Cas clinique non répondeur génotype 3 Vincent LEROY Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble
Homme de 52 ans Diabète de type II HTA Coronaropathie (stent inerte + aspirine) Fumeur actif 20 PA Alcool 30 g/jour (plus dans le passé) Hépatite C connue depuis 2008 Génotype 3a METAVIR A2F2, stéatose associée Echec bithérapie pegylée 24 semaines puis 48 semaines (Très mauvaise tolérance, rechute)
Homme de 52 ans : réévaluation fin 2014 Asymptomatique, surpoids (IMC=28) ALAT = 2,2 N Plaquettes = 176 G/L TP=92% Charge virale = 6,6 log UI/ml Génotype 3a Fibromètre : 0,65 Fibroscan 14,6 kpa (IQR/élasticité=2,3, TDR=100%) Echographie : stéatose hépatique Gastroscopie : absence d HTP
Avis d experts AFEF septembre 2014 Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6 Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27 Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33 Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère Traitement rapide 2 test Surveillance
Quel est chez ce patient le stade de fibrose? F3 F4 F3 ou F4 : une biopsie hépatique est indispensable F3 ou F4 mais celà n influence pas la prise en charge
Evaluation de la fibrose : Fibroscan 679 patients VHC chronique 6 20 kpa VPP = 50% pour F3F4 Liver stiffness (kpa) Boursier et al, Am J Gastroenterol 2011
Peut-on utiliser les tests non-invasifs? 1457 malades VHC + suivis pendant 5 ans Survie globale 91% Elasticité du foie Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970 9
Complications aussi présentes chez les F3 Etude HALT-C N=1050 patients atteints hépatite C chronique Cirrhose groupe contrôle Proportion de patients avec événement Cirrhose groupe traité P=0.86 Fibrose groupe traité Fibrose groupe contrôle P=0.13 Années depuis randomisation Di Bisceglie et al, N Engl J Med 2008;359:2429-41
Peg/ribavirine/sofosbuvir dans la vraie vie Cohorte Trio - Patients de génotype 1 RVS12 per protocole avec Peg-RBV-SOF 100 91 93 80 87 92 89 78 79 74 84 65 78 73 60 40 20 0 150 109 31 122 28 115 66 35 37 77 37 33 G1 G1a G1b < F4 F4 G1 G1a G1b < F4 F4 NRPR NRIP Patients naïfs Patients en échec de traitement NRIP : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRPR : non répondeurs à Peg + RBV. Des résultats inférieurs chez les malades cirrhotiques en échec AASLD 2014 - D après Dietrich D et al., abstr. 46, actualisé
Quel est chez ce patient le stade de fibrose? - F3 ou F4 (ou F3/F4) - Biopsie hépatique inutile - Dépistage du CHC nécessaire - Schémas thérapeutiques et résultats espérés : F4 - Car ces malades ont été classés comme cirrhotiques dans les essais cliniques
Décision de traiter : quel schéma? Sofosbuvir + ribavirine PegIFNα + sofosbuvir + ribavirine Sofosbuvir + simeprévir +- ribavirine Sofosbuvir + daclatasvir +- ribavirine Sofosbuvir + ledipaspivir +- ribavirine
Traitement des patients VHC, G2 et 3, naïfs et non répondeurs Phase 3 VALENCE : SOF + RBV 12-24 semaines Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3 GT 2 (n=73) SOF + RBV 1000-1200mg RVS12 GT 3 (n=250) SOF + RBV 1000-1200 mg RVS12 J0 S12 S16 S24 S36 Génotype 2 Génotype 3 RVS12 (%) 100% 93% 80% 60% 40% 20% 97% 100% 91% 88% RVS12 (%) 100% 80% 60% 40% 20% 85% 94% 92% 87% 60% 0% 68/73 29/30 2/2 30/33 7/8 0% 212/250 86/92 12/13 87/100 27/45 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085
Étude VALENCE : facteurs associés à la RVS12 chez les GT3 Analyse multivariée P < 0,05 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014; 370: 1993-2001.
SOF + PegIFN + RBV LONESTAR-21 GT3 treatment failures from FISSION, POSITRON and FUSION2 Patients (%) with SVR12 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 83 83 10/12 10/12 12 weeks SOF + PegIFN + RBV Genotype 3 No cirrhosis Cirrhosis Patients (%) with SVR12 SOF = sofosbuvir; PegIFN = pegylated interferon; RBV = ribavirin 1. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4. 2. Esteban R, et al. EASL 2014. Oral abstract O8. 100 93 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 88 No cirrhosis Cirrhosis 74 47 13/14 7/8 17/23 7/15 12 weeks SOF 24 weeks SOF + PegIFN + RBV + RBV Genotype 3
Daclatasvir + Sofosbuvir 24 semaines Patients achieving SVR12 HCV RNA <LLOQ patients, (%) 100 80 60 40 20 0 Genotype 2 and 3 overall1 92%a 24 26 89% 16 18 Genotype 2 Genotype 3 DCV + SOF ± RBV 24 Weeks Treatment Naïve HCV RNA <LLOQ patients, (%) 100 80 60 40 20 0 Patients with fibrosis*2 100% 6 6 93% 41 44 Advanced Nonadvanced fibrosis (F4) fibrosis Genotype 2/3 aone patient with missing data at post-treatment week 12, who achieved SVR24, and 1 patient was lost to follow-up; *Study 031: The Metavir score was derived from FibroTest score; patients with evidence of cirrhosis were excluded on the basis of a liver biopsy or laparoscopy or imaging studies and laboratory test result; s. Study 040: The Metavir score was derived from FibroTest score and classified according to the manufacturer s instructions (www.biopredictive.com); patients with a score of F4 were required to have no evidence of cirrhosis on the basis of a liver biopsy. DCV 60 mg QD, ASV 100 mg BID,SOF 400 mg QD 24 week treatment duration 1. Sulkowski et al. N Engl J Med. 2014;370:211; 2. BMS data on file.
DCV + SOF vs SOF + RBV : ALLY 3 GT3 Study Design Objective: Assess the efficacy and safety of DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD in treatment-naive or experienced GT3 patients Primary endpoint: SVR12 SVR12 Study Week 0 8 12 24 36 Treatment-naive (n=100) Treatmentexperienced (n=50) DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD 24-week Follow-up 24-week Follow-up Key Population: HCV GT3 treatment naïve and treatment experienced subjects with or without cirrhosis Up to 50 % cirrhotic permitted
Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines : ALLY-3 Phase III : 152 patients G3 100 90 % 97 % 86 % 94 % 80 60 40 20 0 69 % 58 % 91/101 73/75 91/101 11/19 11/19 44/51 32/34 9/13 44/51 32/34 Naïfs Échec de traitement SOF + DCV est efficace chez les non cirrhotiques Les résultats sont insuffisants chez les cirrhotiques : la meilleure stratégie reste à déterminer Tous Sans cirrhose Cirrhose Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé
Sofosbuvir + ledipasvir + RBV 12 sem. 100 RVS 12 89 82 73 96 80 Patients (%) 60 40 20 0 41/50 Tous 25/28 16/22 Sans cirrhose Cirrhose 24/25 G3 G6 Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé
Décision de traiter par SOF + DCV 12 semaines sans ribavirine? 12 semaines avec ribavirine? 24 semaines sans ribavirine? 24 semaines avec ribavirine?
Intérêt de la ribavirine chez le génotype 3? ELECTRON-2 100 8 relapsers 1 discontinued (AE) 100 90 SVR12(%) 80 70 60 50 40 30 64 20 10 16/25 26/26 0 LDV/SOF 12 Weeks Genotype 3 LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV = ledipasvir Gane EJ, et al EASL 2014. Abstract O6.
Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 24 Weeks Treatment Naïve 100 90 80 100% 93% SVR24 rate (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 N=14 SOF + DCV N=14 SOF + DCV + RBV Sulkowski et al., N Engl J Med 2014;370:211-21
Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001 VALENCE : sofosbuvir + ribavirine chez G3 Étude multicentrique européenne, phase III RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines VALENCE : protocole amendé S0 S12 S16 S24 S36 G3 SOF + RBV (n = 250) RVS12 100 95 % 92 87 80 62 60 40 20 87/92 12/13 85/98 0 Non Cirrhotiques Non cirrhotiques naïfs cirrhotiques naïfs déjà traités 29/47 Cirrhotiques déjà traités
Décision de traiter par SOF + DCV 12 semaines sans ribavirine 12 semaines avec ribavirine 24 semaines sans ribavirine 24 semaines avec ribavirine
Evaluation de la réponse au traitement Evolution jusqu à S12 S0 S2 S4 S8 S12 ARN VHC 6,6 log 2,6 log 1,5 log < LQ ND ALAT 84 54 56 47 37 Bilirubine 17 24 28 25 27 Hb 13,2 12,3 11,2 11,1 11,3 Tolérance excellente DCV = daclatasvir; LLOQ = lower limit of quantification; LLOD = lower limit of detection Case studies are representative only and individual responses may vary
Comment interpréter la réponse virologique? Réponse virologique rapide Réponse virologique lente sans impact sur les chances de RVS Réponse virologique lente nécessitant une adaptation thérapeutique (augmentation des doses de DCV après dosage, augmentation doses de RBV, augmentation de la durée de traitement)
Réponse virologique à S2 et S4 chez G2/3 ND DNQ S2 30% 84% S4 71% 100% Sulkowski et al. N Engl J Med. 2014;370:211.
ANRS CUPILT : FCH posttransplantation SOF + RBV ± PEG n=8 SOF + DCV ± RBV n=15 Male (n,%) 7 (88) 12 (80) Median age, years (IQR) 57.2 (27 83) 56.9 (34 81) Genotype (n,%) 1a 1b 3a 4a/d 3 (38) 2 (25) 0 1 (13) 5 (33) 6 (40) 2 (13) 2 (14) HCV RNA (Log IU/ml) 6.9 (6.3-7.5) 6.9 (6.4-7.6) HIV co-infection (n, %) 1 (13) 3 (20) Previous therapy (n, %) Dual therapy (PR) Triple therapy (PR + TVR or BOC) Dual therapy (SOF + RBV) 5 (62) 3 (38) 0 7 (47) 4 (27) 1 (7) Leroy et al, AASLD 2014
Virological response 100 90 SOF + RBV SOF + DCV ± RBV 100 100 93 100 100 100 88 88 HCV RNA < 15 IU/ml (%) 80 70 60 50 40 30 20 38 35 10 0 8 15 8 15 8 15 8 15 8 15 W4 W12 W24 SVR4 SVR12 * 1 relapse in HIV co-infected patients, G1b, F4 Leroy et al, AASLD 2014
Comment interpréter la réponse virologique? Réponse virologique rapide Réponse virologique lente sans impact sur les chances de RVS Réponse virologique lente nécessitant une adaptation thérapeutique (augmentation des doses de DCV après dosage, augmentation doses de RBV, augmentation de la durée de traitement)
Conclusion Les malades cirrhotiques de génotype 3 en échec de traitement restent difficiles à traiter Les trithérapies peg + sof + rbv ou sof + anti-ns5a + rbv sont aujourd hui les meilleures options, avec une durée optimale de traitement non déterminée La ribavirine reste utile chez ces malades Les anti-ns5a de 2 génération (GS5816) amélioreront probablement les chances de succès
Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem. chez les patients en échec Génotype 3 en échec avec cirrhose RVS12 (%) 3 rechutes 1 retrait consentement 3 rechutes 1 rechute 11 rechutes 15/26 21/25 23/26 25/26 GS-5816, mg RBV 25 25 + 100 100 + Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé