Le 5 ème Congrès National et le 1 er Congrès Maghrébin de Médecine Vasculaire 27 et 28 Avril 2013 Hôtel Hilton Alger Thrombose de la veine porte sans cirrhose et sans cancer : facteurs étiologiques et bénéfices des anticoagulants. Etude prospective R. Ould Gougam, S. Benkanoune, S. Belhouadjeb, A. Kaddourdjebar, F. Zarkaoui, I. Dris, H. Sekak, F. Lounes, M. Djelali, Zemmouchi, N. Ali Arous, Y. Chikhi, S. Cheraitia, O. Louahadj, B. Taharbouchet, S. Ayoub, S. Berkane, H. Asselah Service de Médecine Interne et de Gastro-entérologie, Hôpital Bologhine
Maladies vasculaires du foie Part de plus en plus importante de notre activité hospitalière Dans notre Service, à Bologhine, les thromboses portales sans cancer représentent 3% de toutes les affections hépatiques chroniques. n (%) 41.6% N = 3031 VHC 1263 31.6% VHB 957 6.7% 10.6% 201 5% 153 1.3% 0.7% 0.3% 41 22 11 Virale Auto-immune Vasculaire NASH Alcool Wilson 321 Séronégative 2% 62 MC
Thrombose de la veine porte Affection rare Absence d études randomisées contrôlées Difficultés diagnostiques: - Symptômes non spécifiques - Absence de test biologique diagnostique Morbidité notable: - Ischémie intestinale - Hémorragie digestive - Récidive thrombotique (Intra- et extrasplanchnique) - Obstruction biliaire
Rôle de la thrombophilie dans la thrombose porte Etiologies multiples, avec des variations géographiques et ethniques Peu d études dans la littérature, en général de faible effectif Absence de travaux Algériens ou maghrébins Impact de l évaluation de la thrombophilie: - Traitement étiologique - Dépistage familial - Durée du traitement anticoagulant
Bénéfices et risques des anticoagulants Hypothèse: «les anticoagulants au long cours ont un effet préventif sur les risques de récidive thrombotique et de récidive hémorragique» Absence de données pour identifier les patients qui nécessitent une anticoagulation au long cours pour prévenir la récidive thrombotique, Arguments pour utiliser les anticoagulants au long cours: - le grand nombre de maladies thrombogènes - le grand nombre de récidive ou d antécédents de thrombose - la gravité de certaines thromboses (infarctus mésentérique, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral artériel ou veineux, infarctus du myocarde), et de leurs séquelles (maladie post-phlébétique, syndrome du grêle court, hypertension artérielle pulmonaire, séquelles neurologiques, insuffisance cardiaque)
Objectifs du travail OBJECTIFS PRINCIPAUX : 1 Connaitre les principaux facteurs étiologiques de la thrombose non néoplasique de la veine porte dans la population adulte en Algérie, 2 Evaluer la réponse au traitement anticoagulant des patients atteints de thrombose de la veine porte à court et moyen terme. OBJECTIFS SECONDAIRES : 1 Décrire et analyser les différents aspects de la thrombose de la veine porte chez les adultes Algériens, 2 Etudier la morbidité du traitement anticoagulant.
Patients et méthodes
Sélection des patients - Sujets âgés d au moins 16 ans au moment du diagnostic, - Consentement éclairé du patient, - Thrombose bien documentée sans cirrhose et sans cancer. De Janvier 2008 à Décembre 2012 130 patients consécutifs consentants avec TVP Cas exclus n = 39 Décès avant toute exploration N = 3 (infarctus compliqué) CHC n = 15 (cirrhose C:n = 8; cirrhose B:n = 5; SBC: n= 2) Néoplasies digestives: n= 4 (estomac = 3; pancréas=1) TVP compliquant une cirrhose: n= 17 91 cas retenus: TVP aigue: n= 30 (33 %) TVP chronique: n= 61 (67 %)
Méthodes - Bilan étiologique Recherche des facteurs prothrombotiques à l interrogatoire: - Une thrombophilie familiale, - Antécédent de thrombose veineuse, - Une chirurgie abdominale ou splénectomie, - Un traumatisme abdominal ou sepsis, - Un syndrome myéloprolifératif manifeste, - Présence d une cause locale: cirrhose connue, KHF, - Utilisation de contraceptifs oraux ou d anabolisants. Bilan à la recherche d une cause locale (TDM abdominale, coloscopie,..) Bilan de thrombophilie
Bilan hématologique : FNS, taux de réticulocytes, plaquettes, TP, TCK, frottis sanguin, Biologie moléculaire : V617F JAK-2, G1691A FVL, G20210A PT, C677T MTHFR, Biopsie ostéomédullaire et frottis médullaire, Dosage des facteurs de la coagulation : fibrinogène, II, V, VII, VIII, X, Dosage des protéines C et S et antithrombine, Test de résistance à la protéine C activée, Recherche d un anticoagulant circulant de type lupique, Recherche d un anticardiolipine de type IgG et IgM, et anti-ß2gp1 de type IgG et IgM, Recherche de la maladie cœliaque par la sérologie (ATG, AtG, dosage des IgA) et les biopsies duodénales. Homocystéinémie Méthodes - Bilan étiologique Investigations que nous définirons comme «exploration complète à la recherche d une affection thrombogène»: Test de Ham Dacie ou cytométrie en flux.
Méthodes - Bilan étiologique Affection thrombogène Tests diagnostiques Critères diagnostiques Syndrome myéloprolifératif Déficits en inhibiteurs de la coagulation Syndrome des antiphospholipides Résistance à la PCa Facteur V Leiden BOM Mutation JAK2 PC 70 % PS 60 % AT 80 % ACL (IgG, IgM) + et/ou Anti 2GP1 (IgG, IgM) + -RPCa 120 s - Test + à la biologie moléculaire Critères de l OMS (2008) -Déficit isolé ou - Enquête familiale positive Critères SAPPORO (2006) Génotype A/A: homozygote Génotype G/A: hétérozygote Mutation G20210A du gène de la prothrombine Hyperhomocystéinémie Mutation MTHFR Test + à la biologie moléculaire Génotype A/A: homozygote Génotype G/A: hétérozygote > 19.25 nm/ml chez l homme / 15 nm/ml chez la femme Test + à la biologie moléculaire Génotype T/T: homozygote Génotype C/T: hétérozygote Maladie cœliaque ATG, AtG, Bx duodénales Critères de la NIH (2004) Hémoglobinurie paroxystique nocturne Test Ham Dacie, cytométrie en flux (CD55 et CD59)
Méthodes Prise en charge de l HTP et anticoagulants Effectif Traitement anticoagulant d emblée: - absence de signes endoscopiques d HTP, ou - présence de petites varices œsophagiennes ou gastriques non hgiques Traitement anticoagulant et prophylaxie primaire de l hgie liée à l HTP, si grosses varices œsophagiennes ou gastriques n'ayant jamais saigné :. Agents bétabloquants en première intention,. Ligature endoscopique si intolérance ou contre-indication aux bétabloquants 56 11 Eradiquer les varices œsophagiennes puis proposer les anticoagulant: si hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes Ligature endoscopique + bétabloquants 11 Traitement chirurgical: varices œsophagiennes ou gastriques hémorragiques et réfractaires au traitement endoscopique 4
Résultats
Caractéristiques générales des patients Age moyen au diagnostic : 43,93 ± 13,09 [17 81] Sex ratio = 0.43 (40 H / 51 F) Circonstances diagnostiques Douleur abdominale: 53 % Hémorragie digestive: 23 % Découverte fortuite: 16,3 % Infarctus mésentérique: 7,7 % Varices œsophagiennes: 31 [34 %] Grosses varices œsophagiennes: 26 *83.87 %+ Varices gastriques: 13 [14.28 %] Extension au moment du diagnostic Tronc porte: 93.67 % Veine mésentérique supérieure: 51.09 % Veine splénique: 39.18 % Thrombose extensive (BP+TP+VMS+VS) : 34 %
Résultats du bilan étiologique
Facteurs prédisposants Histoire familiale de thrombose Histoire personnelle de thrombose extrasplanchnique N [%] 8 [8,79 %] 4 [4,4 %] Evènements thrombotiques Infarctus du myocarde n=4 Syndrome myéloprolifératif et infarctus du myocarde n =1 TV Membre inférieur n =3 Infarctus du myocarde n=2 TV Membre inférieur droit, membre supérieur gauche et TV S/clavière Gche (LES) n=1 TV Membre inférieur droit, T VCI sous-hépatique et des Vx iliaques (Behçet) n=1
Facteurs de risque identifiés Nombre de cas testés Nombre de cas positifs Nombre de cas positifs / Nombre de cas testés (%) Affection thrombogène 91 65 71.42 Facteur local 91 26 26.56 Facteur local + Facteur général 21 23.07 TVP idiopathique 91 18 19.78 % 40 30 20 10 0 28,57 36,26 21,97 8,79 4,39 N= 26 33 20 8 4 0 1 2 3 4 Facteur général
Nombre de cas testés Nombre de cas positifs Nombre de cas positifs / Nombre de cas testés (%) Syndrome myéloprolifératif 91 19 20.88 SMP JAK-2 positifs 38 8 21.05 Déficit en protéine S 91 16 17.58 Déficit en protéine C 91 5 5.49 Résistance à la protéine C activée 91 5 5.5 Facteur V Leiden 36 3 8.33 Mutation du gène de la prothrombine 35 0 0 Mutation homozygote MTHFR 35 5 14.28 Mutation hétérozygote MTHFR 35 16 45.71 Hyperhomocystéinémie 85 3 3,52 Syndrome des antiphospholipides 91 4 4.4 Hémoglobinurie paroxystique nocturne 86 0 0 Maladie cœliaque 91 4 4.4 Maladie de Crohn 2 2,19 Lupus érythémateux systémique 2 2.19 Maladie de Behçet 1 1.1 Polyarthrite rhumatoïde 1 1.1 Contraception orale 51 22 43.13
Facteurs locaux identifiés Facteur local Certain Probable % Pancréatite 2-2.19 Cholécystite 2-2.19 Angiocholite 2-2.19 Appendicite 1 3 4.4 Maladie ulcéreuse du bulbe 2 1 3.3 Cholécystectomie 2 1 3.3 Splénectomie - 3 3.3 ADP tuberculeuses abdominales 1 1 2.19 Tuberculose hépatosplénique - 2 2.19 Chirurgie hépatique KHF 1 2 3.3 Total 13 [14.28 %] 13 [14.28 %] 28.56
Résultats du traitement anticoagulant chez les patients avec TVP aigue (n= 30) Délai début des symptômes Traitement: 21.88 14.81 [1 53] jours Délai Diagnostic Traitement: 4 [1-28] jours Résultats à 6 mois de traitement N % Reperméabilisation complète 18 60 Non reperméabilisation 12 40 Développement de cavernome 12 40 Période de suivi: 27.75 [11 57] mois N % Incidence de varices œsophagiennes 5 41.66 Incidence du saignement variqueux 0 0 Décès 2 6.45 Saignement ou décès lié à l hémorragie 0 0
Facteurs prédictifs de réponse au traitement anticoagulant Reperméabilisation N = 18 Non reperméabilisation N = 13 p 1 facteur général 33.33 % 23.07 % 0.929 > 1 facteur général 22.22 % 53.84 % 0.687 Délai au traitement anticoagulant < 30 jours Délai au traitement anticoagulant > 30 jours 72.22 % 61.53 % 0.560 27.77 % 38.46 % 0.830 TVP limitée 55.55 % 30.76 % 0.405 TVP étendue 44.44 % 69.23 % 0.745
Taux de reperméabilisation en fonction du site veineux % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Branches portales 38.7 % Tronc porte 51.6% 25% Veine mésentérique supérieure 0% Veine splénique Etat initial Fin de suivi
Bénéfices du traitement anticoagulant Prévention des complications thrombotiques Effectif Suivi (mois) Nombre de thromboses Incidence de thromboses /an / patient Groupe avec anticoagulants 76 33 5 0.024 Groupe sans anticoagulants 15* 30.3 13 0.343 p 0.699 0.0068 < 0.001 * 6 patients avaient des périodes sans anticoagulants
Types de thrombose survenue chez les patients avec et sans anticoagulants Avec anticoagulants Sans anticoagulants Thromboses membres inférieurs 3 0 Thrombose artère iliaque primitive 1 2 Thrombose veine rénale et anévrysme de l aorte 1 0 Extension de la thrombose dans le système portal 0 5 Thrombose veine sous Clavière gauche 0 2 Embolie pulmonaire 0 1 Artériopathie des membres inférieurs 0 1 Thrombose artère splénique 0 1 Thrombose de l oreillette gauche 0 1
Risques du traitement anticoagulant Incidence des hémorragies durant le suivi Effectif Suivi (mois) Nombre d hémorragie Incidence Hémorragies / an / patient Groupe avec anticoagulants Groupe sans anticoagulants 82 34.3 13 0.055 9 30.6 15 0.653 P 0.223 0.110 < 0.001
Types d épisode hémorragique chez les patients avec et sans anticoagulants Sans anticoagulants Avec anticoagulants N % N % Rupture de varices œsophagiennes 6 39 3 10 Rupture de varices gastriques 7* 44 4 40 Gastropathie d hypertension portale 0 0 0 0 Varices ectopiques 1 5.5 0 0 Chute d escarre post-traitement endoscopique 0 0 0 0 Rectorragie sans cause retrouvée 0 0 2 20 Hémoptysie 1 11 0 0 Hémorragie génitale 0 0 2 10 Anémie nécessitant une transfusion 0 0 2 20 Total 15 100 13 100 * Décès par récidive hémorragique
Conclusions TVP non néoplasique: prévalence réelle sous estimée, diagnostic tardif dans 60% des cas. Enquête étiologique : - affection thrombogène: 71.42 % des cas, - combinaison de plusieurs facteurs thrombotiques: 35.16 % des cas, - principales causes: syndrome myéloprolifératif et déficit en protéine S, - TVP idiopathique: 19.78 % Traitement anticoagulant efficace et bien toléré: - reperméabilisation complète à 6 mois de 60 % - de récidive de thrombose extrasplanchnique et de l extension splanchnique Le traitement préventif de l HTP est également efficace. Absence d accidents graves des AVK grâce à l éducation thérapeutique des patients.