Optimisation du traitement ARV DESC janvier 2015

Pr Christine Katlama Maladies Infectieuses et Tropicales APHP Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France Optimisation du traitement ARV DESC janvier 2015

Stratégies Antirétrovirales Bases physiopathologiques Recommandations Stratégies long terme Gestion comorbidités Rémission : où en sommes nous? Stratégies futures de gestion du VIH

Un virus dont la cible est le système immunitaire Un virus qui s intègre dans le génome de la cellule lymphocytaire Un virus qui se réplique 10 milliards de virus /j - silencieusement pendant des années Un virus contre lequel n existe aucune immunité naturelle Un virus qui ne peut être éradiqué VIH: un prédateur unique

Contrôle réplication virale sous TAR Antirétroviraux mieux tolérés Traitements simplifiés DFC Réduction de la transmission Survie normalisée Stigmatisation Pas de guérison Pas de vaccin Persistance d une activation immunitaire Comorbidités Coût Accessibilité VIH: Un succès de la recherche Pas encore achevé

Population adultes et enfants vivant avec le VIH en 2013 Nouvelles infections en 2013 2.1 million Décès liés au VIH en 2013 1.5 million 35 Million dont 25 en Afrique

Pathogénèse de l infection VIH Le VIH est délétère par l immunodépression et par l immunoactivation /inflammation VIH Activation immune Inflammation Déficit Immunitaire Risque cardiovasculaire Os Troubles cognitifs Vieillissement accéléré Cancers HBV/HCV SIDA Cancers

Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T Massive déplétion des cellules T CD4 Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells En particulier muqueuses Réponse immunitaire Anti-VIH cellulaire et humorale Translocation Bactérienne y compris les ligands TLR- Reactivation virale en particulier CMV Production de protéines du VIH gp120, nef Activation immunitaire systémique Acquise et innée Appay et al, J Pathol 08

Persistance d une inflammation malgré la suppression virale HIV production Syndrome métabolique Coinfections CMV HBV HCV Perte de régulation CD4 Inflammation Monocyte activation T cell activation Dyslipidemia Hypercoagulation Translocation microbienne Co-morbidités Vieillissement From S Deeks 2013

Virémie plasmatique Réservoir VIH= infection VIH résiduelle ADN VIH intégré dans les cellules CD4 mémoires Moment de l initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir ARV précoce : atout majeur

Evolution de l'arn et de l'adn du VIH chez les patients après initiation du trt ARV Naif Chroniques Naif Chroniques Prétraités Chroniques Primo Prétraités Chroniques Primo Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

La charge virale cumulée est prédictive de la mortalité sous ART Etude observationnelle ART Cohort Collaboration 33,563 pts Virémie cumulée estimée (copies années Après ajustement sur age, sexe, FDR VIH, BL Virémie quantitative persistante est prédictive de Mortalité ( toute cause ) All-cause mortality AIDS-related mortalité HR 2.50 2.25 2.00 1.75 1.50 1.25 1.00 0.75 0.5 0 Hazard of All-Cause Mortality by Viremia Copy-Yrs Deciles (Controlling for Cross-sectional VL) Log 10 Viremia Copy-Yrs Mugavero M, et al. CROI 2014. Abstract 565.

Contrôle de la réplication virale Pour prévenir les dommages irréversibles de la réplication Pour libérer la personne VIH du stress contagiosité Pour stopper la transmission entre individus Une protection optimale pour soi et pour l autre

Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir Nadir de CD4 et ratio CD4/CD8 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d échec du traitement. Plus de 500 CD4 et CD4/CD8> 1 : le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique Ne jamais laisser filer la réplication ARV en Primo Infection: normalise l activation immunitaire - Limiter le set point viral - Limitation de la taille du réservoir

Objectif Traitement ARV Controler la réplication virale pour Restaurer les fonctions immunitaires Diminuer l activation et l inflammation liée à la réplication Maximiser la survie et espérance de vie Minimiser le réservoir Bloquer la transmission interindividuelle

Objectif du traitement ARV 10 6 1 000 000 10 5 100 000 10 4 10 000 10 3 1 000 Objectif/ dogme : indétectabilité > 2 log Mais le moyen de l obtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ARV?? 10 2 100 20 Charge virale indétectable Durée

Antirétroviraux : 2014 NRTI NNRTI Protease TDF Viread R TDF/FTC ABC Ziagen ABC/3TC Kivexa 3TC/FTC Nevirapine viramune R Efavirenz 6 sustiva Rilpivirine Etravirine Combinaisons fixes TDF/FTC/EFV TDF/FTC/RPV TDF/FTC/cobi/EVG Lopinavir Kaletra Atazanavir Reyataz Darunavir Prezista STR Inhib Integrase Raltegravir isentress Elvitegravir Dolutegravir tivicay CCR5 Maraviroc celsentri Malgré puissance et simplicité des combos fixes Standard ART est toujours une trithérapie Innovation nécessaire

La puissance des ARV a augmenté au cours du temps Change from BL in HIV RNA (log 10 ) 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5-3 50mg QD 400mg BID 50mg QD + RTV 900mg BID 100mg BID 400mg BID + RTV -1.7-1.96-1.85-1.99-2.03-2.46 100mg BID 300mg BID -1.19-1.42 Integrase inhibitors Other antiretrovirals 300mg BID -0.52 1. Lalezari J. 5 th IAS 2009, Cape Town, abstract TUAB105. 2. DeJesus E. J Acquir Immune Defic Syndr 2006 ; 43:1-5. 3. Markowitz et al. JAIDS Volume 43(5) 15 December 2006 pp 509-515. 4. Sankatsing et al. AIDS 2003, 17:2623 2627. 5. Kilby JM. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:685-694. 6. Murphy RL. AIDS 2001;15:F1-F9. 7. Fätkenheuer G et al. Nat Med 2005 Nov; 11:1170-1172. 8. Eron JJ, N Engl J Med 1995, 333:1662-1669.

Traitement ARV à vie Quelles questions? Comment entretenir le succès? Peut on alléger le traitement? Comment vieillir sous ARV? Peut on «guérir «du VIH/SIDA

ACTG 5257 : ATV vs RAL vs DRV 1 809 patients VIH+, naïfs d ARV CV 1000 c/ml Randomisation 1:1:1 Stratification CV (< ou > 100 000 c/ml) ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd Conclusion de l'étude 96 semaines après le dernier participant inscrit Suivi poursuivi pendant 96 semaines après la randomisation du dernier patient (range 2-4 ans * A l'exception de RTV, tous les médicaments antirétroviraux ont été fournies par l'étude

A5257 : ATV vs RAL vs DRV Proportion CV 50 copies/ml 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 ITT, Regardless of ART Change 94% RAL 89% DRV/RTV 88% ATV/RTV Très peu d echecs virologiques 0 24 48 64 80 96 120 144 24 48 96 144 ATV/r 83% 90 88% 90% RAL 90% 92% 94% 94% DRV/r 83% 88% 89% 90% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 ITT, NC = Failure (Snapshot) Arrêts pour intolérance plus fréquents avec Atazanavir 80% Study Wk 73% 63% 24 48 96 144 ATV/r 70% 73% 63% 62% RAL 84% 83% 80% 76% DRV/r 77% 77% 73% 71% RAL DRV/RTV ATV/RTV 0 24 48 64 80 96 120 144

Inhibiteurs d intégrase INI une classe incontournable de l arsenal thératpeutique Mécanisme action unique : integration virale 3 molécules Raltegravir Elvitégravir Dolutégravir Action virologique TURBO: Indetectabilité en 6-10 semaines Excellente tolérance clinique et biologique.expérience prolongée RAL Compact et simple Barriere génétique satisfaisante RAL / tres satis DTG

Dolutegravir Potentiel important dans l arsenal thérapeutique Puissance antivirale - 2.6 log 10 cp/ml reduction CV après 10 j - Superieur à EFV et darunavir/r chez patients naifs non-inferieur à raltegravir chez patients naifs Supérieur à raltegravir chez prétraités (INI naifs ) Active chez 63% patients en échec INI avec résistance Barrière génétique à la résistance élevée Prise une fois par jour; (t 1/2 =15 h) Faible dose (50 mg) Pharmacocinétique stable avec peu de variabilité Interactions medicamenteuses limitées No CYP induction or inhibition Excellente tolérance Cout production : très faible

Nouveaux ARV Puissance maximale Tolerance maximale Coformulable Demi vie longue + Robustesse et barrière à la résistance plus élevée Faible coût de production Molécules en développement clinique NRTI NNRTI Inhib Integrase TAF LPA 278 GS 744 LPA GS 744 NRTI BMS MK-1439 Pour réduire - Prises - besoin monitoring Optimiser la délivrance

Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) Une version nouvelle d une molécule largement utilisée Prodrogue, NRTI, converti en tenofovir diphosphate TFV-DP actif Différent du tenofovir disoproxil fumarate or TDF Viread Plus actif que TDF, 1.5 log vs 1.0 log VL reduction or 300% plus actif Concentration intracellulaire ++ moins dans plasma - Mieux toléré Co-formulation possible Dosage : 10 mg par jour

Une option majeure pour le traitement et la prévention Rilpivirine LA Nanosuspension NNRTI Injections IM mensuelle GSK744 LAP Nanosuspension inhibiteur intégrase IM and sous cutané Mensuel ou trimestriel 200-1200 mg tested GSK 744 oral (Etude Latte) 10 20 30 60 mg + TDF/FTC Efficacité : > 90% Pas de différence entre les doses Margolis et al. CROI 2014; Boston, MA. Abstract 91LB.

ART dans la vraie vie Data base Hospitalière Française Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès Activation immunitaire /inflammation Comorbidités / Vieillissement Accès / Coût Guerison ou Rémission? 2012 96% < 500 cp 86 % < 50 cp 60% > 500 CD4

Peut-on initier un traitement antirétroviral allégé? Induction 1996 Trithérapie : une révolution Viral load Nb molécules dépend de - HIV RNA - CD4 - Drug potency - Robustesse - AND VIH? Temps ( années ) 2014 Molécules plus puissantes Molécules plus robustes Traitement plus précoce avec CD4 plus élevés et CV plus faibles Quelles stratégies? Monothérapies Bitherapies Posologies réduites

GARDEL: Dual ART LPV/r +3TC Non inferior to Triple ART in ART naïve patients Phase III, randomized, controlled, open-label study Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US. HIV-1 RNA < 50 W48 ITT exposed - Snapshot ITT Snapshot VL> 5 log Exposed 426 ART- naive pts VL: 4.87 log CD4: 320/mm3 No PI resistance LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID n=217 LPV/r 400/100mg BID + 3TC /FTC + NRTI n=209 88.3 % 87.2% 95.5% 83. 7 % 77. 9 % 96.6% Grade 2-3 adverse events more frequent in triple-art arm (88 vs 65 events) Hyperlipidemia more common in dual-art arm (23 vs 16 pts) Limited resistance ( 2 with M184V in LPV/3TC ) Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6

PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-Naive Pts Randomized, open-label, 96-week pilot study Primary endpoint: HIV-1 RNA < 40 copies/ml at Wk 48, by FDA ITT TLOVR analysis Criteria for noninferiority of raltegravir vs NRTI regimen met if 95% CI for estimated difference between arms within -20% margin Further noninferiority test conducted with -12% margin if initial criteria met Week 48: Primary Endpoint Week 96 HIV-infected, treatment-naive patients with HIV-1 RNA > 1000 copies/ml (N = 206) LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID n = 101 LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD (n = 105) Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013;29:256-265.

PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-NaivePts Proportion of patients with VL<40 cp/ml(itt TLOVR) LPV/r + RAL was non-inferior to LPV/r + TDF/FTC at 48 weeks Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne Étude de phase III de non-infériorité, internationale multicentrique randomisée 805 patients VIH-1 naïfs d ARV CD4 : 345/mm3 CV : 4.76 log > 100 000 cp/ml : 35% DRV/r 800/100 mg x 1/j + RAL 400 mg x 2/j N= 401 DRV/r 800/100 mg x 1/j + TDF/FTC FDC x 1/j N=405 Randomisation 1:1 stratification en fonction des pays et de la participation à la sous-étude viro/immunologique 78 centres, 15 pays Européens Critère principal composite (6) Minimum S96 Virologique : V1 (changement de traitement avant S32 pour insuffisance de réponse virologique réduction CV < 1 log10 copies/ml avant S18 ou CV 400 copies/ml à S24), V2 (CV 50 copies/ml à S32), V3 (CV 50 copies/ml après S32) ; Clinique : C1 (décès toutes causes), C2 (nouvel /récidive événement classant sida), C3 (événement sérieux non classant sida) D'après Raffi F et al. CROI 2014, abstract 84LB, actualisé

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne N avec critère principal RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DVR/r (n = 404) 76 (19 %) 61 (15 %) V1. changement Tt pour insuffisance de réponse Dim CV < 1 log copies/ml S18* 1 0 Pas de différence en termes CV 400 copies/ml 1 0 V2. CV 50 copies/ml à S32* V3. CV 50 copies/ml après S32* Critère principal 27 28 32 22 C1. Décès 3 1 C2. év. Classant SIDA 5 3 C3. év. Non classant 7 7 Probabilité de critère principal d efficacité clinique ou virologique Atteinte du critère principal à S96 (estimation) RAL : 17,4 % versus TDF/FTC : 13,7 % différence ajustée : 3,7 % (IC 95 : 1,1-8,6) *confirmé par une 2 ème mesure. CROI 2014 D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne (4) Tous patients * Test pour homogénéité. n = 805 CV initiale < 100 000 copies/ml n = 530 100 000 copies/ml n = 275 CD4+ à l inclusion < 200/mm 3 200/mm 3 Critère principal à S96-1,1 8,6 RAL + DRV/r TDF/FTC + DVR/r 17,4 % 13,7 % - 3,9 3,5-0,05 Quand les CD4 sont bas 19,3 ou la CV élevée Opter pour la classique trithérapie - 3,4 4,7 6,3 9 7 % 7 % 36 % 27 % p = 0,09* 39 % 21,3 % n = 123 13,6 % 12,2 % - 10 0 10 20 30 n = 682 p = 0,02 Différence estimée et ajustée (IC 95 ) RAL-TDF/FTC 30,8 CROI 2014 D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé

MODERN : Maraviroc QD + Darunavir/r vs TDF/FTC/DRv/r RTV in naïve patients Randomized, double-blind, international phase III trial Primary endpoint: HIV-RNA < 50 c/ml at Wk 48 Randomization of pts with CCR5-tropic HIV Wk 48 primary analysis Treatment-naive patients Phenotypic tropism assay Genotypic tropism assay MVC 150 mg QD + DRV/r QD TDF/FTC QD + DRV/r QD MVC 150 mg QD + DRV/RTV QD TDF/FTC QD + DRV/RTV QD Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0101.

MODERN: Dual therapy MVC QD + DRV/r is Not Non inferior to TDF/FTC + DRV/r Pts With HIV-1 RNA < 50 copies/ml [1] 100 80 60 40 20 Adjusted treatment difference: -9.5% (95%% CI: -14.8% to -4.2%) 0 BL 4 8 12 16 20 24 36 48 TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401) MVC + DRV/RTV (n = 396) 77% 87% Similar rates of HIV-1 RNA suppression at Wk 48 by screening assay type Assay Type MVC + DRV/RTV (n = 396) TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401) Phenotypic 74.4 87.0 Genotypic 80.7 86.5 Δ (95% CI) 6.9% (-1.3% to 15%) Wk HARNESS: suppressed pts switched from any ART to ATV/RTV + RAL had higher rates of virologic rebound vs those switched to ATV/RTV + TDF/FTC [2] 1. Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014 Graphic used with permission. Abstract MOAB0101. 2. van Lunzen J, et al. AIDS 2014. Abstract LBPE19. NR

Binuke Etude pilote de bithérapie NRTI en initiation chez des patients avec CD4 élevés et CV faible 20 patients CV < 30 000 cp/ml Med : 10.395 cp/ml CD4 > 350/mm3 med : 592 Initiation avec 2 NRTI TDF/FTC : 19 ABC/3TC : 1 Délai d indétectabilité < 50 cp/ml = 4 [4-12] semaines 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90% 100% 90% 50% n=20 n=20 n=20 n=20 S4 S12 S24 S48 Seang S et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Jul 22.

Alternative trithérapie EFV 400-mg non inférieur à 600-mg EFV combiné à TDF/FTC en 1 ligne Etude noninfériorité randomisée, double aveugle versus placebo HIV-1 RNA < 200 cp/ml S48 636 ART-naive CD4 : 273 /mm 3 HIV-1 RNA : 4.75 log EFV* 400 mg + Placebo + TDF/FTC n = 324 EFV* 600 mg + TDF/FTC n = 312 NC=F ITT PP 90.0 % 94.1 % 98.3 % 85.8 % 92.2 % 97. 4 % Effets secondaires plus fréquents avec EFV 600 47.2% mg vs EFV 400 mg 36.8%; p=.008 Arrêts traitements plus fréquents avec EFV 600 mg (intolérance ) vs EFV 400 mg 1.9% vs 5.8%; p =.010 Puls R, et al. IAS 2013. Abstract WELBB01. *EFV administered as 200-mg tablets.

MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs 100% 80% 60% 40% 20% LPV/r Ayant arrêté Qui sont les patients avec > 400 c/ml CV <50 cp / ml dans le LPV / r? Les patients avec 50-400 ADN faible 3.16 vs 2.87 log HIV DNA < 50 c/ml LPV/r + AZT/3TC 0% 0 16 32 48 Semaines Delfraissy, AIDS 2008 0 16 32 48 Semaines

Individualiser en initiation? Possible : Bi I/NRT bi IP/RAL doses reduites mais si CV élevée et CD4 bas rester «classique» en trithérapie pas d interet à IP/MVC encore des possibilités à explorer : DTG..

Induction et Entretien du traitement antirétroviral Nouveaux concepts : INDIVIDUALISER Viral load Initiation Induction Stade précoce VIH Monothérapie? Bithérapie? Doses réduites Traitement entretien Traitement quotidien - Monothérapie robuste - Bithérapie - Trithérapies avec reduction posologie Traitement intermittent Objectifs Suppression virologique CD4 > 500 et CD4/CD8>1 3 Réservoir ADN bas

Comorbidités et VIH ART Age Age VIH Cardiovascular risk Lipodystrophie Désordres Metaboliques Bone Renal disorders Neurocognitive disorders PI NRTI PI/r NRTI PI TDF TDF

PIs increase cardio-vascular risk independantly of the lipids effect Study D:A:D NEJM 2007 FHDH ANRS CO4 Arch Int Med 2010, Risk 1,16 (1,10-1,23) per year of exposition 1,15 (1,06-1,26) per year of exposition Veterans NEJM 2003 1,23 (0,8-1,9) (16 mois d exposition médiane) ->1,17 per year of exposition

123 DAD : ARV exposure and renal function 22 603 patients Passage d un DFG > 90 à < 70 ml/min Multivarié Univarié TDF ATV/r LPV/r ABC Ténofovir 1,18 4 Lopinavir/r Atazanavir/r Atazanavir 1,11 1,19 RRI (IC 95 %) 2 1 Autre IP/r 0,5 Abacavir 0,25 0,5 1 2 RRI (IC 95 %) Never exposed < 12 M 12-24 M 24-36 M > 36 M Stop < 12 Stop > 12 M M Ryom L, CROI 2012, Abs. 865

Risk at 10 years of major osteoporotic fracture in HIV infected male 40-50 ans 50-60 ans 60-70 ans Screening Fosivir ANRS 120 2.9 IQR 2.4-3.3 n=52 3.0 IQR=2.8-4.0 n=30 4.7 IQR=4.1-6.3 n=14 General Population 1.5 2.9 Facteurs associés à une DMO basse : Age elevé, BMI bas IP, Tenofovir Nadir des CD4 bas Mary-Krause M et al, J clin Dens, 2012, in press Couris CM et al, Osteoporos Int, 2012, in

ART is associated with reduced bone mineral density SMART ART Comparing BMD in patients maintaining ART vs ART discontinuation 214 patients Folow up : 2.4 years BMD decline in VS while remain stable in the DC arm in all bone sites ( hip 0.8%, spine 0.4%) Ref grund SMART OSTEOVIR Prospective cohort 94 males with low BMD (T-score between -2.5 and -1) Time between 2 DEXA : 2.6y Mean change in BMD - 0.5 +/- 1.7% lumbar spine - 0.4 +/- 1.8% hip Significant decrease in BMD 25% patients TDF increases :2.4 BMD O.R Assoumou et al AIDS 2013, 27: 2425

Pourquoi modifier un ART efficace? Raisons de ne pas changer un TAR nouvel agent : nouvelle toxicité? Démasquage d une résistance Interactions médicamenteuse Abandon d une FDC Cout parfois plus cher Raisons de changer Gestion ou prevention toxicités Intolerance Comorbiites Age : os rein Cardio/ cérébro vasculaire Ajuster ART à la maladie VIH ++ Switcher en contexte d indétectabilité permet toujours de revenir au traitement initial

Pourquoi modifier un traitement efficace? Gérer une intolérance Même mineure Parfois non perçue comme «anormale» par le patient, faisant partie de sa vie quotidienne Troubles du sommeil. Fatigue Troubles digestifs Douleurs articulaires Je me réveille chaque nuit rêves du mal à me rendormir!!! Douleurs articulomusculaires, C est l age docteur Docteur!!! Toujours se poser la question de la responsabilité d un traitement

Pourquoi modifier un traitement efficace? Gérer une anomalie biologique Hypercholestérolémie Hypertriglyceridemie Troubles glucidiques Elevation des transaminases Recommandations Françaises 1 Hygiéno-diététiques 2 Modification ARV 3 Introduction agent hypolipémiant

Pourquoi modifier un traitement efficace? Prévenir une complication Modification de la répartition du tissu adipeux - lipodystrophie Risque cardiovasculaire Toxicité rénale

Switch classique en trithérapie Remplacer dans la meme classe therapeutique pour intolerance / à titre préventif ( rein ou os et TDF) atazanavir pour darunavir ( lithiase ; ictere ) lopinavir pour atazanavir ou darunavir Changer de classe - remplacer NRTI : tox mito os rein - remplacer IP : raisons cardio vasc

Régles du Switch Un seul dogme : maintenir la charge virale indétectable Reconstituer - histoire VIH / ART - Echecs et resistance : attention un virus resistant peut rester archivé ou disparaitre en apparence, en l absence de la molécule concernée Utiliser les génotypes resistance cumulés ++ Évaluer le besoin de changement pour le patient Acceptation du patient Traitements concomittants ATCD hepatite B en apparence ancienne Cout S appuyer sur des données existentes Verifier la CV à S4/S6 puis S12 post changement

SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r Schéma : 2 essais parallèles, SWITCHMRK 1 et 2 Randomisation* 1 : 1 Double-aveugle S24 n = 350 VIH+ 18 ans Sous LPV/r + 2 INTI CV < 50 c/ml (PCR) ou < 75 c/ml (bdna) > 3 mois n = 352 Switch pour RAL 400 mg bid + placebo LPV/r bid + poursuite autres ARV LPV/r bid + placebo RAL bid + poursuite autres ARV * La randomisation était stratifiée sur la durée de LPV/r avant l inclusion ( 1 an vs > 1 an) Critères principaux de jugement Pourcentage moyen de modification des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12 Proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S24 Fréquence des événements indésirables jusqu à S24 SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407

SWITCHMRK : switch RAL vs maintien de LPV/r Proportion de patients avec CV < 50 c/ml 100 90 % SWITCHMRK 1 87,4 % 100 90 % SWITCHMRK 2 93,8 % 80 80 88 % 70 80,8 % 70 60 (IC 95 %) : - 6,6 (- 14,4 ; 1,2) 60 (IC 95 %) : - 5,8 (- 12,2 ; 0,2) 50 0 4 8 12 24 Semaines 50 0 4 8 12 24 Semaines RAL + ARV LPV/r + ARV Echec chez les patients avec ATCD échec virologique Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407

SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r Moyenne*de modification (%) des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12 10 SWITCHMRK 1 SWITCHMRK 2 0 0,7% 2,3% 3,6% 2,1% -2,4% -0,9% 0,8% 1,3% 2,9% 8,2% 4% 0,6% -0,6% -2,5% -10-12,8% -15,2% p = 0,7 NT** -12,4% -14,8% p = 0,2 NT** -20 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001-30 RAL + ARV LPV/r + ARV -40-41,5% -42,8% p < 0,0001 p < 0,0001 Moyenne (mmol/l) Cholestérol total Non HDL-C Triglycérides* LDL-C HDL-C Cholestérol total Non HDL-C Triglycérides* LDL-C HDL-C J0 5,6 5,3 4,3 4,1 2,1 1,8 3 2,7 1,3 1,2 5,6 5,5 4,3 4,2 2,4 2,5 2,7 2,7 1,2 1,2 S12 4,8 5,3 3,6 4,1 1,3 1,9 2,8 2,7 1,2 1,2 4,7 5,5 3,6 4,3 1,4 2,7 2,7 2,7 1,2 1,2 SWITCHMRK * Modification médiane pour les triglycérides ** Non testé Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407

SPIRAL 2NRT+PI regimen VL <50 cp Switch to raltegravir Maintain PI

SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL Similar suppression rates Martinez E, AIDS 2010;24:1697-100 80 % Primary efficacy endpoint RAL Absence of treatment failure 89.2 88.6 90 86.6 83.1 89.9 PI/r Absence of virologic failure 96.9 95.1 97.2 93.1 96.4 96.9 60 40 20 0 N= 139 134 79 65 60 69 128 122 72 58 56 64 All patients 95% CI for the = -5.2 ; 10.6 Prior virologic failure or suboptimal therapy Yes No All patients Prior virologic failure or suboptimal therapy - 5.9 ; 17.6-11.2 ; 10.9-3.5 ; 7.5-3.9 ; 13.9-9.3 ; 7.6 Yes No

SPIRAL-MET: Switch from PI to RAL induce a decrease in lipids PI/r (n = 41) RAL (n = 40) 0.6 0,.11 0.15 Median change mmol/l (W48 baseline) 0.4 0.2 0.0-0.2-0,4-0.6 0.06 0.07-0.36-0.04-0.11 0.10 0.05-0.49 0.29-0.32-0.01-0.12-0.04-0.11 0.03 0.10 0.05 0.00-0.05-0.10-0.15 Median change g/l (W48 baseline) -0.8-0,81-0.71-0.20-1.0-0.25 p < 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073 TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B SPIRAL Saumoy M, Atherosclerosis

SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL Decrease in cardiovascular biomarkers 20 % Cardiovascular biomarkers: median (95% CI) difference of percent change from baseline to W48, RAL (N = 119) minus PI/r (N = 114) 10 0-10 - 20-30 - 40-50 - 60-70 hscrp MCP-1 OPG IL-6 IL-10 TNF-α ICAM-1 VCAM-1 E-selectin P-selectin Adiponectin Insulin D-dimer Markers of inflammation Endothelial dysfunction Insulin resistance Hypercoagulability Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL Correlations between biomarkers and lipids Triglycerides Total cholesterol LDL cholesterol HDL cholesterol hscrp - - 0.2415 (p=0.0016) - MCP-1-0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202) Insulin 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - - Data expressed Spearman s rho (p) No correlations between OPG, IL-6, IL-10, TNF-alpha, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, Adiponectin, D-dimer and any changes in lipids Switching from PI/r to RAL led not only to significant changes in plasma lipids but also to significant changes in several cardiovascular biomarkers associated with inflammation, insulin resistance and hypercoagulability Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL SPIRAL-LIP substudy (body composition) cm 2 21.4 20.7 + 10.9 % RAL PI/r + 11.9 12.8 g 382 307 171 0-5.1 23.7 3.6-3.2-1.9-0.11-0.25 0 32-28 Total fat % -0.02 0 TAT SAT VAT SAT VAT SAT/VAT Limb fat Trunk fat Limb/trunk ratio Median values All differences PI/r vs RAL not significant - Maintaining PI is associated to increase in visceral fat -359 Curran A, AIDS 2012;64:475-481

Alléger le traitement antirétroviral Monothérapie IP molécule robuste..dtg? ARV intermittent Essai 4D ANRS Bithérapies Inhibiteur integrase NRTI ETRAL ANRS Photo V. Galet Réduction dose IP boosté NNRTI

MONOI Efficacité virologique S48 Qui sont les patients maintenant CV< 50 cp/ml sous DRV/r? DRV/r DRV/r + NRTIs Les patient avec CV ultrabasse et ADN faible

Monothérapies d inhibiteurs de protéase Regimen Switch to Clinical Trial Lopinavir/ritonavir BID + 2 NRTIs Atazanavir/ritonavir + 2 NRTIs Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs Darunavir/ritonavir BID + 2 NRTIs Lopinavir/ritonavir BID monotherapy Atazanavir/ritonavir monotherapy Darunavir/ritonavir QD monotherapy Darunavir/ritonavir QD monotherapy Darunavir/ritonavir BID monotherapy OK pilot [1] OK04 [2-3] ACA-ARGE-04-001 [4] ACTG 5201 [5] ATARITMO [6] OREY [7] MONET [8] MONET [8] MONOI [9] PI or NNRTI + 2 NRTIs PI monotherapy PIVOT [10] Monotherapy with a boosted PI is not recommended in the DHHS guidelines [11] 1. Escobar I, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:490-494. 2. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:280-287. 3. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47:74-78. 4. Cahn P, et al. PLoS One 2011;6:23726. 5. Wilkin TJ, et al. J Infect Dis. 2009;199:866-871. 6. Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21:1309-1315. 7. Pulido F, et al EAC 2009. Abstract PS4/6. 8. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 9. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374. 10. Paton N, et al. CROI 2014. Abstract 550LB. 11. DHHS antiretroviral guidelines, May 2014.

HARNESS ATV/r + RAL vs TDF/FTC/ATV/r Switch Study Primary Outcome : Efficacy at Week 24 Proportion of patients with HIV RNA <40 copies/ml, % 100 80 60 40 20 0 80.6 ATV/r+RAL 94.6 58/72 35/37 ITT analysis (responder/evaluable) a Black vertical lines in chart represent confidence intervals. ATV/r+TDF/FTC 90.6 100 58/64 35/35 Observed value (responder/evaluable) Toutes les stratégies de bithérapies ne sont pas parfaitement solides van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.

HARNESS :RAL/ATV/r Efficacy at Week 48 Proportion of patients with HIV RNA <40 copies/ml, % 100 80 60 40 20 0 69.4 86.5 50/72 32/37 ITT analysis (responder/evaluable) ATV/r+RAL 90.6 ATV/r+TDF/FTC 100 50/56 32/32 Observed value (responder/evaluable) a Black vertical lines in chart represent confidence intervals. ATV/r + RAL : higher incidence of virologic rebound at Week 24 and W48 5/7 VF had low level viremia with subsequent VS in 2 at W24 Major INI resistance in 1 patient van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.

Gérer à vie un traitement antirétroviral VIH Co-morbidités ART précoce ART Age ART minimal Bien Vieillir -diététique - exercice - prévention

ETRAL : Schéma de l étude Etude ANRS Dé marrage nov 2015 Identifier une stratégie sans NRT et sans IP : RAL/ETR Etude non comparative Patient infecté par VIH-1, âge 45 ans CV <50 copies/ml depuis au moins 2 ans CD4 >200 cellules/mm 3 Traitement ARV stable incluant un IP/r > 6 mois Naïf d inhibiteur de l intégrase et de l étravirine Pas de mutation INNTI sauf K103N Sensibilité complète à ETR dans géno ADN 160 patients RAL 400 mg x 2jour + ETR 200 mg x2/jour Objectif : succès de la stratégie avec moins de 10 échecs viro / arret RAL/ETR DXA scan - Os - Tissu Gras S48 Critères principal Succès strategie S 96 Critères secondaires

Ral/ETV : expérience Pitié salpétriere Motifs switch pour la bithérapie: -10 lipodistrophie - 7 dyslipidémie - 8 simplification - 7 intolérance digestive - 6 toxicité rénale - autres toxicités (mitochondriale, hépatique, osseux, neurologique, intolérance, prévention toxicité ) 110 pts 91 pts Patients sous bithérapie RAL+ETV à un moment donné pendant leur suivi Patients sous bithérapie RAL+ ETV Avec une CV < 50 copies/ml au moment de la modifiaction du traitement Durée médiane sous RAL+ETV (IQR) 11,5 mois (4,6-22,7) 65 pts à S24 : 98% < 50 copies/ml 48 pts à S48 : 92% < 50 copies/ml 23 interruptions 5 échecs virologiques : 3 atcd mut NNRTI 18 arrêts de traitement dont 5 pour une intolérance liée possiblement soit à raltégravir soit à étravirine

Switch RAL/ETR Succès virologique (per protocole) Patients en succès virologique (%) 100 80 60 40 20 0 95.5% IC95% (88-98) 81.1% IC95% (65-90) 65/68 30/37 12 mois 24 mois L analyse per protocole exclue les patients ayant arrêté pour des raisons autres que l échec virologique

Switch RAL/ETR Analyse des échecs virologiques M12 (1) Réplication sous INNTI (>200 copies/ml) Exposition RAL Génotype cumulé avant switch (INNTI&II) 1 Oui Non - 2 Non Non V179I 3 Oui Non K103N, Y181C CV plasmatique J0 M1 M3 M6 M12 CV contrôle Génotype échec virologique 1 37-69 51 V72I 2 <20 <20-90 38-3 <40 - - 2653 7679 7679 P225H, Y181C, N155H Calin R AFRAVIH 2014

Efficacité du raltegravir 800mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique. 99 [97-100]% 96 [91-100]% CD4 (/mm3) 604 589 630 Med [min-max] [97 1329] [305-1251] [241-1450] F Caby C. Katlama AFRAVIH 2014

Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH Standard triple ART Mono Rx 2NRTI, Intermittent Rx Peut on reduire le poids ARV? Réservoir VIH : Infection résiduelle No ART? Peut on arreter le traitement ARV si l AND est indetectable? Peut on diminuer le réservoir ADN VIH?

RAL 800mg QD chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique. 3 Echecs virologiques Délai ARN VIH-1 plasma (cp/ml) ARV associés ATCD d Echec viro sous INTI Tests génotypiques de résistance du VIH dans le passé Tests génotypiques de résistance du VIH à l échec RAL C min* (ng/ml ) S24 539 TDF/FTC yes 65R, 70T 65R, 70T, 184I 148K 44 S48 1310 ABC/3TC yes 67N, 70R, 184V, 215F, 219Q 41L, 67N, 70R, 74I, 184V, 215F, 219Q 140SG, 148QR, 155NH 17 S48 164 TDF/FTC yes 184V 66 Ne pas associer le raltégravir ou autre avec molécules résistantes *In vitro IC 95 for wild type HIV-1 strains= 33 nm 15 ng/ml

Traitements ARV n=10153 10153/10752 94 % de patients traités dont 8594 (85%) patients traités depuis plus de 6 mois 100% 98% 96% 94% 92% 90% 88% 2% 8% 90% 1% 5% 94% En arrêt de traitement Jamais traité Sous traitement Initiations ARV 2013 : 601 patients (6% FA) dont 304 nouveaux diagnostics (51%) 86% 84% 2010 2013 Au 31/12/2013, la durée médiane sous ARV : 10,5 ans 79

Stratégies ARV n=10153 Types de stratégies Pitié Salpetriere Saint Antoine Tenon n % n % n % Trithérapie 3143 79% 2865 85% 2284 81% 2NRTI+IP/r 1185 30% 1023 30% 776 27% 2NRTI+1NNRTI 1290 32% 1218 36% 924 33% 2NRTI+IP non boosté 159 4% 135 4% 125 4% 2NRTI+RAL 310 8% 281 8% 275 10% Autres Trithérapies 199 5% 208 7% 184 7% Bithérapies 496 12% 210 6 % 177 6 % Monothérapie IP/r 118 3% 142 4 % 169 6% Multi-thérapie >=4 215 5% 140 4% 194 7% Total sous traitement 3972 3357 2824 80

Stratégies ARV en 2013 n=10153 PSL SAT TN Global Monothérapies n % n % n % n % ATZ/r 14 12% 0 0% 4 3% 18 4% DRV/r 90 76% 69 49% 134 79% 293 68% LPV/r 14 12% 71 50% 31 18% 116 27% Autres 2 1% 2 1% Total 118 142 169 429 Bithérapies PSL SAT TN Global n % n % n % n % 1 NNRTI + RAL 149 30% 9 4% 30 17% 188 21% 1 NRTI + IP/r 65 13% 32 15% 13 7% 110 12% 2 NRTI 86 17% 24 12% 30 17% 140 16% IP/r + 1 NNRTI 57 12% 31 15% 32 18% 120 14% IP/r + RAL 53 11% 89 42% 30 17% 172 20% Autres 86 17% 25 12% 42 24% 153 17% Total 496 210 177 883 81

Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies alternatives? Traitement ARV intermitent 3 jours off -4D Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza Stratégies Mono DTG? Nécessité d études d intervention bien conduites