement les rôles diffèrent (l un apportant l efficacité et l autre réduisant les risques). Enfin, un DM peut très bien avoir pour but de délivrer un médicament à un endroit donné. Tout d abord, d après la réglementation, tous les dispositifs qui intègrent une substance qui, si prise séparément, est un médicament (selon l article 1 er de la directive 2001/83/CE) et qui agit de façon accessoire 73, est un DM de classe III. Les essais cliniques sont donc généralement nécessaires pour les dispositifs frontières. De façon claire, la différence entre DM et médicament dépend de la façon avec laquelle le produit de santé agit. En effet, au niveau européen, le DM a pour caractéristique : «L'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais [elle] peut être assistée par de tels moyens» Dans le cadre de notre étude, on notera cependant que, bien qu un dispositif médical utilisé afin de délivrer un médicament soit considéré comme un médicament s il est à usage unique, il est considéré comme un DM s il ne l est pas ou peut être considéré comme un DMI si sa durée d implantation est de plus de 30 jours. C est bien ici le cas des pompes implantables qui sont des DMIA ou des pompes polymériques qui sont souvent des DMI. L accès au marché Au niveau de la procédure d évaluation, en dehors de la procédure traditionnelle, le fabricant doit justifier de l ajout de la substance auprès de l organisme notifié et obtenir une opinion sur la qualité pharmaceutique et la sécurité de la substance (profil bénéfice/risque) par une autorité compétente «médicament» ou l EMA dans les 210 jours 74. Dans le cas de l AFSSAPS (et plus particulièrement de la DEDIM - Unité évaluation et contrôle du marché - Procédure d avis sur substance médicamenteuse ajoutée à un Dispositif), celle-ci doit être sollicitée 90 jours avant une éventuelle consultation. Si au contraire le produit est considéré comme un médicament, la procédure à suivre est celle des médicaments en s assurant que la partie DM respecte les exigences essentielles. Enfin, en cas de changement de la substance ou du DM, le fabricant doit solliciter de nouveau son organisme notifié. Ainsi, un changement de méthode de fabrication chez un partenaire peut avoir des répercussions pour un autre. 73 Pour savoir si un produit frontière est un DM ou un médicament, un industriel peut utiliser le Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework for Medical Devices : http://ec.europa.eu/health/medical-devices/files/wg_minutes_member_lists/version1_9_borderline_manual_en.pdf 74 Sauf si les substances que contient le DM comportent du tissu viable au quel cas il s agit d un «médicament combiné de thérapie innovante» 70 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

II.2.2. Quand y aller? II.2.2.1. Les étapes essentielles à mettre en place Il est important de bien planifier son accès au marché. En effet, dans le cadre de l étude générale sur les dispositifs médicaux, nous avions décrit les différents processus d accès au marché et il était déjà clair que certaines actions à mettre en place afin d obtenir un remboursement (et donc à la fin de la démarche de mise sur le marché) devaient être prises en compte dès la conception d un nouveau dispositif 75. C est particulièrement vrai pour les DMI où les études technico-clinico-économiques jouent un rôle essentiel dans le succès d un nouvel implant. Il est donc essentiel de définir en amont une stratégie d accès au marché. Voici quelques étapes clés qui doivent rythmer la mise sur le marché d un DMI et doivent donc cadencer de façon non-linéaire le développement d un nouveau produit que ce soit chez le fabricant ou ses sous-traitants : Graphique 40 : Processus de développement d un nouveau DMI 76 On remarquera en particulier l importance que peut jouer le remboursement aux yeux des investisseurs publics et privés. En effet, de nombreux analystes intègrent dans leurs évaluations de l attractivité d une entreprise ce paramètre qui peut donc favoriser ou au contraire rendre plus difficile la discussion avec ces acteurs. II.2.3. Où aller? II.2.3.1. Où réaliser ses essais cliniques? L accès au marché Au niveau de l expertise clinique, une étude du nombre d essais réalisés dans les principaux pays européens indique que l Allemagne puis la France ont la plus grande expérience à ce niveau. Cependant, dans le cas d implants innovants, les résultats d un essai clinique sont très dépendants de la faculté qu a un chirurgien à mettre en place le DMI. Il est donc essentiel de s assurer de la technicité d un praticien avant de faire appel à lui pour un essai clinique. Ainsi, on préférera souvent faire appel à des centres d essai en France ou en Allemagne (ou encore aux Etats-Unis) dans le but de réaliser ces études cliniques. 75 De même, afin de faciliter l étude du respect d un nouveau dispositif aux conditions essentielles dans le cadre du marquage CE, il peut être pertinent de mettre en place dès le début du projet un cadre contrôlé de conception (processus de R&D bien défini, etc.) 76 ETS : Evaluation des technologies de santé mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 71

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Graphique 41 : Nombre de dossiers d essais cliniques de DM, 2008 77 Il est cependant également important d avoir conscience du potentiel que peuvent représenter les autres pays quant à la réalisation des essais cliniques. En effet, une étude réalisée par le cabinet A.T. Kearney dans le domaine des médicaments identifie un gain potentiel de temps de 6-7 mois et une économie de 30 à 65%. L accès au marché Graphique 42 : Country Attractiveness Index for Clinical Trials par A.T. Kearney Cela est principalement dû à la facilité de recruter des patients pour des essais cliniques et à l efficience de coûts des pays en voie de développement. Bien que de plus en plus de centres d investigation à l étranger fonctionnent aujourd hui en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), il faut cependant nuancer ces résultats avec l expertise des cliniciens. 77 Source : Propos de Jean-Claude Ghislain dans le cadre du 19 ème colloque de la CNCP, données issues d une enquête menée par la Suède auprès des autorités compétentes européennes 72 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

II.2.3.2. Facilité d accès au marché Selon une enquête réalisée par PriceWaterhouseCoopers, Israël serait le pays le plus simple à pénétrer avec des nouveaux dispositifs médicaux. En effet, la taille de cet état ainsi que sa volonté de soutien au secteur en font un terrain de test parfait pour les DMI innovants. A l opposé, et comme nous l avions déjà identifié dans notre précédente étude, le Japon semble être le pays le plus difficile et long à pénétrer. Ainsi, on constate clairement qu il est plus facile de pénétrer le marché Européen que celui Américain et qu il est plus aisé de s attaquer au marché indien qu aux marchés brésilien ou chinois. Graphique 43 : L accès au marché dans différents pays 78 De notre expérience et à la vue des résultats de cette enquête, il n est par pertinent d attaquer simultanément tous les marchés intéressants mais il est préférable de séquencer son entrée sur le marché. Une fois de plus, développer une véritable stratégie d accès au marché est essentiel. II.2.3.3. Obtention d un avis favorable de remboursement? De même que pour l accès au marché, certains pays facilitent l obtention d un avis favorable de remboursement. C est par exemple le cas d Israël ou des Etats-Unis où l innovation dans le domaine de la santé est très recherchée. L accès au marché Graphique 44 : Facilité de remboursement (9=facile, 1=difficile) 79 78 Source : Enquête PriceWaterhouseCoopers 79 Source : ibid. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 73

Dans le cadre de la définition de leur stratégie, les entreprises de la filière des implants devraient prendre en compte le facteur «remboursement». En effet, même un petit marché comme Israël peut devenir intéressant s il est facile d y pénétrer et que la probabilité d obtenir un remboursement de ses produits y est élevée. II.2.3.4. Quels marchés privilégier? Au final, certains pays sont incontournables de part le marché qu ils représentent malgré une pénétration difficile. Par exemple, le Japon est dans son ensemble un marché peu attractif de part la réglementation qui y est en vigueur 80 mais doit cependant être pénétré in fine de par sa taille et ses perspectives d évolution. Graphique 45 : Accès au marché en général (9=attractif, 1=peu attractif) Ainsi, plus que d aider à déterminer où aller, quand y aller, etc., l analyse des sous-segments de la filière présentée plus haut et les différents index de facilité d accès pourraient être utilisés par les acteurs intéressés pour définir leur stratégie d accès. II.2.4. Value-Based Pricing L accès au marché Définir un prix correct pour un implant (ou dans une moindre mesure pour une prestation de sous-traitance) est l une des étapes les plus difficiles du processus de développement d un nouveau produit. En effet, le prix d une technologie porte un message fort quant à la valeur accordée à celle-ci. Cette valeur est non seulement perçue par les différents concurrents du segment mais aussi par les parties prenantes de la filière. Il est possible, dans le cas du «value-based pricing» de dégager deux types de parties prenantes : - internes : investisseurs, partenaires et distributeurs, employés, etc. - externes : les agences publiques en charge de l évaluation et de la décision de remboursement, les assurances privées, les clients (hôpitaux ou autres établissements de santé), les utilisateurs (chirurgiens dans le cas de implants) et les patients. Le problème est que chacune de ces parties prenantes à un point de vue différent sur le couple valeur/prix et que, en général, ces points de vues s opposent. En effet, au niveau prix, alors que les parties prenantes internes souhaitent que celui-ci soit le plus haut possible sans pour autant créer des obstacles à la vente, les parties prenantes externes souhaitent directement ou indirectement qu il soit le plus faible possible. Du côté des parties prenantes internes, les investisseurs voient le prix d une technologie comme la clé des revenus et profits futurs d une entreprise. Ils attendent donc un prix suffisamment élevé pour prendre en compte les investissements réalisés en R&D, la production, les essais cliniques et le coût de l accès au marché, tout en conservant une 80 Voir notre premier étude sur le marché des dispositifs médicaux 74 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

marge attractive à leurs yeux. Les partenaires en aval de la chaîne de valeur voient le prix comme un levier commercial intéressant. Un prix trop élevé peut créer des barrières au positionnement et à la vente d un produit. Un prix trop faible peut menacer les marges que le distributeur pourra réaliser par rapport à leurs coûts de marketing, vente et distribution. Enfin, les employés placent le prix d un produit au cœur de leurs attentes car celui-ci est souvent lié à leur rémunération. Pour ce qui est des parties prenantes externes, les agences publiques de santé cherchent à maintenir les prix bas pour ne pas avoir à réévaluer à la hausse les tarifs de remboursement des procédures. Ces structures cherchent également à contribuer à la réduction des déficits de l Assurance Maladie. Les assureurs privés souhaitent conserver leurs marges dans le remboursement des procédures. Les clients (hôpitaux ou chirurgiens) cherchent à maintenir les prix bas pour pouvoir dégager un bénéfice des différentes procédures réalisées 81. En effet, une technologie coûteuse (dépassant les tarifs remboursés dans le cadre d un groupe homogène de séjour par exemple) creuserait les déficits des établissements de santé. Avec l augmentation des copaiements de la part des patients, ces derniers demandent également un coût minimal pour les nouveaux implants. De part l évolution de la filière des DM en général et des DMI plus particulièrement, il n est aujourd hui plus possible de se baser très majoritairement sur le point de vue des parties prenantes «internes» et de convaincre les parties prenantes externes uniquement grâce à des données cliniques, l appui d un leader d opinion ou des plans de financement attractifs. «Value-based pricing» est une stratégie qui prend en considération de façon explicite les points de vues des parties prenantes «internes» et «externes» afin de définir un prix permettant l adoption du nouveau produit par tous. Bien que, comme à l habitude, les spécificités du modèle d affaires en terme de cash-flow et de retour sur investissement donnent une base pour le calcul du prix, la différence est que celui-ci est ajusté (à la hausse ou à la baisse) pour prendre en considération les facteurs extérieurs et intégrer la valeur accordée ou le coût relatif : - à une véritable innovation car en plus de l intérêt clinique quelle représente, elle peut permettre aux chirurgiens d attirer des patients particuliers, de proposer des services inédits ou d être publiés dans des revues prestigieuses ce qui augmenterait non seulement les recettes de l hôpital mais également sa renommée ; - au timing d accès au marché car une technologie arrivant en premier sur un segment pourra, pour un temps tout du moins, faire payer un premium. Néanmoins, si l innovation n est pas suffisante, être premier sur le marché peut induire des coûts non négligeables (difficulté de convaincre, etc.) ; - à la réponse à un besoin clinique non satisfait (en particulier si celui-ci affecte un grand nombre de patients assurés ou non selon les systèmes) ; - à une forte demande des patients, exprimée par exemple via les associations de patients. Celle-ci peut-être la source d un tarif plus élevé ; - à une forte valeur technico-économique de l innovation. Des produits pouvant se substituer à des traitements long et coûteux pourraient valoir un premium selon la place où cette substitution a lieu (réduction de l intensité des soins, diminution du nombre de jour hospitalisé, limitation du nombre de récurrence d une pathologie, etc.) ; - à l augmentation de la qualité de vie d un patient. L accès au marché Dans ce cadre, il est important que les parties prenantes de la filière des implants intègrent le concept de «value-based pricing» très tôt dans leur pipeline de produits. Cette démarche peut être réalisée selon sept étapes allant de la conception aux essais cliniques et à la vente d un implant (voir page suivante). 81 En effet, dans le cadre de la tarification à l activité et du paiement en sus de certains DMI, les hôpitaux peuvent conserver 50% des économies qu ils réalisent pour l assurance maladie lors de leurs négociations avec les fabricants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 75

Identifier les parties-prenantes internes investisseurs distributeurs et partenaires employés Identifier les parties-prenantes externes payeurs (assurance maladie, assureurs privés, etc.) clients (hôpitaux, chirurgiens, etc.) patients (personnes agées, organisation, etc.) Identifier les challenges et opportunités pour la technologie vis-à-vis des différentes parties-prenantes économies création de revenus augmentation de l'efficacité meilleurs résultats cliniques Considérer la valeur de la technologie innovation timing d'accès au marché besoin non-satisfait demande des patients valeur économique qualité de vie L accès au marché Développer des approches pour acquérir les données nécessaires pour quantifier chacune de ces valeurs pour chacun des groupes de parties-prenantes recueil de données économiques dans le cadre des essais cliniques recueil de données sur site pour quantifier l'impact d'une nouvelle technologie analyse retrospective de données pour quantifier et qualifier les techniques de soin conventionnelles Développer un argumentaire de retour sur investissement pour chacun des groupes de parties-prenantes Utiliser les données spécifiques au retour sur investissement de chacun des groupes de parties-prenantes pour déterminer le "value-based price point" Graphique 46 : Intégrer la stratégie de «value-based pricing» 76 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

Bien que l objectif final de cette stratégie soit de définir un prix défendable vis-à-vis des différentes parties prenantes, d autres utilisations de ces informations sont envisageables (aux investisseurs potentiels, pour obtenir un avis favorable de remboursement, pour publier, pour partager avec les sociétés médicales, les régulateurs et les associations de patients ou encore pour prendre des décisions quand au positionnement d un produit, à son marketing et à sa vente). Il est enfin important que les entreprises s assurent de ne pas avoir des fuites entre ce «valuebased price» et ce qu ils touchent réellement. Dans le domaine des implants, il est fréquent que les équipes de vente 82 négocient des rabais ou des promotions et offrent des cadeaux afin de signer des contrats et il faut s interroger sur la pertinence de la chose. De même un ensemble de services sont souvent proposés gratuitement aux clients alors que ceux-ci n y accordent pas forcément de valeur. On peut par exemple citer ici la formation du personnel (est-il intégré dans les coûts?) ou la livraison express (un hôpital ou un donneur d ordre à t il besoin de son dispositif ou de ses pièces en 48h?). Une étude réalisée par le cabinet Monitor, avance des fuites de l ordre de 8-10% au niveau des équipes de vente et de l ordre de 2-3% au niveau des services. Cette même étude souligne également le fait que l adoption d une démarche de «value based pricing» peut générer des revenus supérieurs de 10-12 %. L accès au marché 82 Que celles-ci soient internes à l entreprise ou que le fabricant fasse appel à des commerciaux freelances pour vendre ses produits. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 77

II.3. Le poids des acteurs II.3.1. En terme de coût Dans le cadre des consultations que nous avons réalisées auprès d une cinquantaine d acteurs de la filière, 83 nous nous sommes penchés sur le poids des différents mallions de la chaine de valeur allant de la recherche fondamentale à la vente des implants. Fabrication Fondamentale Interne Externe Recherche et développement Matières premières Injection Usinage Polissage Traitement de surface Stérilisation et packaging Autre Affaires réglementaires Vente et Marketing Distribution Accès au marché Marge Graphique 47 : Chaine de valeur des implants De part la diversité du segment des implants, il ne nous a été possible de décomposer les coûts au sein du segment «fabrication» que d un seul niveau c.-à-d. que nous avons pu identifier que les matières premières comptaient pour environ 16% des coûts, la fabrication (injection, usinage, polissage et traitement de surface) pour 25,2% et enfin la stérilisation et le packaging pour environ 1%. Pour ce qui est de la recherche, celle-ci compte en moyenne pour 13,3% des coûts (dont 2,7% pour le milieu académique et la recherche «fondamentale» et 10,6% pour la R&D interne ou sous-traitée). L accès au marché quand à lui compte pour 29,5% des coûts à cause du poids du maillon «affaires réglementaires» qui comprend les essais cliniques (80% des coûts). Enfin, on constate une marge moyenne des entreprises dans le domaine des implants de l ordre de 15%. Afin de décomposer plus encore ces coûts, nous avons analysé différents cas publiés par d autres cabinets de conseil. En particulier, selon une étude réalisée par Arthur D. Little sur un fabricant britannique d implants orthopédiques, la décomposition des coûts serait la suivante : Le poids des acteurs - R&D : 13% (dont 20% de cela pour le domaine académique et la recherche et 80% pour les développements internes et externes) ; - Production : 45% se décomposant comme suit : o 15% pour les matières premières ; o 7% pour le moulage des métaux, la forge et le traitement de surface ; o 16% pour le design et l usinage o 6% pour le polissage o 1% pour la stérilisation - Distribution : 1% ; - Ventes, Général et Administratif : 30% - Marge avant impôt : 11% 83 Voir I.5.1.1 pour plus d information sur les entreprises consultées mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 79

Cela est relativement comparable à notre structure des coûts généralisée à l ensemble du segment des implants. 100 80 60 40 20 0 Graphique 48 : Décomposition des coûts d un DMI (en % du total), 2011 84 Par ailleurs, selon les entreprises interrogées, la sous-traitance représenterait en moyenne entre 20 et 40% du coût du maillon «production» de la chaine de valeur. Le poids des acteurs II.3.2. En terme de valeur Par ailleurs, nous avons demandé aux entreprises interrogées leur sentiment sur la contribution en terme de valeur pour chacun de ces segments. Il est intéressant d observer qu environ un tiers de la valeur serait créée par les activités de recherche et développement, un tiers par les activités de production et un tiers par celles d accès au marché. 84 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. 80 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

100 80 60 40 20 0 Graphique 49 : Décomposition de la création de valeur (en % du total), 2011 85 On constate donc clairement un déséquilibre entre le coût du maillon «production» et l image que celui-ci a en terme de création de valeur. Ainsi, pour éviter une pression plus forte sur les prix de la part des autres parties prenantes, les sous-traitants et fabricants devraient s attacher à innover plus sur leurs processus, à travailler de façon plus collaborative avec les acteurs de la recherche et les fabricants, ou tout du moins à mieux communiquer sur leur savoir-faire. En effet, si ce déséquilibre coût/valeur persiste, il pourrait être un argument supplémentaire pour pousser les fabricants à produire dans des pays émergents. Le poids des acteurs 85 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 81

II.4. Les facteurs clés de succès II.4.1. La chaîne de valeur Afin de dégager les principaux facteurs clés de succès dans le domaine des DMI, nous avons tout d abord étudié la chaine de valeur des parties prenantes de la filière durant nos différentes consultations. 86 Comme l étude des challenges et actions stratégiques pouvait le laisser penser, les acteurs de la filière considèrent le développement de technologies et la R&D comme le maillon principal de la chaîne de valeur. Suivent les étapes de marketing et ventes, le service et la production. Il faut cependant nuancer les résultats de part le fait que les entreprises interviewées et se qualifiant comme «fabricants» ne réalisaient pas forcément la production de leurs implants. Services Marketing et ventes Production Logistique Achats Développement de technologies et R&D Ressources humaines Infrastructure 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Graphique 50 : Décomposition de la chaine de valeur (échelle arbitraire 0-4), 2011 87 Au niveau de la sous-traitance, on remarque par ailleurs un intérêt particulier donné au maillon des ressources humaines qui voit son score augmenter de 1,89 à 2,67. II.4.2. La structure de l entreprise Si l on prend l entreprise dans son ensemble, il est possible de dégager des facteurs clés de succès selon les acteurs de la filière. En dehors de la nécessité d obtenir la certification FDA, le marquage CE ou tout autre certification pour pénétrer les différents marchés (ISO 9001, ISO 13485, etc.), on remarque que le fait d avoir une véritable stratégie dans le domaine des implants est essentiel. Les facteurs clés de succès II.4.3. Les ressources humaines Il est également intéressant de se pencher sur les différents facteurs clés de succès qui peuvent permettre à un fabricant ou à un sous-traitant de réussir au sein de la filière des DMI. Plus précisément encore, nous avons étudié l impact de telle ou telle spécialité sur ces différents facteurs. Alors qu il existe un consensus quel que soit le sous-segment sur certains 86 Voir I.5.1.1 pour plus d information sur les entreprises consultées 87 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 83

facteurs clés de succès tels que l expertise des employés en R&D ou la nécessité d avoir des dirigeants expérimentés dans le domaine de la santé, d autres dépendent plus du segment comme l importance d avoir un «état d esprit santé» au sein de l entreprise ou des employés de marketing et vente expérimentés dans le domaine cardiovasculaire. Orthopédie Cardio-vasculaire Général Experience des dirigeants dans le domaine de la santé "Etat d'esprit Santé" Nombre d'employés en marketing et vente Expertise des employés en marketing et vente Employés dédiés au domaine médical Expertise des employés en production Expertise des employés d'industrialisation Nombre d'employés en R&D Expertise des employés en R&D 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Graphique 51 : Facteurs clé de succès RH (en % des réponses), 2011 88 Au niveau de la sous-traitance le principal facteur clé de succès reste l expertise des employés en production au même niveau que l importance d avoir des dirigeants expérimentés dans le domaine de la santé. II.4.4. Le développement de technologies Les facteurs clés de succès De façon générale, lorsqu on interviewe différents acteurs de la filière, on constate que les principaux facteurs clés de succès dans le développement technologique sont la recherche d innovations sur les produits suivie de l importance d avoir une forte profondeur de savoirfaire (et non largeur) et enfin de la recherche d innovations sur les process. Utiliser des technologies provenant d'autres industries Proximité avec le monde académique et de la recherche Proximité avec l'utilisateur final (ex : chirurgiens) Orthopédie Cardio-vasculaire Général Améliorer les process existant Améliorer les produits existant Créer des process innovants Créer des produits innovants Participer à des projets collaboratifs de R&D Profondeur des savoir-faire Largeur de la palette de savoir-faire 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Graphique 52 : Facteurs clé de succès technologiques (en % des réponses), 2011 89 88 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. 89 Source : Ibid. 84 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

Il est également possible de dégager le fait que la profondeur de savoir-faire semble prendre une place encore plus importante dans le domaine cardio-vasculaire alors que c est le fait de participer à des projets collaboratifs qui apparaît de façon flagrante pour les implants orthopédiques. De plus, selon notre enquête, le segment orthopédique serait plus proche du milieu académique et de la recherche alors que le segment cardio-vasculaire préférerait se centrer sur l utilisateur final. Au niveau des sous-traitants, la profondeur des savoir-faire, l importance d améliorer les produits et process ainsi que de participer à des projets collaboratifs semble essentiel. Dans le cadre de la recherche d innovations produits, de nombreux acteurs citent la conduite d essais cliniques et plus particulièrement l acquisition de données pertinentes aux yeux des différentes parties prenantes comme essentielle. II.4.5. La production Au cœur de la chaîne de valeur des implants se trouve le maillon de la production. Afin de mieux comprendre quels étaient les facteurs clés de succès de cette étape, nous avons demandé à notre panel de se positionner vis à vis de différentes caractéristiques propres à des activités de production. Orthopédie Cardio-vasculaire Général Maitrise du process de fabrication Faible prix Faibles délais Haute qualité Production de masse Production en petites séries Sous-traitance Contrôle de l'environnement de production Profondeur du parc machine et des savoir-faire Largeur du parc machine et des savoir-faire 0 20 40 60 80 100 120 Graphique 53 : Facteurs clé de succès en production (en % des réponses), 2011 90 Pouvoir produire avec un haut niveau de qualité est le facteur le plus important et ce très largement. De plus, la maîtrise du process de fabrication semble être essentielle (faible variance, etc.). Selon les entreprises interrogées, cela semble d autant plus vrai sur le segment cardio-vasculaire. Enfin c est la profondeur du parc machine et du savoir-faire (précision, types de matériaux, etc.) qui importe et non la largeur de ces derniers (différents métiers, etc.). Cette affirmation est d ailleurs renforcée dans le domaine des implants orthopédiques. Enfin, on notera également l importance des faibles délais au sein du segment des DMI cardio-vasculaires. Les facteurs clés de succès Par ailleurs, les sous-traitants interviewés ont, en plus des différents facteurs cités ci-dessus, exprimé de l importance pour un positionnement en «petites séries». 90 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011 85

II.4.6. Le marketing Comme nous avons pu le voir dans l étude générale de la chaîne de valeur, les activités de marketing et de vente représentent un des principaux maillons de la chaîne des entreprises du secteur des dispositifs médicaux implantables. Nous y avons donc accordé toute notre attention. Notre étude pousse à croire que la proximité avec l utilisateur final est essentielle (chirurgien, etc.). Le panel d entreprises interrogées déclare également qu il est important de faire de l intelligence économique et de clairement définir son offre. Enfin, on pourra souligner l importance de la formation des utilisateurs, le management de l après-vente et le bouche à oreille. Orthopédie Cardio-vasculaire Général Bouche à oreille Rennomée des clients actuels Avoir des personnes/équipes dédiées à chaque famille de produit Faire de l'intelligence économique Définir clairement son offre Havoir une filiale de distribution Formation des utilisateurs Proximité avec les agences réglementaires Proximité avec l'utilisateur final Management de l'après-vente 0 10 20 30 40 50 60 70 Graphique 54 : Facteurs clé de succès en marketing et vente (en % des réponses), 2011 91 Les facteurs clés de succès Si l on étudie de façon indépendante les sous-segments des DMI cardio-vasculaires et des implants d orthopédie, on constate que le premier accorde encore plus d importance que la moyenne à la proximité avec le client/utilisateur final et surtout à la définition claire de l offre. Le second privilégiera encore plus l intelligence économique et le bouche à oreille. Par ailleurs, les réponses des sous-traitants de notre panel ne permettent malheureusement pas de dégager de facteurs clés de succès propres dans cette catégorie. II.4.7. Recommandations Comme nous avons pu le dégager, la filière des dispositifs médicaux implantables présente de nombreux challenges tant au niveau structurel (certains marchés sont déjà saturés, d autres font appel à des savoir-faire traditionnellement éloignés du domaine des DM, seuls des acteurs spécialisés arrivent à concurrencer les grandes entreprises su secteur sur certaines niches, etc.) qu opérationnel (un grand nombre de facteurs clés de succès, une règlementation de plus en plus exigeante, un mouvement vers l Asie des sites de production, etc.). Il est ainsi essentiel de bien se préparer (i.e. d avoir une véritable stratégie) avant de pénétrer le marché sous peine de ne pas réussir à se différencier et donc d échouer à se faire une place au sein de cette filière. 91 Source : Consultations réalisées et analysées par mathieu cynober strategy consultant auprès d une cinquantaine d acteurs du domaine des implants. 86 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux septembre 2011

III. Les technologies

III.1. Orthopédie III.1.1. Articulations artificielles III.1.1.1. Etat des lieux Les articulations humaines sont des roulements formidables du point de vue ingénierique. Par exemple, la hanche peut transmettre une charge dynamique importante de plusieurs fois le poids du corps durant les mouvements de marche et ce avec peu de frottements et d usure grâce à une lubrification efficace et peu de maintenance. Néanmoins, des maladies ou accidents peuvent perturber ce fonctionnement et rendre nécessaire le remplacement total ou partiel de ces articulations. Aujourd hui, il existe de nombreux biomatériaux utilisés pour les articulations artificielles. L un des matériaux les plus répandu aux Etats-Unis est le UHMWPE (polyéthylène à masse moléculaire très élevée) 92 utilisé pour les inserts cotyloïdiens ou les alliages métalliques et céramiques pour les têtes fémorales. Les implants sont en général classés selon la nature de la liaison 93 : Graphique 55 : Décomposition d une prothèse de hanche par Zimmer Mou Insert cotyloïdien Tête fémorale UHMWPE UHMWPE réticulé Polyuréthane CoCr Alumine Acier inoxydable X X CoCr X X X X Alumine X X X X X Zircone X X X X Tableau 9 : Combinaison de biomatériaux utilisés pour les implants de hanche 94 De plus, selon le matériau utilisé, afin d optimiser l efficacité mécanique et donc clinique de la prothèse, la géométrie de la liaison peut varier : Dur Orthopédie Couples de matériaux Diamètre de la tête fémorale (mm) Jeu fonctionnel (µm) 95 UHMWPE-métal 28 (22-40) 300 (160-1000) Métal-métal 28 (28-60) 60 (60-300) Céramique-céramique 28 (28-36) 80 (20-80) Tableau 10 : Paramètres géométriques pours les prothèses de hanches 96 92 D autres matériaux comme le polyéthylène haute densité ou PEHD, des polyéthylènes avec ajout d anto-oxydant, des métaux (acier inoxydable ou alliage cobalt chrome CoCr) ou céramiques (alumine ou zircone) sont également utilisés pour les inserts cotyloïdiens. 93 A titre d indication, la dernière prothèse de hanche lancée par DePuy (Johnson & Johnson) sur le marché était une prothèse céramique-métal 94 Source : étude de la bibliographie 95 Ce jeu moyen est calculé entre le diamètre externe de la tête fémoral et le diamètre interne de l insert cotyloïdien. 96 Du point de vue tribologique, on parle également de «diamètre équivalent» correspondant au produit des diamètres de la tête fémoral et de l insert cotyloïdien divisé par le jeu fonctionnel. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 91

Graphique 56 : Décomposition d une prothèse de genou De tels matériaux peuvent, dans le cas d une prothèse de hanche, durer 10-15 ans sans problème. Afin de rallonger cette durée, de nombreux traitements de surface sont aujourd hui utilisés avec les implants sans ciments tels que le carbone pyrolytique ou des céramiques phosphocalciques déposées par projection plasma (par exemple l hydroxyapatite pour une meilleure fixation des implants) ; il s agit en général de métaux ou céramiques poreux. Par ailleurs, la tige utilisée dans certains implants (par exemple ceux de hanche) peut également être fabriquée dans différents matériaux tels que les aciers inoxydables, alliages CoCr, titane ou ses alliages (ex : Ti-6Al-4V) et être revêtue 97. On notera également, dans le cas des implants non cimentés, l importance des étapes de finition (dégraissage, polissage par sablage bille de verre ou diamant, frittage partiel, projection de particules d alumine ou de titane, ou encore dépôt d un maillage d alliage titane) afin de contrôler la rugosité et la porosité des pièces. Orthopédie Si l on étudie l évolution des technologies et l impact sur les résultats cliniques, il est difficile d établir un lien direct car, en parallèle de cette évolution, on a pu constater de grands progrès dans les techniques chirurgicales d implantation. Ces progrès renforcent également l attrait que présentent les remplacements partiels d articulations avec par exemple la mise en place d un revêtement de polyuréthane sur une tête fémorale endommagée qui fonctionnera en vis-à-vis d une cotyle intacte. Graphique 57 : Implants d épaule (gauche) et de coude (droite) par Zimmer 97 Par exemple d hydroxyapatite 92 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Conjointement avec les articulations artificielles, on parle souvent des ciments osseux tels que le poly(methylmethacrylate) ou PMMA qui permettent de fixer les implants et, selon le produit, d en favoriser la re-croissance (voir III.1.4). La principale différence entre les sous-segments d implants articulaires (coude, épaule, hanche, genou, etc.) 98 se situant au niveau de la géométrie, nous ne rentrerons pas ici dans les détails de chaque produit 99. Dans tous les cas, il existe des produits dits modulaires c.-à-d. que le chirurgien assemble lui-même la prothèse avant de l implanter suivant les besoins du patient (par exemple pour une prothèse de hanche, une tige X avec une tête fémorale Y et un insert cotyloïdien Z) et des produits dits monoblocs pour lesquels la tige et la tête fémorale sont assemblées à l usine. Une étude des différents avis de la FDA sur les produits de Smith & Nephew, DePuy et Synthes (Johnson & Johnson), Exactech, Ceramtec, Biomet, Zimmer ou encore Corin nous permet de dégager la stérilisation EtO (Oxyde d éthylène) comme étant utilisée dans le domaine (qu il s agisse d implants cimentés ou non) et la stérilisation par rayonnement gamma pour des implants métal/polymère. Enfin, on constate que les fabricants cherchent à optimiser leur sous-traitance avec par exemple Smith & Nephew qui viendrait de modifier son panel de sous-traitants pour la fabrication de ses prothèses de hanche, ou DePuy (Johnson & Johnson) qui automatiserait tous les process de fraisage/broyage avec un lubrifiant à base d huile et une étape de nettoyage en cours de process. III.1.1.2. Perspectives De nombreuses recherches portent aujourd hui sur les techniques d implantation plus que sur les produits en eux-mêmes. En effet, les implantations minimalement invasives de DMI tels que les prothèses totales de hanche font aujourd hui l objet d avancées rapides 100. On constate également le développement de nouveaux outils intelligents utilisés en chirurgie comme celui d aide à l implantation des prothèses de genoux et développé par OrthoSensor. Celui-ci permet de mesurer en temps réel différents paramètres comme la charge, le mouvement, l état de surface des différents composants du genou, etc. afin d adapter la procédure et d optimiser le DMI choisi. Ce dispositif a obtenu l accès au marché aux US. Graphique 58 : OrthoSensor en place (gauche) et vu de dessus (droite) Orthopédie On note cependant un rythme d innovations incrémentales assez important dans le domaine avec par exemple Tornier ayant obtenu le marquage CE et débutant des essais cliniques aux Etats-Unis pour un implant d épaule sans tige ou Ascension Orthopedics pour une nouvelle ligne d implants d épaule. Smith & Nephew a par ailleurs obtenu l autorisation FDA pour des implants de genou combinant alliage métallique transformé (alliage métallique de zircone hypoallergénique avec une surface céramique et polyéthylène hautement réticulé) 101. 98 Seules les petites articulations (ex : de doigts) sont particulières car l intégralité du mouvement peut être assuré par un biomatériau sans pour autant avoir besoin d une liaison «mécanique» comme pour les autres articulations. 99 Certaines spécificités peuvent cependant exister selon l état des ligaments. Par exemple, dans le cas des prothèses articulaires de doigt, on constate l utilisation d implants en élastomère de silicone pour les personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde. 100 On peut par exemple citer le système d assistance chirurgicale robotisé développé par MAKO Surgical. 101 Source : Smith & Nephew Gets Clearance for Wear Resistant Knee Replacement Technology, medgadget, 2010 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 93

Au niveau des matériaux, on constate également une évolution avec par exemple le Fraunhofer Institute for Manufacturing and Advanced Materials et sa «mousse» de titane issu d un process d injection de métal en poudre ou MIM (Metal Injection Molding) lui conférant des caractéristiques physiques proches de celles d un os 102. De même, le MIT développe actuellement des revêtements pour les implants orthopédiques pouvant être chargés de médicaments (par exemple des antibiotiques pour limiter les risques d infection après la pose d un implant) en utilisant un processus de fabrication «couche par couche» pour limiter l épaisseur du revêtement 103. Cette technologie permettant de diffuser des médicaments de façon séquentielle a déjà obtenu le soutien de certains leaders d opinion tels que Myron Spector, professeur de chirurgie orthopédique à la faculté de médecine d Harvard. Il faut également noter l importance que commence à prendre le prototypage rapide dans le cadre de la médecine personnalisée. En effet, des procédés de fabrication par laser (ex : Nd :YAG de 2kW) permettent aujourd hui de produire des implants en Ti6Al4V à partir d un fichier CAO/PAO obtenu par imagerie conventionnelle (CT-Scan ou IRM) et donc d adapter un implant à la morphologie exacte d un patient. De tels procédés permettent également de faire varier la porosité (taille et nombre de pores) d une céramique à volonté en adaptant le moule utilisé. La société américaine ConforMIS réaliserait déjà des implants de genou «sur mesure» de cette façon mais aucun essai clinique ne prouve encore une véritable supériorité des implants sur mesure à ceux traditionnels 104. Dans ce sens, Stryker vient de lancer une ligne d implants de genoux sur mesure en Europe. Enfin, il faut remarquer l émergence d acteurs chinois comme China Kanghui Holdings, déjà coté à la bourse de New York depuis 2010 et qui prévoit de lancer toute une ligne d implants orthopédiques sur le marché chinois et international d ici à 2014 105. III.1.2. Implants de rachis III.1.2.1. Etat des lieux Orthopédie La colonne vertébrale ou rachis est une structure assurant trois fonctions biomécaniques principales simultanément. Tout d abord elle assure le transfert de charge entre la partie supérieur du corps et le pelvis. Ensuite, elle permet un large champ de mouvements de la tête, du tronc et du pelvis. Enfin, mais non des moindres, elle protège la moelle épinière de dommages potentiels. Ces fonctions sont assurées grâce aux vertèbres et aux disques intervertébraux (servant de coussins entre les vertèbres). Il existe de nombreuses pathologies ou accidents pouvant entrainer une déformation des vertèbres ou des disques. Dans de nombreux cas, les DMI utilisés dans ces situations comprennent une étape de fusion afin de corriger ou stabiliser une partie du rachis. Tout comme pour les autres implants orthopédiques, on retrouve les plaques, vis et tiges utilisées en ostéosynthèse avec des géométries spécifiques (voir III.1.3). Graphique 59 : Système CD Horizon Legacy de Medtronic Plutôt que d étudier tous les types de DMI de rachis existant un par un, nous les avons regroupés par catégorie pour faciliter la compréhension du marché et des technologies. Medtronic étant le leader sur ce segment de marché, un nombre important d informations 102 D après les propos du Dr. Peter Quadbeck du Fraunhofer Institute for Manufacturing and Advanced Materials. 103 D après les propos de Paula Hammond, Professeur de génie chimique au MIT 104 Selon Andrew Freiberh, chirurgien orthopédique au Massachusetts General Hospital 105 Source : Chinese orthopedic implant maker China Kanghui Holdings loads up for expansion, MassDevice, 2011 94 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

proviennent de leurs produits (ou de ceux de Synthes et DePuy i.e. Johnson & Johnson), pouvant être considérés comme servant de référence. - Implants liés aux difformités de croissance (ex : scoliose) : tiges, vis à diamètre variable, bouchons de verrouillage, plaques et cages réalisées en acier inoxydable ou titane tel que le système CD Horizon de Medtronic ci-dessus (le choix du matériau dépendra de la sévérité de la pathologie) 106. Graphique 60 : Décomposition du VEPTR de Synthes Rentrent également dans cette catégorie les systèmes permettant d étirer le thorax, les vertèbres et les côtes tel que le VEPTR (Vertical Expandable Prosthetic Titanium Rib) implanté en pédiatrie ; - Implants utilisés dans le cas de certaines pathologies avec ostéoporose : techniques minimalement invasives telles que la vertébroplastie c.-à-d. l injection intravertébrale de ciment osseux (PMMA ou autre) directement ou via des vis perforées ; - DMI utilisés lorsque les disques intravertébraux sont atteints : il peut être pertinent de réaliser une fusion des vertèbres pour réduire la douleur en limitant la mobilité ou bien un remplacement total ou partiel 107 du disque. La fusion comprend l utilisation de vis pédiculaires et tiges ainsi que de cages (intersomatiques antérieures et/ou postérieures). Les tiges et vis sont produites à partir d acier inoxydable, de titane ou d alliage (ex : CoCr) et permettent d assurer la fixation des cages au rachis. Bien qu elles puissent si besoin être retirées par la suite, de nombreux chirurgiens préfèrent les laisser en place. Orthopédie Graphique 61 : Image d une vis pédiculaire avec et sans tige 108 106 Remarque : le savoir-faire des fabricants d implants orthopédiques réside autant dans les outils servant à leur mise en place que dans les DMI en eux-même. Nous ne traitrons cependant pas de ces outils dans la présente étude. 107 Du noyau ou du cartilage 108 Source : Cardo Medical mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 95

Les cages engendrent une réponse biologique permettant au greffon osseux 109 qu elles contiennent de croître sur l implant et les deux vertèbres adjacentes afin de ne former plus qu une seule structure solide. Cette croissance peut être favorisée grâce à l utilisation de titane (ou alliage) poreux ou de polymères renforcés avec des fibres de carbone. Graphique 62 : Cage double parallèle (gauche), simple large (milieu) et en deux parties (droite) Orthopédie Plutôt que la fusion définitive, on constate également que certains fabricants ont fait le choix de matériaux plus souples permettant de stabiliser de façon dynamique les parties atteintes. Le système Dynesys de Zimmer par exemple est composé de vis pédiculaires en alliage de titane pour fixer le dispositif, d une entretoise en polycarbonate uréthane permettant de maintenir les vertèbres en position et un cordon en PET passant au travers des entretoises permet de définir la flexion maximale du système. Graphique 63 : Dynesys (gauche) et Wallis (droite) de Zimmer 109 Celui-ci peut être prélevé sur la hanche du patient (autogreffe) ou sur un cadavre (allogreffe) ou encore être créée synthétiquement (voir III.1.4) à partir d une formule rhbmp-2 avec une éponge de collagène absorbable d origine bovine. 96 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Le Wallis de Zimmer utilise des rubans plats de polyester ainsi que des entretoises et clips fabriqués en PEEK afin de limiter les mouvements de deux vertèbres en compression ou extension. Certains implants permettent aujourd hui au chirurgien d adapter la géométrie du DMI avec des plaques de différentes tailles voir des demi plaques présentant un angle pour les anatomies les plus complexes. C est par exemple le cas du système de fusion Durango de la société Lanx, premier implant modulable dans ce domaine. Le principal inconvénient des solutions de fusion est que, bien que la douleur soit belle et bien atténuée, le patient perd de la mobilité. Ainsi, les remplacements de disques (d origine synthétique ou créés par ingénierie tissulaire) sont devenus une alternative répandue. Il existe un grand nombre de designs différents pour les disques artificiels mais le plus répandu (Synthes ou Medtronic) est basé sur un système de rotule. Il présente donc des contraintes similaires à ce qui a été présenté pour les implants articulaires. Ainsi, pour le Prodisc de Synthes, une surface convexe en UHMWPE assemblée sur la partie inférieure de l implant joue le rôle de bille permettant à deux plateaux en alliage CoCrMo de bouger l un par rapport à l autre. Le DMI est fixé aux vertèbres grâce à un système de quille et à un revêtement en titane déposé par projection plasma. Graphique 64 : Prodisc de Synthes (gauche) et Prestige de Medtronic (droite) Le système Prestige de Medtronic est réalisé en acier forgé inoxydable 316 (ASTM F- 138) avec une liaison métal-métal sans bille (la géométrie des pièces fait office de liaison). Par ailleurs, la partie non fonctionnelle a subi un processus de grenaillage pour une meilleure accroche avec les vertèbres. La fixation est assurée grâce aux vis. Orthopédie - Implants liés aux chocs et compressions médullaires : il existe un grand nombre de dispositifs dans ce domaine comme le SpineJack de la société Vexim ayant obtenu le marquage CE en 2011 et permettant de repositionner des fragments de vertèbres avec son design similaire à celui d un cric. III.1.2.2. Perspectives L évolution du segment des implants de rachis devrait être conditionnée par le développement des solutions d orthobiologie (voir III.1.4). En effet, la fusion de vertèbres ou la mise en place d un disque intervertébral mécanique artificiel pourraient être remplacées par mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 97

l utilisation d éléments «biologiques» issus de la croissance de cellules sur une structure (scaffold) se comportant ainsi comme un disque normal (absorption des chocs, transmission de la charge et mobilité). Selon les sources du MIT, les études réalisées actuellement par la faculté de médecine de l Université de Caroline du Sud seraient au stade du prototype. De même, dans le but de rendre possible le remplacement du noyau et non la totalité du disque, différents dispositifs sont aujourd hui à l essai allant de la céramique, aux liquides injectables 110 et hydrogels 111, aux coussinets gonflables en polyuréthane et aux spires élastiques 112. III.1.3. Ostéosynthèse III.1.3.1. Etat des lieux Nous entendons ici par implants d ostéosynthèse, les DMI utilisés pour traiter les fractures et autres pathologies liées aux problèmes d ordre «mécanique» du squelette. Ce segment ne comprend cependant pas les implants articulaires, implants de rachis et d orthobiologie qui sont décrits dans les autres parties de la présente étude. En particulier, il s agit ici des vis, plaques, clous, tiges, etc. implantés. Ces technologies ayant déjà été abordées dans le cadre des solutions implantables de traitement des pathologies du rachis, il est possible que certaines informations soient redondantes. Ainsi, nous avons étudié plus en détail l enclouage avec ou sans alésage (clou/tige de géométrie adaptée enfoncée dans le canal central d un os long), les vis et les plaques (utilisées afin d éviter une rotation osseuse ; leur utilisation dépend du type d os). Graphique 65 : Vis corticale (gauche) et Herbert (droite) 113 Orthopédie Selon l os affecté, le type de visserie va être différent. Par exemple, dans le cas de la chirurgie du pied, les vis utilisées sont des vis d Herbert à double filetage (tête entièrement filetée, âme lisse et filetage distal). Cette géométrie permet d exercer une compression des deux segments osseux vissés et de faire pénétrer totalement la tête de vis dans l os afin d éviter tout frottement avec d autres tissus. Il s agit en général de vis en acier inoxydable, titane 114 ou un autre alliage (par exemple Zimmer utilise un alliage austénitique inoxydable sans nickel pour ses vis canulées) et mesurant quelques centimètres de long. De façon générale, il est possible de distinguer cinq types de vis : - Les vis corticales utilisées pour les os durs comme la partie centrale des os longs qui sont filetées sur toute leur longueur. Celles-ci peuvent mesurer entre 10 et 74 mm avec un filetage de 1 à plus de 4,5 mm ; - Les vis spongieuses utilisées pour les os présentant une partie spongieuse. Elles sont filetées sur tout ou partie de leur longueur (1/3, 1/2 ou 2/3) et mesurent entre 16 et 110 mm. Les vis sans canule réalisées par Synthes mesurent en moyenne 46,5 mm avec un diamètre de filetage de 5,25 mm ; 110 Fluide protéinique ou thermopolymère 111 Hydrogel dans un étui en polyéthylène tissé, polyvinyl alcool ou collagène et alginate 112 A mémoire de forme en polycarbonate uréthane 113 Source : OsteoMed 114 Bien que l efficacité clinique de ces deux matériaux soit sensiblement similaire, le prix reste le facteur différenciant. En effet, les implants en titane présentent l avantage d être compatibles avec les technologies d imagerie magnétique mais sont bien plus coûteux. 98 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

- Les vis canulées permettent le passage d un fil guide afin de les positionner plus précisément. Elles peuvent mesurer entre 25 et 180 mm avec une canule de l ordre de 1,1 à 2,8 mm 115 et un filetage de 3 à 7,5 mm; - Les vis Herbert qui n ont pas de tête apparente et sont utilisées dans les fractures liées aux cartilages articulaires de manière à ce que l articulation ne soit pas obstruée par la vis. Les têtes de fils peuvent par ailleurs être filetées pour permettre un fixation plus serrée. Celles réalisées par Synthes mesurent entre 29 et 48 mm avec un diamètre de filetage de 2,4 à 7,3 mm ; - Les vis pédiculaires utilisées dans les pathologies du rachis, déjà présentées dans la section précédente. D autres types de vis plus techniques existent également comme la MotionLoc de Zimmer avec un filetage multiaxes et multi-pas qui permet de maintenir en place un os malgré des mouvements de celui-ci grâce à une diminution de la rigidité de l ensemble plaque-vis. Graphique 66 : Système plaque-vis pour tibia 116 Graphique 67 : Système de plaque avec fixation 117 Les plaques peuvent posséder un système de fixation particulier ou non suivant le but de leur utilisation. De plus, certains systèmes permettent une mise en place des vis servant à la fixation des plaques de façon percutanée afin de diminuer la taille des incisions. De façon générale, elles sont de taille et de géométrie très variable et peuvent aussi bien mesurer quelques dizaines de mm que 35 cm (dans le cas de plaques fémorales par exemple) pour une largeur de quelques mm ou dizaine de mm et une épaisseur de quelques mm (voir moins d un mm pour des applications cranio-maxillofaciales). Elles sont en général en acier inoxydable (ex : 316L) ou en titane. Orthopédie Enfin, un grand nombre de tiges/clous existent pour rigidifier les os. Plus que par les matériaux ou traitements de surface, les différents fabricants se différencient aujourd hui par la géométrie (et donc l application thérapeutique) de ces DMI. Graphique 68 : Système de clou intramédullaire par DePuy 115 Taille des fils guides 116 Source : Synthes 117 Source : Ibid mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 99

III.1.3.2. Perspectives Graphique 69 : Vis biorésorbables par injection du IFAM Dans le domaine de l ostéosynthèse, en dehors des évolutions liées à l orthobiologie (voir III.1.4), la principale perspective réside dans les implants bio-absorbables qui permettent ainsi d éviter l opération chirurgicale visant au retrait des vis et plaques généralement réalisée au bout de 2 ans. En analysant la littérature, il semblerait que dès 2001, de premiers essais concluants aient eut lieux au MIT avec la fabrication d une vis en hydroxyapatite 118. Plus récemment, les Allemands du Fraunhofer Institute for Manufacturing Engineering and Applied Materials Research (IFAM) ont développés des vis biorésorbables au bout de 24 mois en combinant PLA et hydroxyapatite. Leur fabrication est par ailleurs réalisée par injection «traditionnelle» avec un processus «net-shape» 119. Par ailleurs, une autre perspective réside dans la standardisation des implants afin que les vis développées par un fabricant puissent être utilisées en combinaison des plaques d une autre entreprise. Dans ce cadre, la concurrence sur le secteur devrait s intensifier et de nouveaux produits visant des pathologies plus spécifiques devraient faire leur apparition. III.1.4. Orthobiologie L orthobiologie est un domaine ayant de nombreuses applications et tire son origine de la convergence de la chimie, de la biologie et de l ingénierie. Les compétences propres à ce domaine n étant que peu présentes en Franche-Comté au niveau industriel, cette partie a plus valeur indicative et vise à éduquer les entreprises aux savoir-faire qu elles vont devoir acquérir (en interne ou par des partenariats) pour prospérer sur le marché des implants orthopédiques. Orthopédie La première est celle de la fixation des implants orthopédiques dans lequel l orthobiologie permet de fixer solidement un implant de façon à supporter des forces élevées et cycliques, ne pas provoquer de douleurs et ce pour une durée au minimum égale à celle de l implant. Dans ce cadre, en dehors des systèmes de fixation utilisés en ostéosynthèse, on parle des fixations cimentées et des fixations biologiques. Les fixations cimentées correspondent à l utilisation de ciment osseux afin de faire le lien entre l os et la prothèse. Le matériau le plus utilisé aujourd hui est le polymère polymethylmethacrylate ou PMMA. Le ciment osseux PMMA est polymérisé in situ durant la chirurgie et contient un radio-opacifiant comme les particules de sulfate de baryum ou de zircone permettant de le visualiser via imagerie ainsi qu un inhibiteur (hydroquinone) et un initiateur (peroxyde de benzoyle) de polymérisation. Des antibiotiques afin de limiter les risques d infection peuvent également être inclus. La polymérisation débute lorsque la partie liquide du ciment et celle en poudre sont mélangées. Joseph Bronzino du Trinity College donne l exemple ci-dessous : - 20 ml de liquide contenant 97,4% de monomère (méthacrylate de méthyle) ayant pour rôle d humidifier les particules de PMMA, 2,6% de N,N,-dimethyl-p-toluidine (catalyseur de polymérisation) et 75-90 ppm d hydroquinone (inhibiteur de polymérisation) ; 118 Source : Painless Screws, MIT Technology Review, 2011 119 Source : Biodegradable Surgical Screws Promote Bone Growth, medgadget, 2010 100 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

- 40 g de poudre contenant 15% de PMMA (matériau constituant la matrice osseuse), environ 74% d un autre copolymère (ex : méthyle méthacrylate-stryrène), 10% de radio-opacifiant (sulfate de baryum, USP) et 0,75% d inhibiteur de polymérisation (ex : peroxyde de dibenzoyle). La fixation biologique est obtenue par processus d ostéo-intégration c.-à-d. par croissance osseuse à la surface de l implant. Cela nécessite que la surface du DMI soit ostéoconductive ce qui peut être obtenue en projetant par torche plasma de l hydroxyapatite. Après environ 12 semaines, l implant peut être considéré comme stable (initialement emmanché dans l os ou maintenu en place avec des vis). Graphique 70 : Poudre d un ciment osseux par Merk Biomaterial La seconde est celle de la visco-supplémentation c est à dire l injection d un matériau dans une articulation pour en améliorer les propriétés mécanique en supplémentant celles du liquide synovial. On pourra par exemple citer l utilisation d acide hyaluronique hautement purifié ou à masse moléculaire très élevée, de hyalan G-F 20 ou de sodium hyaluronique. Graphique 71 : Matrice osseuse Trel-XPress de Integra Lifesciences 120 Orthopédie La troisième est celle des matrices osseuses déminéralisées. Il s agit en fait d allogreffes 121 osseuses dont les minéraux inorganiques ont été retirés afin d en augmenter la bioactivité et ainsi n obtenir qu une matrice de collagène sur laquelle des os ou du cartilage vont pouvoir croître. Dans certains cas, on peut même parler d allogreffes «éponges» car les allographes ainsi conçus peuvent avoir un comportement similaire à celui des éponges (absorbent le liquide et peuvent être compressés). 122 Aujourd hui les matériaux utilisés sont principalement céramiques (sulfate de calcium, phosphate de tricalcium (ß-TCP) et bioglass) issus principalement d hydroxyapatite. 120 DBM : Demineralized Bone Matrix ou Matrice Osseuse Déminéralisée 121 Greffe de deux individus différents mais de la même espèce 122 Source : Integra LifeSciences Launches Allograft Cancellous Sponge, medgadget, 2011 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 101

Graphique 72 : Allogreffes spongieuse de Integra LifeSciences On y associe une autre forme d orthobiologie qui est celle des facteurs de croissance issus des plaquettes, ostéocytes-ostéoblastes, de matrices osseuses, de certains fibroblastes, de médullocytes, etc. Ces derniers sont en général issus de l ingénierie plutôt qu extraits. III.1.4.1. Perspectives A la vue des acteurs présents sur ce sous-segment (i.e. entreprises du domaine des produits biopharmaceutiques et structures de la filière des dispositifs médicaux), on peut prévoir une accélération des applications d ingénierie tissulaire dans le domaine des implants. Par exemple, de plus en plus de cellules spécifiques devenant «productibles», le segment de l orthobiologie devrait s étendre à d autres spécialités. Orthopédie Par ailleurs, l utilisation de cellules souches mésenchymiales (par exemple d origine embryonnaire) devrait soutenir le rythme important des innovations dans le sous-segment de l orthobiologie. Selon le cabinet Scientia Advisors, il y aurait aujourd hui 83 produits en développement dans ce domaine dont la grande majorité au niveau pré-clinique). Par exemple, Hadassah Medical Organization & Teva Pharmaceutical Industries travailleraient sur leur utilisation dans les fractures du tibia, Genzyme (Sanofi) aurait également une solution nouvelle génération à l étude, Des essais cliniques par la société Mesoblast dans l utilisation de cette technologie pour le traitement de fractures auraient donné des résultats excellents. Enfin, la société Osiris exploiterait cette technologie dans la reconstruction du ménisque et la prévention de l arthrose. 102 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

III.2. Cardio-vasculaire III.2.1. Défibrillateurs implantables III.2.1.1. Etat des lieux Un défibrillateur automatique implantable appelé aussi Implantable Cardioverter Defibrillator ou ICD, ressemble à un pacemaker mais intégrant de l électronique similaire à celui d un défibrillateur automatique externe (DAE). En effet, la batterie, le condensateur, et les autres composants électroniques sont encapsulés dans un boitier métallique (titane ou acier inoxydable) implanté sous la peau dans le thorax. En cas de fonctionnement, la décharge est réalisée grâce à des électrodes placées dans le cœur. La taille moyenne de ce dispositif est de 50 x 50 x 15 mm et est en général implanté en anesthésie locale avec sédation sous guidage fluoroscopique. Plus particulièrement, les condensateurs des ICD sont assez petits (~ 125 µf) et chargés avec une tension d environ 600 V. Dans de nombreux cas, un ICD peut compter deux condensateurs de 250 µf chargés en parallèles mais, lorsqu ils sont utilisés, les connections passent «en série» permettant de retrouver les 125 µf mentionnés précédemment et permettant donc de ne charger ces condensateurs qu avec une tension de 300 V. Les batteries utilisées sont généralement des batteries au lithium (par exemple lithium-argentoxyde de vanadium). En pratique, deux batteries comme celles-ci délivrent une tension d environ 6V ce qui se traduit par plusieurs milliers de charges. Néanmoins, cette batterie devant également servir à alimenter en continu le module de monitoring du rythme cardiaque et compte tenu de la perte de charge en fin de vie, on peut considérer que la durée de vie actuelle de ces batteries est de 5 ans. Il s agit là d un point important car le changement des batteries nécessite une nouvelle opération. Graphique 73 : Photo du Ventak Mini IV ICD de Boston Scientific par Nadav Har El De même que pour les pacemakers, les sondes des ICD sont faites de bobines flexibles et isolées (sauf au niveau des électrodes) par du polyuréthane ou caoutchouc de silicone 123. Selon la technologie, le nombre de sondes change. En effet, un ICD peut être monochambre 124 (une sonde dans le ventricule droit), double chambre 125 (on y ajoute une sonde dans l oreillette droite) ou triple chambre dans le cadre d un CRT-D (ajout d une sonde dans le sinus coronaire au contact du ventricule gauche). Cardio-vasculaire 123 Une étude des bases de données de la FDA (autorisation de mise sur le marché selon la procédure PMA) pour la société Biotronik suggère que les parties plastiques des sondes et des bouchons d étanchéité sont fabriquées par injection. Par ailleurs, des process de soudage laser avec métal d apport seraient également utilisés chez Medtronic dans certaines parties des ICD. 124 L avantage de cette technologie réside dans sa simplicité, longévité et un risque de complication plus faible. 125 Cette technologie peut par exemple être utilisée pour combiner stimulation (pacing) et défibrillation mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 103

De plus, afin de réduire les dommages causés aux tissus par les sondes lors de leur fixation, celles-ci peuvent être enduites de corticostéroïdes (corticosteroid dexamethasone sodium phosphate). Pour ce qui est de ces fixations, il existe deux technologies principales. Celles dites «passives» constituées de dents en plastique fixées à l extrémité des sondes et qui vont s entrelacer avec les trabécules à la surface de l endocarde ainsi que celles dites «actives» qui ont une hélice en métal au bout de la sonde afin de la visser dans l endocarde. Par ailleurs, le boitier métallique en lui-même peut également être utilisé comme une des électrodes du dispositif. La majorité des problèmes liés aux ICD ont pour cause un problème au niveau des électrodes/sondes. Graphique 74 : Sonde avec système de fixation actif 126 Cardio-vasculaire Graphique 75 : Sonde avec système de fixation passif 127 Dans ce cadre, la facilité de mise en place des sondes et leur durabilité sont des facteurs clés de succès essentiel des technologies de management du rythme cardiaque. Afin de résoudre ces problèmes, certains acteurs travailleraient d ailleurs aujourd hui sur le développement de technologies sans sondes. 126 Source : Medtronic 127 Source : Idem 104 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Afin de mieux comprendre en pratique ces technologies de sondes, nous avons étudié celles proposées par le leader du marché du management du rythme cardiaque (i.e. Medtronic) car il nous est possible de les considérer comme «offre de référence» : Général Longueur 52 100 cm Isolation primaire Silicone Isolation redondante ETFE (câbles) et PTFE (bobines) Revêtement Isoglide polyuréthane Médicament éludé Dexamethasone sodium phosphate (stéroïde) Matériaux Bobines ventricule droit / veine cave supérieure Tantale revêtu platine Stimulation / Détection Alliage platine 128 Diamètres Corps de la sonde 8,2 8,6 Fr (2,7 2,8 mm) Electrodes de défibrillation 8,2 8,6 Fr (2,7 2,8 mm) Ancillaire d insertion (tailles recommandées) Sans fil guide 9 Fr Avec fil guide 10,5 11 Fr Electrodes (longueur de sonde / surface / éloignement du bout de la sonde) En bobine (veine cave supérieure) 8 cm / 819 860 mm 2 / 180 mm En bobine (ventriculaire droit) 5,6 5,7 cm / 585 614 mm 2 / 12 mm En anneau 17 25,2 mm 2 / 8 mm En hélice 1,6 5,7 mm 2 Tableau 11 : Caractéristiques des sondes Sprint Quattro de Medtronic La sonde d enregistrement de l ICD capte les signaux ECG au sein du cœur (de l ordre du millivolt) et se base sur le rythme cardiaque et les durées d arythmie pour détecter des arythmies anormales. C est dans cet algorithme de détection que réside une partie du savoir-faire des constructeurs. L information stockée par l ICD (statu de la batterie, impédance des sondes, sauvegardes d ECG, etc.) peuvent être récupérées via télémétrie. Les technologies actuelles utilisent la plage de fréquence 402-405 MHz et peuvent être reprogrammées via télémétrie. Graphique 76 : Modélisation d un ICD 129 Pour ce qui est de l emballage et de la stérilisation du dispositif, il est intéressant de noter que Medtronic utilise un système EtO (Oxyde d éthylène) pour la stérilisation et des emballages Nelipah thermoformés en salle blanche classe ISO 7. De plus, des étapes de traitement à sec sous plasma oxydant et de traitement de surface ETFE (éthylène tetrafluoroethylene) sont réalisées. Enfin, on notera également la présence d un test d étanchéité à l hélium des condensateurs. Par ailleurs, la fabrication des batteries est entièrement sous-traitée. Cardio-vasculaire Biotronik, quand à lui utilisent un traitement de surface Silglide pour les parties en silicone des sondes de leurs ICD avec un revêtement à libération de stéroïdes sur les sondes «doubles bobines». Chez Boston Scientific, des technologies de découpe laser seraient également utilisées (par exemple dans la fabrication du condensateur). Enfin, l ensemble des fabricants semble avoir un système bien en place de traçabilité, de gestion de la supply chain et de la qualité ce qui peut représenter une barrière à l entrée en plus du processus PMA. 128 Il peut s agir du matériau de l electrode ou d un revêtement 129 Source : Guidant (Boston Scientific) Legal Services mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 105

III.2.1.2. Perspectives On peut dégager trois tendances technologiques dans le domaine des ICD. Celles-ci s inscrivent dans le contexte d une vigilance accrue des payeurs (les états ou les assurances) sur les prix (environ 11 000 aujourd hui) et de l augmentation de circulation de l information auprès des patients qui demandent des solutions de traitement plus efficaces, efficientes et moins envahissantes. La première technologie qui a été identifiée par Frost & Sullivan porte sur les «Flash Capacitors». Il s agit de condensateurs utilisés pour filtrer les interférences électromagnétiques et fréquence radio permettant ainsi au patient de bénéficier des innovations dans le domaine de l imagerie médicale sans pour autant provoquer des anormalités dans les fonctions de pacing. La seconde touche au monitoring sans-fil à domicile. Il s agit du transfert journalier du statut de l ICD et des informations du traitement vers un système central qui notifierait le médecin des évènements notoires. Cela permettrait donc de réduire le suivi nécessaire des patients et augmenterait la sûreté des ICD. La dernière porte sur les ICD transdermiques alimentés par des batteries à couches minces. En effet, le développement de batteries au lithium rechargeables permettrait par exemple d alimenter des ECG afin d éliminer les effets des interférences et augmenter la fiabilité des diagnostiques. Si l on étudie les différents essais cliniques récents dans le domaine des ICD 130 afin de dégager les innovations devant arriver sur le marché dans les années à venir, on peut constater différentes tendances : - Le développement d ICD sans sondes. Par exemple, la société Cameron Health a développé un ICD dont les sondes sont remplacées par un système complètement sous-cutané. Cette technologie aurait attiré l attention de Boston Scientific, la société étant l un des investisseurs de cette entreprise depuis 2004 131. Une première série d essais cliniques s est terminée en août 2009 aboutissant au marquage CE du dispositif. De nouveaux essais ont débuté en janvier 2010 et devraient se terminer en octobre 2015 ; Cardio-vasculaire - Ou l amélioration des hardwares existants. Par exemple Biotronik vient de lancer un nouveau ICD (Lumax 540 VR-T DX) en juin 2011 capable de détecter les fibrillations des oreillettes en plus de l étude du rythme ventriculaire comme les autres ICD grâce à une nouvelle sonde (Linoxsmart S DX ICD) possédant un dipôle flottant. Medtronic 132 travaille également avec la Schuechtermann-Klinik sur la pertinence de l utilisation d une seconde sonde sur le ventricule gauche dans le cadre d un CRT-D. Sorin a développé une nouvelle sonde actuellement en cours d évaluation présentant un nouveau capteur au bout de la sonde et permettant d optimiser le délai interventriculaire et oreillette-ventricule 133. La société est également en train de conduire les essais cliniques du PARADYM RF, un ICD communicant 134 dont l autonomie est de 6 à 9 ans et l épaisseur de 11mm (celui-ci a obtenu le marquage CE en mai 2011) ; - Des stratégies de positionnement des produits. Par exemple, Boston Scientific et Medtronic recherchent grâce à des essais cliniques d autres utilisations de leurs ICD et 130 Analyse de 64 essais cliniques référencés auprès des National Institutes of Health depuis le 1 er janvier 2010. 131 Montant inconnu. 132 Medtronic Bakken Research Center 133 Sorin conduit également un essai clinique sur l optimisation du délai oreillette-ventricule. 134 Le monitoring du status clinique des patients implantés est d ailleurs le thème d un des autres essais cliniques de l entreprise. 106 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

CRT-D. De même, la société Medtronic possède un partenariat avec l Université de Stanford et le système de santé des anciens combattants pour réaliser des études épidémiologiques et d utilisation de ses ICD. Par ailleurs, l Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA) réalise depuis février 2011 une étude comparée sur l efficacité des ICD sous-cutanés par rapport aux ICD transveineux. St. Jude Medical se penche sur les bonnes pratiques dans les implantations d ICD (ainsi que le suivi des patients implantés) et plus particulièrement sur la réduction des implantations inappropriées. ; - Des améliorations du software. Par exemple, les ICD Protecta de Medtronic, qui intègrent la technologie SmartShock visant à limiter les impulsions inutiles, viennent d obtenir l autorisation de la FDA en mai 2011. Dans ce sens, la technologie ShockGuard de St Jude Medical a obtenu le marquage CE et l autorisation FDA en avril 2011. La société s intéresse également aux problématiques de «home monitoring» en liaison avec ses implants ; - Ou d autres améliorations allant de l étude d une utilisation combinée de médicaments et d implants (l Université de Rochester étudie l utilisation de Ranolazine avec les ICD) à une résistance aux interférences (le Deutsches Herzzentrum Muenchen étudie les interferences electromagnétiques, et en particulier celles des détecteurs de métaux, sur les ICD. Par ailleurs, un des sujets «chaud» du moment est le piratage des informations transitant depuis et vers les ICD et pacemakers (et plus généralement depuis tous les DMIA communicants). Bien qu aucun cas n ait été recensé, il s agit là d une thématique sur laquelle les industriels et universitaires travaillent 135. Enfin, pour aller dans le sens de la tendance technologique «mhealth» dont nous parlions dans le panorama chapeau sur les dispositifs médicaux 136, Medtronic a sorti en juin 2011 une application ios (iphone et ipad ) permettant aux praticiens d accéder aux données CareLink, la plateforme de collecte d informations issues des implants de la société. Pour ce qui est de la stratégie du gouvernement elle serait, selon le cabinet ALCIMED, de soutenir le développement d équipementiers (sondes, capteurs, systèmes d alimentation, etc.) jusqu à une taille critique (300 400 personnes) leur permettant d être compétitifs sur le marché international. Ainsi, plutôt que de ne chercher à développer des solutions intégrées et donc d entrer en concurrence des leaders internationaux, les entreprises locales devraient se concentrer à se fédérer autour de briques technologiques et travailler en collaboration des donneurs d ordres. Cardio-vasculaire 135 Source : Implant Hackers? Cybersecurity meets medicine, MIT Technology Review, 2011 136 Pour plus d informations l étude Le marché des dispositifs médicaux : analyses et recommandations, mathieu cynober strategy consultant, avril 2011 est disponible auprès de l AIEFC. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 107

III.2.2. Pacemakers III.2.2.1. Etats des lieux La fonction principale d un pacemaker est le traitement des bradyarythmies c.-à-d. quand le cœur s arrête de battre ou bat trop lentement (sous les 60 pulsations par minute). Cette pathologie peut être intermittente ou permanente au quel cas le pacemaker contrôlerait le rythme cardiaque en continu. De même que pour les ICD, les pacemakers sont constitués d un boitier 137 et d une ou plusieurs sondes 138. Le choix entre différentes technologies dépend du patient et de la volonté du chirurgien. Graphique 77 : Photo du pacemaker EnRhythm MRI de Medtronic par Ricardo B. Brazziell En effet, il est possible de surveiller le rythme cardiaque depuis le ventricule (solution la plus commune), l oreillette ou les deux. De même, le pacemaker peut stimuler différentes chambres (le ventricule est souvent préféré mais l oreillette peut également être stimulée, ou les deux). Enfin, un pacemaker peut fonctionner par inhibition (pas d action si des signaux sont captés) ou au contraire, par déclenchement (action après un événement donné). Afin de résumer cela, une classification internationale des pacemakers existe : 1 2 3 4 5 Chamber sensed Chamber paced Response Programmable functions Multisite pacing O = none O = none O = none O = none O = none A = atrium A = atrium I = inhibited R = rate modulated A = atrium V = ventricle V = ventricle T = triggered C = communicating V = ventricle D = Dual (A+V) D = Dual (A+V) D = Dual (I+T) S = simple programmable D = A + V M = multi programmable Cardio-vasculaire Tableau 12 : Codification internationale des pacemakers Ainsi, un pacemaker VVI est un dispositif captant les signaux cardiaques au niveau du ventricule et, en cas d absence de ceux-ci, stimule le cœur jusqu à ce qu un rythme naturel soit retrouvé au quel cas le pacemaker limite son action. De plus, un R en quatrième position signifie que le pacemaker s adapte au rythme cardiaque du patient. Par ailleurs, en dehors de cette identification générale, chaque pacemaker peut être identifié au moyen d un code radio opaque inscrit sur le boitier permettant de suivre le dispositif tout au long de sa vie, d obtenir des statistiques sur la durée de vie de tel ou tel lot de produits ou encore de mettre en place des actions de surveillance du marché et de correction si celles-ci sont nécessaires. 137 Qui contient les capteurs cardiaques, le système de régulation de la tension générée, les circuits de timing et des commandes programmables depuis l extérieur du corps. 138 Si cela n est pas cliniquement nécessaire, la pratique veut que le pacemaker le plus simple possible soit utilisé pour des raisons de coût et de risque (chaque composant supplémentaire, tels que les adaptateurs, amenant une source de risque additionnelle) 108 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

A titre d indication 139, voici quelques caractéristiques de boitiers de pacemakers (générateur d impulsions électriques) qui peuvent être fabriqués par emboutissage de titane : Longueur/Largeur Profondeur Poids Batterie Durée de vie Seuil de détection Période réfractaire Fréquence min. des impulsions Fréquence max. des impulsions Amplitude des impulsions Durée des impulsions 30 60 mm 6 14 mm 13 50 g 0.8 2 Ah 5 14 ans 0.1 15 mv 100 800 ms environ 20/min environ 185/min 0 10 V 0.1 2 ms Tableau 13 : Caractéristiques des boitiers de pacemakers Les batteries utilisées sont en général à base de lithium (par exemple iodure de lithium) et doivent pouvoir fournir environ 5V (pour les impulsions en elles-mêmes mais aussi pour les capteurs et le système de timing). Certaines batteries cadnium/oxyde de nickel ont également été utilisées et des essais avec des piles nucléaires ont aussi eut lieu. En pratique, la fabrication de ces batteries peut être réalisée en mélangeant puis chauffant l iode avec un polymère tel que le poly2-vinylpyridine (PVP). Ce liquide est ensuite versé dans le contenant de la batterie avec les autres composants (anode de lithium) et, en refroidissant, forme la cathode. La batterie est ensuite fermée hermétiquement. Au niveau des sondes, de nombreuses technologies existent. On pourra citer le cas des capteurs du taux d oxygène dans le sang (un taux faible signifiant qu une hausse du rythme cardiaque est nécessaire) mais qui demandent un contact constant avec le sang dans la durée et donc une résistance difficile à atteindre. On peut également parler des capteurs d accélération intracardiaques 140 qui permettent de définir un électrocardiogramme et d identifier si un rythme cardiaque plus rapide est nécessaire. Graphique 78 : Modélisation d un pacemaker En général, les sondes et les boitiers sont vendus séparément permettant aux chirurgiens d avoir une plus grande flexibilité mais le maintien de l étanchéité du boitier est un point sensible lors de la connexion d une ou plusieurs sondes (chacune ayant une ou deux électrodes). La biocompatibilité du système est également critique ; le titane ou un alliage à base de titane est donc souvent le matériau privilégié. Plus particulièrement, le matériau choisi doit être inerte, non toxique et biocompatible, stérilisable et pouvoir fonctionner dans les mêmes conditions que le corps humain. Ainsi, l électronique est souvent réalisée avec des semi-conducteurs silicones 141 modifiés et assemblés par hybridation sur un circuit imprimé de l ordre de 2 cm 2. Le boitier est lui aussi scellé. Cardio-vasculaire Pour les pacemakers unipolaires, le boitier doit contenir une électrode à surface large (pour éviter le déclanchement de contractions musculaires au niveau du boitier) pour faire office de référence pour celle présente dans la sonde. Pour les pacemakers communicants, l utilisation de signaux basés sur des transmissions électromagnétiques codées est souvent le choix par défaut. Les techniques de transmission sont cependant standard, seuls les 139 De part les avancées technologiques, ces données sont amenées à changer 140 Par exemple un capteur de mouvement piezo-electrique 141 Notre étude des autorisations de mise sur le marché aux Etats-Unis montre que Boston Scientific utiliserait plutôt des composants céramiques pour son électronique. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 109

algorithmes et le codage du signal sont spécifiques aux pacemakers. Les algorithmes utilisés sont quant à eux un des points névralgiques du système. En effet, malgré un grand nombre de processus de certification et de contrôle qualité en place, il est difficile de garantir le risque zéro d une erreur dans le software. La haute qualité des softwares est donc un élément clé dans la conception et production de pacemakers. Les sondes ont quatre parties principales : - un connecteur reliant la sonde au boitier et qui doit permettre de résister aux efforts occasionnés par les mouvements de la sonde à chaque battement tout en maintenant l étanchéité du système ; - un long câble extrêmement flexible que ce soit afin de permettre la mise en place ou simplement pour supporter les mouvements naturels du cœur (environ 100 000 mouvements par jour). Cette flexibilité du fil réalisé dans un alliage est obtenue grâce à un design en spirales et un processus d extrusion ; - une gaine isolante, biocompatible et flexible sans pour autant devenir fragile avec le temps. On utilise donc du silicone ou du polyuréthane ; - au minimum une électrode au contacte du cœur (les moyens de fixation au cœur étant les mêmes que ceux décrits précédemment pour les sondes des ICD. Elles posent donc le problème d être difficilement détachables si les sondes doivent être retirées ou remplacées). Pour donner un ordre d idée de la taille de ces sondes et des technologies associées, nous avons regroupés les informations ci-dessous pour la société Medtronic (celle-ci faisant office de leader sur le segment du management du rythme cardiaque) : Matériau isolant Silicone 142 Electrode Alliage Platine et/ou TiN (Nitrure de Titane) 143 Taille du corps de la sonde 4,1 6 Fr Taille de l ancillaire d insertion 7 9 Fr Eloignement de l électrode avec le bout de la sonde 9 17 mm ou 9 mm (oreillette) et 17 mm (ventricule) Resistance de la bobine unipolaire / bipolaire 29 ±6 Ω à 69 cm et 33 41 Ω à 58 cm 99 ±22 Ω à 69 cm et 61 83 Ω à 58 cm Surface de l électrode 1,2 5,8 mm 2 Longueur de l hélice 1,8 cm Longueur de la sonde 42 à 85 cm Cardio-vasculaire Tableau 14 : Caractéristiques des sondes de pacemakers De par le risque lié à ces dispositifs, le contrôle qualité est souvent réalisé à 100% de façon visuelle et électronique tout au long du processus de fabrication. Par ailleurs, une étude des autorisations de mise sur le marché aux Etats-Unis laisse transparaitre qu un grand nombre d opérations sont sous-traitées. C est par exemple le cas du traitement de surface (plating) et de la fabrication des câbles des sondes chez S t Jude Medical ou des composants électroniques chez Medtronic. Enfin, les fabricants ont un système bien en place de traçabilité, de gestion des sous-traitants et de la qualité ce qui peut représenter une barrière à l entrée en plus du processus PMA. III.2.2.2. Perspectives Les avancées technologiques devraient principalement avoir un impact sur le segment des pacemakers via l amélioration des batteries 144. A partir de là, il serait possible de rendre ces DMI plus petits, d augmenter leur durée de vie ou d intégrer plus de microprocesseurs pour 142 Les sondes ayant une double couche ont également une isolation en polyuréthane et le silicone peut dans certains cas être remplacé par de l ETFE. 143 Il peut s agir du matériau de l électrode ou d un revêtement 144 Ex : technologies de batteries à couches minces 110 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

améliorer leur efficacité. Une amélioration du design des électrodes afin de réduire la consommation pourrait également être une source d innovation. Enfin, l augmentation des capacités de stockage des pacemakers (en terme de données intracardiaques) devrait permettre aux chercheurs et ingénieurs d améliorer ces dispositifs. De façon plus précise, on peut distinguer quatre tendances technologiques affectant le segment des pacemakers. La première porte sur le développement de pacemakers optiques. En effet, des chercheurs ont fait la démonstration de dispositifs utilisant des fréquences d impulsions proches de l infrarouge basées sur une laser femto-seconde Ti:Saphire pour stimuler les muscles cardiaques. Ces études ont montré que des impulsions puissantes mais très courtes pouvaient aider à contrôler les contractions des muscles via la libération d ions calcium dans les cellules 145. La seconde est similaire à l une des tendances technologiques présentées pour les ICD. En effet, il est désormais envisageable d intégrer le monitoring des pacemakers à un système de surveillance à domicile. Les dispositifs sortant sur le marché permettent de définir la fréquence d envoi des données au médecin traitant. La troisième concerne les pacemakers résistants aux IRM. En effet, de par les matériaux utilisés, les pacemakers sont habituellement incompatibles avec un tel examen de diagnostique (le champ magnétique causant des problèmes de hardware et de programmation de ces DMI). Medtronic a déjà reçu l autorisation de commercialiser un tel dispositif protégé des interférences magnétiques 146. Enfin, une innovation pourrait résider dans la conception d une technologie autoalimentée à résonnance utilisant les variations de pression sanguine à l intérieur du cœur pour créer un actionneur mécanique. Si l on étudie maintenant les essais cliniques dans le domaine des pacemakers 147 ainsi que la littérature scientifique, technologique et business publiée depuis le début de l année, il est possible de dégager des tendances : - Amélioration de l efficacité des algorithmes. Par exemple Biotronik réalise actuellement des essais cliniques dans ce domaine. L Imperial College of London étudie également les algorithmes de pacemakers afin de stabiliser la respiration irrégulière des patients en défaillance cardiaque. Conjointement avec l Université d Aberdeen, ils étudient également les méthodes d optimisation des réglages de pacemakers. L Université de Pittsburgh étudie également les algorithmes et plus particulièrement le cas de la stimulation oreillette-ventricule à court délai. Sorin a par ailleurs réalisé en 2009 une étude sur l évaluation des algorithmes de stimulation dans certaines défaillances complexes ; - Techniques d implantations et applications de la technologie. Par exemple les Royal Brompton & Harefield NHS Fondation Trust étudient l implantation guidée par IRM cardiaque de sondes dans le ventricule gauche. L Université de Duke et la American Heart Association conduisent actuellement une étude de bonne pratique dans le domaine des pacemakers. C est également le cas de l hôpital Catharina Ziekenhuis Eindhoven. Les Johann Wolfgang Goethe University Hospitals viennent par ailleurs Cardio-vasculaire 145 Source : Frost & Sullivan 146 Sorin devrait débuter en septembre l évaluation de son REPLY MR-conditional Pacing System c.-à-d. son premier pacemaker compatible avec la technologie IRM. Le deuxième pacemaker développé par Medtronic et compatible avec l imagerie par résonnance magnétique (Advisa DR MRI Surescan) a obtenu en août 2011 le label IDE 146 de la FDA lui permettant d être utilisé dans des essais cliniques qui devraient durer jusqu en mai 2013. Ce dispositif est déjà marqué CE, tout comme son prédécesseur le Revo MRI SureScan. Enfin, St Jude Medical a également reçu le marquage CE pour son pacemaker Accent MRI qui possède un système appelé MRI Activator qui permet au pacemaker de sauvegarder sa configuration avant une prise de vue par IRM puis de la remettre dans le DMI une fois l acte terminé. 147 Analyse des essais cliniques recensés auprès des National Institutes of Health depuis le premier janvier 2010 (n=71) mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 111

d achever une étude comparative sur la pertinence d implanter une ou deux sondes dans certaines pathologies. De même que pour les ICD, Medtronic travaille avec la Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA) sur la pertinence de l implantation d un pacemaker à trois sondes (CRT-P) dans des cas d hypertensions pulmonaires thromboemboliques ; - Utilisation combinée de médicament et des DMI. Eastbourne General Hospital réalise actuellement des essais sur l utilisation de la dronedarone chez les patients implantés avec un pacemaker et présentant une fibrillation des oreillettes paroxysmale. Le thème de la dronedarone couplée à des pacemakers a également été étudié par Sanofi dans une étude qui devrait s achever en décembre 2011 ; - Amélioration du hardware. Medtronic vient de lancer une étude sur sa nouvelle sonde pour CRT-P (Model 20066 Left Ventricular (LV) Lead). La société a par ailleurs obtenu en mars 2011 l autorisation d accéder au marché pour ses pacemakers Consulta et Syncra intégrant un système permettant de détecter les patients présentant un risque de dégradation de leur état avant que les symptômes ne se présentent (OptiVol Fluid Status Monitoring qui mesure l impédence intrathoracique grâce à de très basses impulsions permettant de calculer le niveau de fluide d un patient avec la résistance occasionnée). St Jude Medical est quant à lui dans une démarche d optimisation de ses technologies avec par exemple une étude comparée sur deux de ses sondes. Enfin, la FDA a approuvé les pacemakers Estella et Effecta de Biotronik qui sont les plus petits pacemakers communicants du marché avec une durée de vie (batterie) d environ 10 ans. Une autre innovation de ces produits réside dans leur algorithme «Closed Loop Stimulation». - Alimentation des pacemakers. Afin de résoudre le problème de batterie de ces DMI, les chercheurs de l Université de Bern et de l Université de Bern de Sciences Appliquées travaillent actuellement sur une mini-turbine vasculaire permettant de générer de l électricité grâce au flux sanguin. Cette recherche n est aujourd hui qu au niveau des essais en laboratoire et porte principalement sur des problèmes de fluidique et comment éviter la formation de caillots par les turbulences du système ; Cardio-vasculaire Pour aller dans le sens de la tendance technologique «miniaturisation» dont nous parlions dans le panorama chapeau sur les dispositifs médicaux 148, Medtronic utilise des procédés de microélectronique pour diminuer la taille d un pacemaker jusqu à le rendre «de la taille d un tic-tac» 149. Graphique 79 : Photo du pacemaker «tic-tac» de Medtronic Un tel DMI pourrait être implanté par cathéter et non par chirurgie invasive. Il n est aujourd hui qu au niveau de la recherche mais pourrait arriver sur le marché d ici 3-4 ans selon Stephen Oesterle 150. Cet implant servant également de sonde intercardiaque, le point bloquant est de trouver le moyen de l alimenter 151 Graphique 80 : Vue éclatée des micro-implants selon Medtronic 152 148 Pour plus d informations l étude Le marché des dispositifs médicaux : analyses et recommandations, mathieu cynober strategy consultant, avril 2011 est disponible auprès de l AIEFC. 149 Tout en gardant les fonctionnalités d un pacemaker habituel telles que la télémétrie. 150 Senior Vice President for Medicine and Technology de Medtronic 151 Source : A pacemaker the Size of a Tic Tac, MIT Technology Review, 2011 152 Source : TEDMED Conference, Stephen Oesterle, 2010 112 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Enfin, et de façon plus fondamentale, une étude publiée dans Circulation : Arhythmia & Electrophysiology a montré que des cellules modifiées grâce à des protéines pour répondre à une lumière bleue basse énergie pouvaient être utilisées pour stimuler les pulsations cardiaques 153. Il pourrait s agir du premier pas vers une nouvelle approche de la stimulation cardiaque (ICD, pacemaker, etc.) par fibres optiques. III.2.3. Resynchronisation cardiaque La thérapie de resynchronisation cardiaque est utilisée pour traiter les symptômes et autres complications liées aux insuffisances cardiaques (IC). L IC est une pathologie affectant le rôle de pompe qu a le cœur car celui-ci ne se contracte ou ne se relâche pas correctement. Au niveau technologique, les CRT représentent en fait un ajout à une technologie existante. Ainsi, quand la base est un pacemaker, on parle de CRT-P et quand celle-ci est un ICD, on parle de CRT-D. En pratique, le DMI est implanté comme un ICD ou un pacemaker à la différence qu une sonde supplémentaire est utilisée pour stimuler le ventricule gauche. Un CRT-P est utilisé dans le cas d une IC provoquant une désynchronisation entre la partie droite et la partie gauche du cœur. Plus que la stimulation «habituelle» qu a le pacemaker sur le cœur, le CRT-P permet donc de restaurer la synchronisation cardiaque et donc améliorer l efficacité des battements. Un CRT-D est implanté dans des cas de fibrillation ventriculaires ou de tachycardie ventriculaire. Dans ces applications, l ajout d une sonde permet de stimuler le cœur de façon synchronisée en complément de ou avant une éventuelle impulsion du défibrillateur. Ces dispositifs étant donc un mélange des technologies présentées en III.2.1 et III.2.2, ils ne seront pas détaillés ici. Une tendance technologique spécifique devrait néanmoins affecter le sous-segment. En effet, des dispositifs CRT avec un capteur intra-thoracique automatisé pour le monitoring des fluides pourrait permettre au DMI d évaluer le niveau d hydratation d un patient et ainsi prévenir les risques de malaises cardiaques. Cardio-vasculaire 153 Source : Pacing the Heart with Light, MIT Technology Review, 2011 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 113

III.2.4. Stents III.2.4.1. Etat des lieux La mise en place d un stent est une partie intégrée dans un bon nombre de procédures d angioplastie. En effet, après avoir rétabli le diamètre d une artère ou d un vaisseau grâce à cette procédure, le stent a pour but d éviter de nouvelles obstructions ou rétrécissement. L utilisation de plus en plus répandue de ces DMI dans différentes lésions a stimulé le développement d une quantité croissante de produits. Cardio-vasculaire Matériaux Forme de base Géométrie Procédé de fabrication Addition/Finission Tubes fendus / boucles Stents déployés par cathéter à ballon Stents auto-expansibles - Acier inoxydable 316L - Tantale - Nitiniol martensite (mémoire de forme) - Alliages platine (Platine-iridium ou Platine-chrome) - Polymers biorésorbables (PLA, PGA, PLLA, PDLA ou PCL) - Alliage nobium - Alliage cobalt (ex : cobalt-chrome, Elgiloy, etc.) - Titane et alliages - Superélastique (nickel-titane ou nitinol) - Alliage cobalt - Acier inoxydable Fil (alliage de cobalte, acier inoxydable, platine-iridium, tantale ou nitinol) Tube Feuille (acier inoxydable ou nitinol) Ruban et autres structures (nitinol) Découpe laser (ex : laser Nd:YAG) Gravage photochimique (feuilles d acier inoxydable, feuilles ou structure en bobine de nitinol, traitement eptfe) Tressage (alliage cobalt) Tricotage (tantale) Déposition chimique en phase vapeur Injection de métal (MIM) Déposition chimique en phase liquide Jet d eau sous pression - Liaisons pointe-à-pointe périodiques - Liaisons minimales/inexistantes Spirale hélicoïdale - Colonne axiale - Liaison intégrale avec «greffe» - Tressé Trame/maille - Tricoté Anneaux individuels Anneaux séquentiels Bobine Enveloppes Cellules ouvertes Cellules fermées Marqueurs radio-opaques Revêtement radio-opaque Revêtement biocompatible Elution de médicaments - Liaisons pointe-à-pointe - Liaisons pointe-à-creux - Liaisons à mi-parcours - Hybrides et autres - Liaisons pointe-à-pointe périodiques - Liaisons non flexibles - Liaisons flexibles - Liaisons combinées - Hybrides et autres «graft», structure en bobine de nitinol, enveloppe eptfe ou Darcon - Onglet (bout en tantale ou en or, ou support en platine) - Manche (or ou platine) - Soudure (tantale) Or, carbure de silicium sur or Traitement au tantale, phosphorylcholine, revêtement en carbone, carbure de silicium ou polyurethane Rapamicyne, paclitaxel, sirolimus, héparine, etc. Tableau 15 : Ingénierie des stens (gras = usage principal) 154 154 Source : Engineering aspects of stents design and their translation into clinical practice, Research and Methodologies, 2007 et analyse bibliographique par mathieu cynober strategy consultant. 114 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Un des points sur lequel les stents varient donc est le design (profil et flexibilité) afin d optimiser la mise en place. Un autre élément clé concerne la taille de ces DMI afin d être le plus adapté possible à telle ou telle lésion. La possibilité de pouvoir facilement mettre en place des branches connexes dans le cas de bifurcations est également essentielle. Le matériaux dans lequel le stent est fabriqué (biorésorbable ou non) et le traitement de surface utilisé (de biocompatibilité, à élution de médicament, etc.) sont également des aspects de différentiation. Enfin, la visibilité de ces DMI par imagerie médicale (opacité) permet une meilleure mise en place et contrôle. Cela se traduit donc par une classification des stents selon cinq critères principaux (voir tableau 10). Ainsi, en pratique, un médecin aura à choisir le DMI qu il utilisera pour un patient donné selon différents critères tels que : - flexibilité ; - traçabilité et radio opacité ; - activité (élution de médicament ou non) ; - biocompatibilité et biorésorbabilité ; - extensibilité, contraintes liées à la géométrie et résistance radiale ; - surface (circonférence et longueur) 155 ; - hydrodynamisme et thromborésistance. Par ailleurs, le stent est souvent fabriqué déployé puis monté 156 sur le cathéter (utilisé dans le cadre de l angioplastie) afin d obtenir le produit final qui peut être conditionné et stérilisé. On notera par ailleurs que les traitements de surfaces sont réalisés par trempe ou pulvérisation. Enfin, dans certains cas, le sertissage peut également être effectué dans l établissement de santé avant l acte. Graphique 81 : Image d un stent déployé par Robert Calandriello Dans le cas où un vaisseau est endommagé et risque de se rompre ou que la sténose soit incompatible avec l utilisation d un stent, une des méthodes de traitement est l utilisation de prothèses vasculaires ou «greffons» vasculaires afin de réaliser un pontage. Les matériaux utilisés aujourd hui dans ce cadre incluent le polyester tricoté enduit de gélatine, collagène, albumine, colle fibrine, etc. (ex : polyéthylène téréphtalate ou Dacron) ou le polytetrafluoroethylene (eptfe-teflon). Cardio-vasculaire Graphique 82 : Image d une prothèse vasculaire à bifurcation de VUP Nous ne rentrerons cependant pas plus dans le détail de la conception et fabrication de ces dispositifs car pouvant être apparentés à des stents avec une enveloppe particulière. En étudiant les dépôts de dossier PMA aux Etats-Unis entre le premier août 2010 et aujourd hui, il nous a été possible d en apprendre plus sur les processus utilisés par les grands groupes et leurs sous-traitants. 155 Pour donner un ordre d idée, la taille moyenne des stents coronaires à un diamètre de 2,42 ± 0,12 mm et une longueur de l ordre de 13,73 ± 3,94 mm. 156 Sertissage mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 115

Ainsi, Boston Scientific utilise de l isopropanol (IPA) pour nettoyer ses stents et réalise des contrôles de résistance à la chaleur et des endotoxines bactériennes. Ils utilisent également de la résine Pebax dans leurs polymères et un process basé sur la découpe laser. Medtronic a engagé une démarche de réduction des coûts (probablement lean) conduisant à une diminution du nombre de contrôle qualités. Par ailleurs, ils déposent des dossiers de mise sur le marché pour des utilisations conjointes de leurs produits. Tout comme Boston Scientific, ils effectuent des tests d endotoxines. On peut également noter qu ils utilisent des machines de polymérisation UV. Enfin, on peut constater que la radio-opacité de leurs stents est obtenue par des marqueurs sertis. Abbott contrôle de façon systématique la résistance radiale de ses stents et la résistance des ballons à la rupture mais, tout comme pour Medtronic, on peut constater des demandes de certification suite à des réductions du nombre de contrôles. Abbott produisant des stents à élution de médicaments 157, ils se doivent également de contrôler ces derniers (bioinnocuité, stabilité, etc.). Abbott certifie de façon annuelle ses sous-traitants, réalise des tests de pyrogène (avant et après stérilisation e-beam) et de bio-contamination, et utilise le process de découpe laser de ses stents. EV3 fonctionne avec un processus de gravure et de nettoyage par ultrasons et électrolytique. Endologix de son côté utilise du lubrifiant à base de silicone dans son processus de fabrication. Enfin, avant de décider de quitter le marché des stents, Johnson & Johnson (Cordis) avait recertifié ses stents (nitinol) aux dernières normes de compatibilité aux dispositifs d IRM et automatisé son process de traitement de surface par pulvérisation. III.2.4.2. Perspectives Cardio-vasculaire Comme nous l avons vu dans la partie «marché» de cette étude, les stents biorésorbables produits à partir de polymères tels que le PLA (acide polylactique), le PGA (acide polyglycolique) ou le polydioxanone devraient représenter la principale innovation du segment. En particulier une absorption rapide et uniforme du stent ainsi qu une mise en place sans fissures ni craquelures devraient être les principaux facteurs clés de succès de cette tendance 158. Dans ce but, des essais ont été réalisés avec des prothèses vasculaires contenant plusieurs polymères avec des vitesses de biorésorbabilité différentes (co-polymère P(CL/LA) renforcé par du PLLA tissé et le tout couvert de cellules endothéliales). Une revue de la littérature et des essais cliniques suggère que la société Abbott aurait débuté les premières études sur le sujet en 2007 159 avec un stent biorésorbable à élution de Certican (médicament produit par Novartis). Celui-ci est constitué de deux couches de polymères biodégradables l une contenant le médicament et l autre formant une structure plus long terme. Ce stent étant quasi-complètement biodégradé au bout de deux ans, il s agit bien d un DMI. Les praticiens ne possèdent cependant pas encore de données long terme suffisantes pour que ces dispositifs soient largement utilisés aujourd hui mais des leaders d opinion supportent déjà de tels projets à condition que les études prouvent un niveau d efficacité et de sûreté égal ou supérieur aux stents à élution 160. L un des problèmes de ce type de DMI réside également dans leur conservation (certains polymères étant en effet sensibles à la chaleur). 157 Avec excipient PBMA pour certains. 158 Propos du Pr. Antoine Lafont (HEGP, Paris) recueillis par mathieu cynober strategy consultant dans le cadre du Workshop Innovations Thérapeutiques de l Alliance Nationale pour les Sciences de la Vie et de la Santé le 19 septembre 2011. 159 Avec un premier essai clinique de deux ans et regroupant 30 personnes et un second ayant débuté en 2009 et regroupant 80 patients en Europe, Australie et Nouvelle Zélandes. La société vient par ailleurs de débuter les essaiscliniques de ce DMI au Japon. 160 D après les propos de Frederic Resnic, directeur du laboratoire de cathétérisme cardiaque du Brigham and Women s Hospital de Boston 116 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Par ailleurs, en dehors de l utilisation de traitements de surface contenant des facteurs de croissance afin de diminuer la thrombogénécité des stents, on constate une recrudescence de nouveaux biomatériaux ces dernières années. On pourra citer par exemple, l apparition de grafts de polyuréthanes hybrides dans lesquels le polyuréthane est mélangé avec une matrice gélatine-héparine et renforcé par une structure en dacron. Le polyuréthane peut également être mélangé avec un copolymère biodégradable tel que le poly(éthylène glycol)-poly(acide lactique) ou être «amélioré» afin de pouvoir libérer de l oxyde nitrique (diazeniumdiolate modifié). On peut également citer l apparition de traitements de surface «biologiques» consistant à enduire les endoprothèses de cellules de l endothélium (en particulier les prothèses vasculaires à faible diamètre) après avoir modifié la taille des pores du matériau porteur (ex : eptfe) pour favoriser la prise et la croissance des cellules. On peut également évoquer l existence de nouveaux design de stents afin d améliorer l élution de médicaments. C était par exemple le cas des stents en acier inoxydable et alliage CoCr développés par Conor Medsystems (racheté par Cordis et donc Johnson & Johnson) qui incorporent des micro trous de 100µm de long, 125 de large et 100 de profondeur, véritables réservoirs pour des billes polymère/médicament. Avec le départ de Johnson & Johnson du segment des stents, ces designs ont été abandonnés. Ce concept est cependant utilisé par Boston Scientific mais remplaçant le polymère par des nanostructures et canaux tortueux gravés pour maintenir et diffuser le médicament par micro-fluidique 161. Une tendance que l on constate et qui aura des conséquences sur le portefeuille de produits des acteurs de la filière est, plutôt que le développement de nouvelles technologies, l application des savoir-faire existants à des zones du corps n ayant pour le moment pas de stent disponible. C est par exemple le cas de la société Covidien qui vient de recruter ses premiers patients pour les essais cliniques de stent utilisés dans les artères iliaques 162 ou de Abbott Vascular dont les stents rénaux viennent d obtenir l approbation par la FDA 163. Cette tendance pose le problème des moyens de délivrance des stents à l endroit de l occlusion. Des avancées ont donc également lieu dans ce domaine. Enfin, le futur des stent et des greffons devrait en partie tirer profit des innovations dans le domaine de l ingénierie tissulaire. En effet, des stratégies thérapeutiques intégrant le développement d un polymère biodégradable utilisant des conduits biologiques décellularisés ou la production complète d un vaisseau par bioingénierie devraient devenir de plus en plus répandue. La difficulté est cependant de combiner biodégradabilité du support (scaffold) et solidité mécanique suffisante pour être mis en place et résister à la pression sanguine sans être enclin à la formation d anévrysmes. Des essais ont également été réalisés en modifiant les scaffolds afin qu ils intègrent des acides aminés (acide arginineglycine-aspartic ou RGD) pour stimuler plus encore la croissance cellulaire et l incorporation des endoprothèses. Cardio-vasculaire 161 D après les propos de James Berry, Vice President of Corporate Research and Advanced Technology Development chez Boston Scientific. 162 Source : Covidien logs first patient in Iliac stent studies, MassDevice, 2011 163 Source : FDA Approves Marketing of RX Herculink Elite Renal Stent System, medgadget, 2011 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 117

III.2.5. Autres DMI cardiovasculaires III.2.5.1. Filtres Les filtres vasculaires sont des implants en forme d arachnoïdes placés dans la veine cave inférieure chez les patients ayant un risque de faire une embolie pulmonaire ou une pathologie thromboambolitique mais ne pouvant pas faire appel à des anticoagulants. Bien que la majorité soit conçue pour une utilisation court terme, certains ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en tant qu implant (mise en place permanente). Graphique 83 : Photo du filtre de la société ALN Les «pates» en métal de l implant gardent en place la veine permettant au sang de passer au travers et dissolvant/arrêtant les caillots avant qu ils n atteignent le cœur. Une étude récente de la FDA, qui considère déjà ces dispositifs comme de classe II, prouverait cependant que l utilisation à long terme des filtres présenterait plus de risque que de bénéfice et qu ils devraient être retirés dès que la cause ayant poussé à leur utilisation diminue. Ainsi, il ne s agirait plus d implants et nous ne rentrerons donc pas dans le détail de cette technologie 164. III.2.5.2. Valves cardiaques Les valves cardiaques sont des éléments du cœur séparant les différentes cavités (oreillettes et ventricules) et les artères (aorte et artère pulmonaire) afin d empêcher le sang de refluer. Lorsqu une de ces quatre valves est affectée par une pathologie et que la réparation valvulaire est exclue, le remplacement de la valve cardiaque lésée peut être réalisée grâce à des valves artificielles. Cardio-vasculaire Il existe deux types de valves cardiaques artificielles (mécaniques ou biologiques/tissulaires 165 ), l avantage de la seconde technologie étant qu elle peut dans certains cas être implantée de façon minimalement invasive (par exemple via cathéter) mais présente une durée de vie moindre (10 15 ans) moindre que celle des valves mécaniques. Dans tous les cas, une valve artificielle doit s ouvrir de façon efficace en créant une dépression transvasculaire minimale, laisser le sang s écouler sans perturbation, se refermer avec le minimum de régurgitation, être biocompatible, durable, non toxique et non thrombogène (dans sa forme, les matériaux utilisés et le traitements de surface), résister à plus de 40 millions de cycles ouverture/fermeture par an pendant une période suffisante et préserver son intégrité durant sa durée de vie. Enfin la valve artificielle doit pouvoir être implantable et ne doit pas interférer avec l anatomie normale. Dans le cas des valves mécaniques, cela se traduit par l utilisation de biomatériaux (ex : alliages cobalt-chrome, titane ou carbone-silicone, carbone pyrolytic isotropique, Stellite 21, céramiques ou polymères biocompatibles tels que le silicone, le PET, le POM ou le PTFE). Graphique 84 : Photo de la valve mécanique Hall Easy-Fit de Medtronic 164 A titre d information, les techniques et matériaux utilisés sont cependant semblables à ceux des stents. 165 Provenant d un donneur humain, d un animal ou développées par ingénierie tissulaire 118 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Les matériaux utilisés dans les valves artificielles doivent satisfaire les tests de biocompatibilité tels que l ISO 5840 (spécifiques aux implants cardiovasculaires) ou l ISO 10993 (générale). Dans le cas du carbone putolytic (PyC), il s agit souvent d un revêtement sur une base graphite ne dépassant pas le mm d épaisseur. Graphique 85 : Valve à deux feuillets de On-X Par ailleurs, le traitement de surface à base d alliage carbone-silicone (pyrolite) semble faire référence aujourd hui pour les valves mécaniques avec des épaisseurs de l ordre de 250 µm déposées. Plus qu au niveau des matériaux, c est au niveau de la conception, et en particulier de la fluidique, que l on constate les plus grandes avancées ces dernières années (avec par exemple une compatibilité de ces technologies avec celles d imagerie magnétique). Dans le cas de la valve de Medtronic, d un diamètre interne de 20 mm (disque et support) et externe de 28,5 mm (avec le boitier et son anneau périphérique), la combinaison du disque et de son support est usinée dans un bloc de titane, soudée au boitier puis inséré dans l anneau en téflon tricoté. Sorin de son côté utilise un process de microfusion éliminant l opération de soudage sur un alliage chrome-cobalt qui est ensuite traité avec un film de carbone. Dans le cas des valves biologiques, de nombreuses tentatives ont été faites avec différents types de tissus (humain ou non). Les xénogreffes 166 bovines et porcines sont aujourd hui les plus fréquentes. En général, les valves récoltées sur des animaux sont nettoyées, recoupées, montées et cousues sur un stent (voir III.2.4), une structure à trois branches permettant de coudre la prothèse en place durant l implantation, ou mises en place sans support particulier. Une étape importante est également la «fixation» de la géométrie de la valve basée sur le maintien des microstructures de collagène (ex : via une solution de gluteraldehyde et un process à basse pression 167 ou pression physiologique). Graphique 86 : Photo de la valve biologique porcine Mosaic de Medtronic Cardio-vasculaire Du côté des matériaux, en dehors de la partie animale, ceux-ci sont les mêmes que pour les anneaux périphériques des valves mécaniques ou des stents. Nous ne rentrerons donc pas plus dans le détail. L étude des autorisations de mise sur le marché nous indique néanmoins que la stérilisation des valves est réalisée à la vapeur (S t Jude Medical) L évaluation in vitro des valves est réalisée afin de comprendre les caractéristiques précises de chaque nouveau produit (vitesse du flux sanguin, quantité de «fuite», compatibilité aux technologies ultrasons, présence de flux délétères, mouvement des feuillets à l ouverture, position des feuillets lors de la fermeture, etc.). Cette analyse est souvent complétée par des tests in vivo. 166 Valve réalisée en utilisant du tissu animal 167 Certaines valves subissent ensuite une deuxième étape de fixation à forte pression mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 119

Enfin, la conception et les méthodes de production des valves devraient encore être sources d innovations (en particulier grâce à l ingénierie tissulaire). Par ailleurs, de grands changements dans ce sous-segment de marché pourraient se trouver dans les méthodes d implantation (mise en place par cathéter, etc.). De nouveaux équipements pour simuler ces procédures in vitro apparaissent donc sur le marché. III.2.5.3. DAV et cœurs artificiels Les cœurs artificiels et dispositifs d assistance ventriculaire (DAV) correspondent aux DMI qui remplacent ou aident le cœur «naturel». De nombreux facteurs rentrent en considération durant le développement d un DAV ou d un cœur artificiel : - Taille du patient : celle-ci détermine la quantité de sang que devra supporter le dispositif et donc la taille du DMI. De plus, la taille du patient peur également dicter l endroit où l implant sera posé (batterie implantée où portée par exemple) ; - Performance de la pompe : le dispositif peut être utilisé pour supporter ou remplacer le cœur d un patient. Cela correspond donc à des contraintes différentes. A titre indicatif, la pression dans le ventricule gauche du cœur est comprise entre 1,33 kpa et 16 kpa et entre 0,667 kpa et 3,33 kpa dans le ventricule droit. La vitesse d écoulement du sang chez un adulte normal au repos est de 5 L/min et peut monter jusqu à 25 L/min. De plus, il faut prendre en considération la nécessité d inclure un système permettant à la pompe de moduler le flux sanguin selon le besoin du patient ; - Fiabilité : le National Institute of Health (NIH) américain recommande une fiabilité de 80% sous deux ans pour les DAV et cœur artificiels avant d autoriser des essais cliniques ; - Qualité de vie : selon les attentes du patient un DAV avec une batterie transportable mais non implantée peut ne pas être possible (domicile, travail, transport, etc. du patient incompatible). De plus, par exemple, ces DMI devraient garder informé les patients de leur état de santé et il pourrait donc être nécessaire d intégrer un système de monitoring. Cardio-vasculaire Les DAV (ou VAD en Anglais) assurent l assistance ou bien remplacent le ventricule droit ou le ventricule gauche du cœur. On les appellera donc respectivement DAVD et DAVG (ou RVAD et LVAD en anglais). De part la pression subit par le ventricule gauche, il sera souvent celui ayant besoin d assistance. Ils peuvent fonctionner en mode continu ou en pulsations. Dans le cas des pulsations (réalisées de façon pneumatique ou électrique), le DAV est un système composé d un seul ventricule imitant le fonctionnement du ventricule qu il assiste et est placé soit à l intérieur du corps soit à l extérieur. Afin de décrire la technologie des DAV pneumatiques, prenons le PVAD de Thoratec. Le dispositif contient un sac flexible fabriqué en polyuréthane segmenté englobé par un boitier en polysulfone rigide. Ce sac est extrêmement lisse pour éviter la formation de caillots. Des valves mécaniques (voir III.2.5.2) sont situées aux extrémités pour contrôler le flux sanguin. Des impulsions d air générées par un compresseur externe compriment de façon périodique le sac. Enfin, un système de contrôle automatique fait varier le rythme des impulsions selon la pression sanguine. Graphique 87 : Photo du PVAD de Thoratec Remarquons que dans le cas de l AB 5000 d ABIOMED, les «battements du cœur» sont assurés par une pompe à vide et non un compresseur. Il ne s agit donc pas d un DAV pneumatique a proprement parler. 120 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

Pour les PVAD de Thoratec et les AB 5000 d ABIOMED, il ne s agit cependant pas d implants car ces derniers sont placés à l extérieur du corps du patient. Il existe cependant également une version implantable du PVAD de Thoratec avec un boitier supplémentaire en titane. La version implantable du AB 5000 d ABIOMED est quand à elle l AbioCor c.-à-d. un cœur artificiel et non un DAV. Dans le cas ou un DAV pneumatiques est implanté (par exemple le HeartMate XVE de Thoratec), le compresseur externe est relié au DAV implanté de façon percutanée. On peut également noter dans certains cas la présence d un revêtement à l intérieur du sac promouvant la croissance d une couche de cellules dans le DMI afin de réduire le risque de thrombose. Les DAV électriques sont plus souvent implantés que les DAV pneumatiques et peuvent être utilisés en attendant une greffe ou en tant que solution permanente. Il existe de nombreuses technologies dans ce domaine afin de transformer l énergie électrique en énergie mécanique. Une solution «classique» est l utilisation d un système vis-écrou avec un poussoir afin de comprimer la poche de sang (en polyuréthane). Graphique 88 : Décomposition du Levacor de WorldHeart Une autre possibilité est d utiliser un rotor animé magnétiquement comme sur le Levacor de la société WorldHeart. Dans certains cas des valves artificielles biologiques sont utilisées. Le prédécesseur du Levacor, le Novacor possédait deux poussoirs pour comprimer le sac de sang. Ces derniers étaient actionnés par un solénoïde couplé aux poussoirs via des ressors. On peut également mentionner le HeartMate XVE qui utilise un micromoteur classique afin d actionner le poussoir. Graphique 89 : Le Novacor de WorldHeart dénudé Graphique 90 : Décomposition du HeartMate III de Thoratec En opposition aux pompes par battement imitant le fonctionnement du cœur, existent les DAV à flux continu utilisant soit un système centrifuge 168, soit un système axial (selon la direction du flux passant dans le DMI). Typiquement plus petits que les DAV présentés précédemment, ces implants présentent l avantage de contenir moins de pièces mobiles (moins d énergie, plus simples à produire, etc.). Néanmoins, l impact d un flux continu sur le corps est encore mal connu. Cardio-vasculaire 168 Le flux sanguin «s enroulant» autour d une turbine faite de pales, cônes ou disques, dont l axe lui est perpendiculaire et guidé vers la sortie du dispositif de par la géométrie de celui-ci. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 121

La vitesse de rotation de la turbine est en général comprise entre 1500 et 5000 tours/minute c.-à-d. un débit de 2 à 10 L/min. La majorité des turbines sont propulsées sans contact et électro-magnétiquement (c est par exemple le cas du HeartMate III de Thoratec, fabriqué à partir de Titane. De plus, l intérieur du DMI utilise un traitement promouvant la croissance d une couche de cellules. Enfin, celui-ci peut s adapter aux besoins du patient et peut fonctionner en mode continu ou alternatif). Le principal inconvénient des systèmes centrifuges est qu ils ne peuvent pas fonctionner si la pression de sortie est supérieure à la pression d entrée. Graphique 91 : DeBakey VAD de MicroMed Cardiovascular Dans le cas d un système axial, le sang circule dans la même direction que l axe de rotation de la turbine, elle-même propulsée par le champ magnétique crée par le corps du DAV. Le stator a par ailleurs pour fonction de stabiliser le flux sanguin à l entrée et à la sortie du dispositif. La vitesse de rotation est ici beaucoup plus élevé de part la petite taille des DAV axiaux (10 000 à 20 000 tours/minute c.-à-d. un débit de l ordre de 10 L/min). Des roulements à billes sont souvent utilisés pour stabiliser la turbine au sein du système. Dans le cas du Jarvik 2000, la turbine est un aimant Néodyme Fer Bore au sein d un logement en titane hautement poli. Cardio-vasculaire Aujourd hui différentes technologies existent afin de procéder au remplacement d un cœur atteint. La première est l implantation d un cœur artificiel pneumatique en fait constitué de deux DAV pneumatiques (voir plus haut). Il s agit là souvent d une solution temporaire dans l attente d une greffe à cause des infections associées avec les lignes percutanées pneumatiques et la perte de qualité de vie associée au compresseur externe. Dans le cas d un cœur artificiel électrique, le design «traditionnel» est semblable à celui de deux DAV électriques avec une source d énergie implantée qui alimente de façon alternée l un ou l autre des dispositifs. De plus, un microcontrôleur ajuste le rythme de battement selon le remplissage des ventricules et l équilibre droite/gauche. Graphique 92 : Photo du cœur AbioCor de ABIOMED Dans le cas du cœur artificiel électrique AbioCor, la conversion d énergie est réalisée avec un système électro-hydraulique qui compresse de façon alternée chacun des sacs (le moteur électrique et la pompe rotative tourne à une vitesse de 5 à 9000 tours/minute en continu et le liquide de compression est ensuite redirigé grâce à une valve rotative). De plus, 122 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

le cœur possède des valves en polymères afin de contrôler le flux entrant et sortant de chacun des ventricules. Les perspectives d évolutions technologiques résident ici principalement dans les sources d énergie (afin de diminuer l intervalle entre deux charges ou changement de batteries), dans les algorithmes de contrôle (meilleure adaptation aux besoins du patient), dans la géométrie et les matériaux utilisés (pour diminuer les risques de formation de caillots, supprimer les lignes percutanées et permettre des implantations chez l enfant) et enfin dans la fiabilité des dispositifs. Dans ce sens, on pourra citer aujourd hui le cœur artificiel CARMAT (de la société du même nom, issu d une collaboration de EADS - Matra Défense avec le Professeur Alain Carpentier et sa fondation) dont les essais cliniques devraient débuter à la fin de l année 2011. Celui-ci est composé 169 de deux pompes hydroélectriques afin de mouvoir les biomembranes flexibles (matériaux microporeux biologiques et synthétiques permettant une présence continue de protéines à la surface). Le cœur artificiel est contenu dans un sac externe flexible battant au même rythme que le cœur. Les valves sont quant à elles fournies par la société Edwards LifeSciences. Cardio-vasculaire 169 Parmi les matériaux on peut trouver du PEEK et du titane, du PTFE expansé et d autres matériaux synthétiques ou hybrides. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 123

III.3. Délivrance pharmaceutique III.3.1. Généralités Un système de délivrance pharmaceutique peut être défini comme un mécanisme permettant d introduire des agents thérapeutiques dans le corps et ce de façon maîtrisée et uniforme. Dans ce cadre, des paramètres tels que la voie et la durée d administration, la nature du support à la délivrance, le mécanisme de libération du médicament, la capacité de ciblage et la biocompatibilité doivent être pris en compte. De façon générale, la fiabilité et la reproductibilité sont les deux facteurs les plus importants. Dans le cas de médicaments difficilement absorbés par les voies gastro-intestinales, de produits nécessitant l utilisation régulière de cathéters pour leur délivrance ou de l administration chronique de médicaments, le système de délivrance pharmaceutique peut être implanté. De tels systèmes peuvent également permettre d introduire le produit actif à l endroit optimal du traitement. On citera donc comme application l administration d insuline, de stéroïdes, d agents de chimiothérapie, d antibiotiques, d analgésiques, de produits de contraception ou d héparine. De façon idéale, un DMI de délivrance pharmaceutique possède un système de feedback contrôlant la libération du médicament et alimenté par une source d énergie avec une durée de vie longue. On distinguera deux types de délivrance : celle à flux constant (pour laquelle la concentration de médicament dans le sang restera uniforme) et celles programmables. III.3.2. Applications III.3.2.1. Implants polymériques Les polymères sont très répandus dans le domaine de la délivrance pharmaceutique. Ils se présentent sous la forme de réservoirs et matrices en polymères non bioabsorbables ou sous la forme de polymères biorésorbables. Dans le premier cas, les matériaux habituellement utilisés sont le silicone (élastomère), le poly(acétate d éthylène-covinyl) ou EVAc. La géométrie de l implant va d un simple cylindre ou sphère entouré d une membrane de polymère (réalisé par injection, revêtement par pulvérisation ou microencapsulation) à des formes de matrices polymériques plus complexes 170 (le médicament étant lié au polymère par réticulation, à haute température ou de façon chimique). De même, dans le second cas, les matériaux utilisés sont le PCCP-SA, PLA et le PLGA faisant prisonnier des molécules de médicament au sein de matrices ou microsphères. D autres solutions comme la micro dispersion haute énergie d une suspension aqueuse de médicaments au sein d un polymère biocompatible suivi d un revêtement pour modifier le mécanisme et la vitesse de délivrance, ou des solutions hybrides existent également 171. Délivrance pharmaceutique Dans les deux cas, la diffusion est par la suite maitrisée de façon hydrolytique (par dégradation du polymère), par hydratation (le médicament se diffuse via des micropores 170 Ces matrices peuvent être produites par frittage laser 171 Les chercheurs américain de Georgia Tech auraient innové en utilisant le polymère poly(n-isopropylacrylamide) pour leur procédé de micro-encapsulation (Source : Multi-Chambered Gel Capsules for Delivery of Otherwise Incompatible Drugs, medgadget, 2011) mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 125

remplis d eau dans la matrice polymérique ; la vitesse dépendant du gonflement de la matrice par hydratation) ou en réponse à des stimuli magnétiques (le dispositif ci-dessous, développé par l University of British Columbia est constitué d un réservoir en polydimethylsiloxane flexible et magnétique de la taille d un tête d épingle ayant pour vocation à être implanté derrière l œil), ultrasons, électriques 172, de température, lumineux 173 ou mécaniques. Graphique 93 : Schéma de fonctionnement de l implant UBC 174 Par ailleurs, cette vitesse de diffusion peut être modulée grâce a des procédés comme la bioérosion ou la bioréponse (la réponse biologique de l implant à des paramètres physicochimiques de son environnement accélère ou ralenti la libération de médicament). III.3.2.2. Pompes osmotiques La délivrance peut être stimulée ou modulée par un processus de pression osmotique c.-à-d. que lorsque le système est exposé à un environnement aqueux, l eau est attirée vers la couche osmotique à travers une membrane semi-perméable entrainant une surpression permettant au médicament d être diffusé. Délivrance pharmaceutique Graphique 94 : Coupe de la pompe osmotique AZLET La pompe AZLET mesurant entre 15 et 51 mm pour un diamètre de 6 à 14 mm et un poids de 0,4 à 5,1 g est un exemple de cette technologie. Au niveau des matériaux, le modérateur de flux a une tête en polyéthylène, un tube en acier inoxydable 304 et un corps en styrène acrylonitrile. Le corps de la pompe est quand à composé d une membrane en mélange d ester de cellulose et d un réservoir en élastomère thermoplastique d hydrocarbures) III.3.2.3. Micropompes Alors que la majorité des systèmes sont mécaniques, certaines technologies utilisent des principes d électro-hydrodynamisme, électro-osmotique, liés aux ultrasons ou à des forces thermocapillaires. Dans le domaine des micropompes mécaniques, les différents produits existant sont composés de membranes dont le mouvement est généré par des mécanismes 172 Voir : Electrically triggered drug release from smart nanomembranes, Nanowerk, 2011 173 Selon le MIT, des microcapsules de 200 nm à 10 µm de polymère parsemé de nanoparticules d or se dissolvant quand soumis à la lumière ultraviolette ont par exemple été développées dans le cadre d un partenariat entre la Jacobs University Bremen en Allemagne et la Queen Mary University en Angleterre 174 Source : UBC researchers invent new drug delivery device to treat diabetes-related vision loss, UBC, 2011 126 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

piézoélectriques, électrostatiques, thermopneumatiques, électromagnétiques, bimétalliques, à alliage à mémoire de forme ou de films de polymères conducteurs ioniques. Le principal système programmable actuellement sur le marché et utilisé dans la délivrance de produits de chimiothérapie de façon intravasculaire et de médicaments de réduction de la douleur chronique par voie intrathécale ou épidurale est le Synchromed II de Medtronic. Graphique 95 : Décomposition du Synchromed II de Medtronic Celui-ci mesure entre 19,5 et 27,5 mm d épaisseur pour un diamètre entre 85,2 et 87,5 mm et un poids de 165 à 205 g à vide. Fabriqué en titane, sa batterie a une durée de vie de 4 à 7 ans et utilise un système de micropompe péristaltique alimenté en médicament sous la pression d un gaz inerte via un filtre antibactérien. Il est de plus programmable et compatible aux technologies d imagerie par résonnance magnétique. Pour ce qui est des pompes à flux constant, la pompe IsoMed de Medtronic semble faire référence. Il s agit d un système en titane à double chambre (scellées) : l une comprenant le réservoir et la pompe fonctionnant par capillarité grâce à un système de tube (dont la taille détermine la quantité journalière de médicament délivré 175 ) et l autre comprenant un gaz dont la pression pousse la substance active à travers un filtre antibactérien et dans le système de tube. Tout comme pour la pompe Synchromed, la pompe IsoMed est rechargeable en médicament via un septum auto-obturant en silicone. Elle mesure entre 24 et 37 mm d épaisseur pour un diamètre de 77 mm et un poids à vide allant de 113 à 120 g. Graphique 96 : Vue de coupe de l IsoMed de Medtronic Délivrance pharmaceutique Le dernier type de micropompe est celui utilisé pour la délivrance d insuline dans le cas du traitement du diabète 176. Plus particulièrement il s agit de l association de trois composants : un capteur 177 (par exemple la sonde MiniMed de Medtronic 178 ) permettant de mesurer en continu la glycémie, un algorithme qui permet de contrôler minute par minute la dose 175 Plus le tube est long et moins la quantité sera importante 176 Il est également possible d implanter des cellules béta afin de répliquer le fonctionnement du pancreas 177 Cette technologie ne sera pas explorées dans la présente étude car rentrant a priori dans le périmètre de l étude sur les micro-systèmes communicants commanditée par l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté. 178 Il s agit d un capteur électro-chimique se basant sur la technologie d electrode enzymatique de peroxyde d hydrogène ou d oxygène selon la version. mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 127

délivrée et ainsi de répliquer le comportement naturel du pancréas lors de l absorption d aliments et une pompe à insuline afin de réaliser la délivrance. La pompe est fabriquée en titane, pèse 160g pour un diamètre de 80 mm et une épaisseur de 20 mm et fonctionne selon une technologie similaire à la pompe IsoMed. Cette technologie n est pour le moment que peu répandue et la liaison capteur/pompe n est pas encore établie (le patient doit lire la mesure de son taux de sucre et actionner par télécommande la pompe) 179. En effet, des problèmes technico-cliniques, tels que le délai entre le besoin en insuline et une augmentation de la glycémie, sont à prendre en compte. De plus, les autorités de régulation sont en général réticentes aux nouvelles technologies en boucle fermée (risques inhérents). Elles joueront donc un rôle important dans la diffusion de cette innovation. Enfin, on constate l émergence de nouveaux biomatériaux comme le polymère issu de dextran et concanavalin et mis en évidence par les chercheurs de la Leicester School of Pharmacy de la De Montfort University en Angleterre. Ce polymère aurait en effet la particularité de subir une transformation viscoélastique quand au contact de glucose. On peut donc imaginer les perspectives dans le traitement du diabète 180. III.3.3. Perspectives De part le développement des MEMS (Micro Electro-Mechanical Systems), de nouvelles solutions de délivrance pharmaceutique commencent à émerger. C est par exemple le cas des microréservoirs fabriqués sur plaque silicone où chaque réservoir correspond à une dose qui sera libéré lorsque la membrane en or est dissous par des ions chlorure lorsqu un courant y est appliqué. Cette technologie présente également l avantage de pouvoir contenir plusieurs substances différentes sur une même plaque et d être finement programmable. Délivrance pharmaceutique Graphique 97 : Microréservoirs de MicroCHIPS 181 Une autre perspective réside dans le développement de membranes nano-poreuses qui permettent la diffusion contrôlée de médicaments en travaillant des matériaux tels que des couches minces de polysilicone, dioxyde de silicone et/ou de silicone cristallin. On pourra par 179 Une technologie sans-fil comme le «all-in-one» CozMore Insuline Technology System de Smiths Medical pourrait être utilisée. 180 Source : Glucose-Responsive Polymer Offers Hope to Diabetics, medgadget, 2010 181 La technologie développée par cette société n est pas encore sur le marché 128 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011

exemple citer comme application le développement actuel par une équipe américaine multi organismes d un rein artificiel (les membranes nano-poreuses étant à la fois utilisées pour filtrer le sang et l enrichir) 182. De façon générale le domaine de la délivrance pharmaceutique est actuellement le terrain de nombreuses innovations mais le besoin en nouvelles solutions n est pas encore satisfait pour de nombreuses molécules ou pathologies. Bien que les implants aient leurs rôles à jouer (par exemple dans le traitement de Parkinson, Medtronic et le géant pharmaceutique Eli Lilly se sont associés pour trouver un moyen de délivrer directement au cerveau les médicaments nécessaires 183. De même, dans le traitement de la surdité, une équipe conjointe Draper-MEEI développerait une micropompe pour la délivrance pharmaceutique dans l oreille interne 184 ), des moyens d administration issus des biotechnologies ou des nanotechnologies devraient continuer à dominer le marché. Délivrance pharmaceutique 182 Source : Building an Implantable Artificial Kidney, MIT Technology review, 2010 183 Source : Medtronic and Eli Lilly team up on new drug delivery treatment, MassDevice, 2011 184 Source : Drug Device for Hearing Loss, MIT Technology Review, 2010 mathieu cynober strategy consultant Le marché des dispositifs médicaux implantables septembre 2011 129

Table des illustrations Graphique 1 : Décomposition du marché des DMI (en % du marché), 2010... 21 Graphique 2 : Le segment des implants articulaires... 22 Graphique 3 : Le segment des implants orthopédiques... 23 Graphique 4 : Le segment des implants cardiaques... 24 Graphique 5 : Le segment des implants vasculaires... 25 Graphique 6 : Marché des DM orthopédiques par région (% du marché global), 2010... 27 Graphique 7 : Marché des implants orthopédiques par type (% du marché global), 2010... 28 Graphique 8 : Le marché de la thérapie musculo-squelettique (en % du total), 2008... 29 Graphique 9 : Sous-segment des implants de rachis par type (% du segment), 2010... 30 Graphique 10 : Implants trauma et cranio-maxillofacial (% du segment), 2010... 30 Graphique 11 : Sous-segment des implants d orthobiologie (% du segment), 2010... 31 Graphique 12 : Décomposition du marché des DM d orthopédie (en % du marché), 2010... 32 Graphique 13 : Le marché de la thérapie musculo-squelettique (en % du marché), 2008... 33 Graphique 14 : Marché des DMI de reconstruction (en % du marché), 2010... 33 Graphique 15 : Décomposition du marché des DMI de rachis (en % du marché), 2010... 34 Graphique 16 : Marché des DMI trauma et carnio-maxillofacial (en % du marché), 2010... 34 Graphique 17 : Décomposition du marché de l orthobiologie (en % du marché), 2010... 35 Graphique 18 : Décomposition du poste implants orthopédiques de la LPP, 2010... 36 Graphique 19 : Evolution des dépenses entre 2009 et 2010 (en %), 2011... 36 Graphique 20 : Prévalence des maladies cardiovasculaires dans le monde, 2008... 37 Graphique 21 : Prévalence des maladies cardiovasculaires (pour 100 000 habitants), 2008.. 37 Graphique 22 : Marché des DM cardiovasculaires par type (% du marché global), 2011... 38 Graphique 23 : Estimation du nombre d AP par an (en milliers)... 39 Graphique 24 : Estimation du nombre de pacemaker implantés par an (en milliers)... 40 Graphique 25 : Estimation du nombre d ICD implantés par an (en milliers)... 40 Graphique 26 : Estimation du nombre de CRT implantés par an (en milliers)... 41

Graphique 27 : Décomposition du marché des stents (en % du marché global), 2011... 43 Graphique 28 : Décomposition du marché MRC (en % du marché global), 2011... 44 Graphique 29 : Décomposition du poste cardio-vasculaire de la LPP, 2010... 45 Graphique 30 : Evolution des dépenses entre 2009 et 2010 (en %), 2011... 45 Graphique 31 : Marché des pompes implantables par région (% du marché global), 2011... 47 Graphique 32 : Marché des pompes implantables par type (% du marché global), 2011... 48 Graphique 33 : Marché global des pompes implantables (% du marché global), 2007... 48 Graphique 34 : Marché européen des pompes implantables (% du marché global), 2008... 49 Graphique 35 : Principaux challenges actuels (en % des réponses), 2011... 51 Graphique 36 : Principaux challenges dans 5 ans (en % des réponses), 2011... 52 Graphique 37 : Sources de croissance à 5 ans (en % des réponses), 2011... 53 Graphique 38 : Actions stratégiques actuelles (en % des réponses), 2011... 54 Graphique 39 : Actions stratégiques à 5 ans (en % des réponses), 2011... 55 Graphique 40 : Processus de développement d un nouveau DMI... 71 Graphique 41 : Nombre de dossiers d essais cliniques de DM, 2008... 72 Graphique 42 : Country Attractiveness Index for Clinical Trials par A.T. Kearney... 72 Graphique 43 : L accès au marché dans différents pays... 73 Graphique 44 : Facilité de remboursement (9=facile, 1=difficile)... 73 Graphique 45 : Accès au marché en général (9=attractif, 1=peu attractif)... 74 Graphique 46 : Intégrer la stratégie de «value-based pricing»... 76 Graphique 47 : Chaine de valeur des implants... 79 Graphique 48 : Décomposition des coûts d un DMI (en % du total), 2011... 80 Graphique 49 : Décomposition de la création de valeur (en % du total), 2011... 81 Graphique 50 : Décomposition de la chaine de valeur (échelle arbitraire 0-4), 2011... 83 Graphique 51 : Facteurs clé de succès RH (en % des réponses), 2011... 84 Graphique 52 : Facteurs clé de succès technologiques (en % des réponses), 2011... 84 Graphique 53 : Facteurs clé de succès en production (en % des réponses), 2011... 85 Graphique 54 : Facteurs clé de succès en marketing et vente (en % des réponses), 2011... 86 Graphique 55 : Décomposition d une prothèse de hanche par Zimmer... 91

Graphique 56 : Décomposition d une prothèse de genou... 92 Graphique 57 : Implants d épaule (gauche) et de coude (droite) par Zimmer... 92 Graphique 58 : OrthoSensor en place (gauche) et vu de dessus (droite)... 93 Graphique 59 : Système CD Horizon Legacy de Medtronic... 94 Graphique 60 : Décomposition du VEPTR de Synthes... 95 Graphique 61 : Image d une vis pédiculaire avec et sans tige... 95 Graphique 62 : Cage double (gauche), simple large (milieu) et en deux parties (droite)... 96 Graphique 63 : Dynesys (gauche) et Wallis (droite) de Zimmer... 96 Graphique 64 : Prodisc de Synthes (gauche) et Prestige de Medtronic (droite)... 97 Graphique 65 : Vis corticale (gauche) et Herbert (droite)... 98 Graphique 66 : Système plaque-vis pour tibia... 99 Graphique 67 : Système de plaque avec fixation... 99 Graphique 68 : Système de clou intramédullaire par DePuy... 99 Graphique 69 : Vis biorésorbables par injection du IFAM... 100 Graphique 70 : Poudre d un ciment osseux par Merk Biomaterial... 101 Graphique 71 : Matrice osseuse Trel-XPress de Integra Lifesciences... 101 Graphique 72 : Allogreffes spongieuse de Integra LifeSciences... 102 Graphique 73 : Photo du Ventak Mini IV ICD de Boston Scientific par Nadav Har El... 103 Graphique 74 : Sonde avec système de fixation actif... 104 Graphique 75 : Sonde avec système de fixation passif... 104 Graphique 76 : Modélisation d un ICD... 105 Graphique 77 : Photo du pacemaker EnRhythm MRI de Medtronic par Ricardo B. Brazziell. 108 Graphique 78 : Modélisation d un pacemaker... 109 Graphique 79 : Photo du pacemaker «tic-tac» de Medtronic... 112 Graphique 80 : Vue éclatée des micro-implants selon Medtronic... 112 Graphique 81 : Image d un stent déployé par Robert Calandriello... 115 Graphique 82 : Image d une prothèse vasculaire à bifurcation de VUP... 115 Graphique 83 : Photo du filtre de la société ALN... 118 Graphique 84 : Photo de la valve mécanique Hall Easy-Fit de Medtronic... 118

Graphique 85 : Valve à deux feuillets de On-X... 119 Graphique 86 : Photo de la valve biologique porcine Mosaic de Medtronic... 119 Graphique 87 : Photo du PVAD de Thoratec... 120 Graphique 88 : Décomposition du Levacor de WorldHeart... 121 Graphique 89 : Le Novacor de WorldHeart dénudé... 121 Graphique 90 : Décomposition du HeartMate III de Thoratec... 121 Graphique 91 : DeBakey VAD de MicroMed Cardiovascular... 122 Graphique 92 : Photo du cœur AbioCor de ABIOMED... 122 Graphique 93 : Schéma de fonctionnement de l implant UBC... 126 Graphique 94 : Coupe de la pompe osmotique AZLET... 126 Graphique 95 : Décomposition du Synchromed II de Medtronic... 127 Graphique 96 : Vue de coupe de l IsoMed de Medtronic... 127 Graphique 97 : Microréservoirs de MicroCHIPS... 128 Tableau 1 : Taux de croissance des différentes régions (en %), 2010... 27 Tableau 2 : Taux de croissance des différents sous-segments (en %), 2010... 28 Tableau 3 : Principales entreprises des DMI orthopédiques, 2010... 32 Tableau 4 : Principales entreprises des DMI cardio-vasculaires, 2010... 43 Tableau 5 : Top 10 des hôpitaux U.S. en orthopédie, 2010... 66 Tableau 6 : Classement orthopédique des hôpitaux français, 2010... 66 Tableau 7 : Top 10 des hôpitaux U.S. en cardiologie, 2010... 66 Tableau 8 : Classement cardiovasculaire des hôpitaux français, 2010... 67 Tableau 9 : Combinaison de biomatériaux utilisés pour les implants de hanche... 91 Tableau 10 : Paramètres géométriques pours les prothèses de hanches... 91 Tableau 11 : Caractéristiques des sondes Sprint Quattro de Medtronic... 105 Tableau 12 : Codification internationale des pacemakers... 108 Tableau 13 : Caractéristiques des boitiers de pacemakers... 109 Tableau 14 : Caractéristiques des sondes de pacemakers... 110 Tableau 15 : Ingénierie des stens (gras = usage principal)... 114

Nota Bene Ce rapport a été réalisé grâce au financement de l Union Européenne dans le cadre du FEDER, de l Etat français via la DIRECCTE, du Pôle des Microtechniques et de la Chambre de Commerce et d Industrie de Région de Franche- Comté. Il a été commissionné par l Agence d Intelligence Economique de Franche-Comté auprès de mathieu cynober strategy consultant. Les recommandations présentées dans ce document sont issues d analyses que nous avons réalisées en se basant sur des documents obtenus en source ouverte, via des conférences et consultations et en usant de notre expérience et bon sens professionnel. L utilisation de ce rapport par toute tierce partie ne devrait pas, et ne peut pas, remplacer un travail individuel afin de valider les conclusions de ce rapport. Toute action découlant de l utilisation de ce document par une tierce partie, dans son intégralité ou non, afin de prendre une décision tient de la responsabilité de cette tierce partie. Ainsi, mathieu cynober strategy consultant ne peut être tenu responsable pour des dommages, pertes ou manques à gagner subits par des tierces parties suites à des décisions et/ou des actions basées sur le présent document. mathieu cynober strategy consultant, 2011 L utilisation des données, analyses et recommandations présentes dans cette étude est autorisée à condition que la source soit citée. Néanmoins, certaines données utilisées proviennent de sources copyrightées et sont donc la propriété de leurs auteurs.

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