Infection VHB: actualités + cas cliniques

DESC «Pathologie Infectieuse et Tropicale» Séminaire 1 module 1: VIH et hépatites virales B et C Infection VHB: actualités + cas cliniques Dr Karine Lacombe, INSERM UMR-S1136, IPLESP SMIT St Antoine, AP-HP Université Pierre et Marie Curie, Paris VI

PLAN 1- Eléments d épidémiologie 2- Histoire naturelle 3- Outils de diagnostic et de suivi 4- Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge 5- Prévention de l acquisition du VHB 6- Prévention de la transmission du VHB 7- Spécificités de la co-infection avec le VIH

Éléments d épidémiologie

L infection VHB dans le monde 2 milliards de patients en contact avec le VHB 300-400 millions avec infection chronique 25%-40% décès par cirrhose ou CHC 300 000 cas/an de CHC lié au VHB Le VHB est le second carcinogène après le tabac World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31, 2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov. Accessed January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.

Nombre de décès attribuables, 2010 «Global Burden of Diseases study»: cirrhose et cancer du foie au rangs 12 et 16 Si regroupés: «top ten» des causes de décès, avant paludisme et tuberculose Lozzano, Lancet 2012

Incidence des cancers du foie dans le monde, 2012 (From Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr)

Epidémiologie de la co-infection VIH-VHB Prévalence globale Mêmes voies de transmission: 90% des patients VIH+ porteurs de marqueurs VHB (Ac antihbc) + 5-15% avec infection chronique (AgHBs+) 1 VIH (33M) + VHB (400M) = 2-4M VIH-VHB 2 HIV prevalence, 2013 Voies de transmission et âge à la transmission diffèrent selon l origine géographique et influencent l histoire naturelle du VHB: Zones à faible endémicité VHB (<2%) - Europe, Amérique du Nord - IDU, sexe - P(VIH-VHB)= 5 10% Zones à forte endémicité VHB (>8%) - Afrique, Asie - périnatal, jeune âge (injections, scarification) - P(VIH-VHB) = 15% 1 Alter M. J Hepatol 2006. 2 WHO Report, 2013.

Histoire naturelle

Infection VHB chronique: une maladie silencieuse Contamination Acute hepatitis 70% asymptomatic 30% symptomatic 1% fulminant => hepatic transplantation 90-95% 5-10% Cure HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+ 70% HBsAg+ Chronic infection HCC Chronic hepatitis 20% 20% (3-5%/year) Cirrhosis 30% Inactive carrier

Les quatre phases de l infection VHB chronique AgHBs AgHBe Anti-HBe ADN VHB ALAT (mutants préc) Immunotolérance Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Activité phase non-replicative Immunité

Les profils VHB Patient Populations in Chronic Hepatitis B Marker Immune Tolerant HBeAg+ CHB Inactive HBsAg Carrier HBeAg CHB (Precore Mutant) HBsAg + + + + HBeAg + + Anti-HBe + + ALT Normal Normal HBV DNA (UI/mL) > 10 7 > 100000 <2000 > 20000 Histology Normal/Mild Active Normal Active Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089-2094. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001;120:1828-1853.

Immunotolérance : définition EASL 2012 Definition: HBeAg positive (high titer) Consistently normal ALT (<20 F; <30 M) High HBV DNA > 10 8 IU/mL Normal (near normal) liver histology Strong HBsAg and HBcAg staining in liver Large quantities cccdna in liver

Immunotolérant: rupture de tolérance Tolérance % 60% 0 10 20 30 40 50 60 70 mois Hui et al, Hepatology 2007

Phase active (rupture de tolérance) AgHBs AgHBe Anti-HBe ADN VHB Progression annuelle de fibrose ALAT (mutants préc) Immunotolérance Activité phase Non-replicative Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007 Immunité

Cumulative incidence of liver cirrhosis (% subjects) Influence de la charge virale sur l incidence de la cirrhose: REVEAL 40 30 20 10 Baseline HBV DNA level, copies/ml 10 6 (n=602) 10 5 <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 (n=628) 300 <10 4 (n=1,150) <300 (n=869) Log rank test of trend p<0.001 Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis All Subjects (n=3,582) 36.2% 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Year of follow-up Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.

Phase de séro-conversion HBe AgHBs AgHBe Anti-HBe ADN VHB ALAT (mutants préc) Immunotolérance Activité phase Non-replicative Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007 Immunité

Portage inactif : peu de fibrose 100% n=56 100% n=80 50% 50% 0% Ishak 2 Ishak > 2 0% F < 3 F3/F4 PBH (1) Tests sériques (2) 1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002 2) Hilleret et al, EASL 2009

Portage inactif : évolution Réactivation (1) Survie (2) 100% 90% < 5 % 80% 70% 60% VHB (n=296) Contrôles (n=197) 0 10 20 30 ans 1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002 2) Manno et al, Gastroenterology 2006

Perte de l Ag HBs chez les porteurs inactifs: 30 ans de suivi Country N % with HBsAg cleared Italy (Gut 2008;57:84) 40 45% Taiwan (Hepatol 2007;45:1187) 1965 44.7%

10 10 Patients Hbe-: Portage inactif ou mutants préc? 10 9 10 8 Hépatite chronique AgHBe - 10 7 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 Portage inactif Années 1 2 3 4 5

Survie des patients VHB 100 Inactive CHB Survival probability (%) 80 60 40 20 HBeAg-/HBV DNA+ or HBeAg reversion HBeAg+ persistence 0 0 5 10 15 20 25 Time (years) Fattovich et al. Gut 2008

Risque de CHC en fonction du statut HBe REVEAL study: Taiwan 1991 1992; Invited: 47,079 men (30 65 years); Enrolled: 11,893 HBsAg+ HBeAg+ RR 60.2 HBsAg+ HBeAg- RR 13.5 HBsAg- RR 1.0 Yang et al. NEJM 2002

Outils de diagnostic et de suivi

Outils de screening (1) HBV Elisa tests 1 : Méthode immuno-enzymatique Stratégie de dépistage : rechercher en même temps Ag HBs, Ac antihbs et Ac antihbc (méthode la plus coût-efficace 1 ) Si dépistage phase aigue, recherche d Ac antihbc IgM,mais peu fiable 1 HAS Recommandations 2011

Outils de screening (2) Tests rapides VHB Effectués sur plasma ou sang total Excellente spécificité: Très peu de faux positifs Très bonne sensibilité Faux négatifs concernent essentiellement patients à titre AgHBs et CV VHB faibles, au stade de portage chronique inactif Bottero, J Hepatol 2012

Outil d évaluation virologique Quantification ADN-VHB 2 techniques de biologie moléculaire: : amplification de cible (PCR) et amplification de signal (branched DNA assay), avec une augmentation de la sensibilité si PCR temps réel Utilisé pour confirmer le caractère réplicatif du VHB Fenêtre sérologique: 1 3 semaines

Screening pour autres causes d hépatite chronique VHA (pour vacciner si non immunisé), VHC, VHD Hépatite auto-immune : Ac anti-noyau, anti- LKM1, anti muscle lisse, antimitochondrie NASH: intolérance au glucose, syndrome métabolique Hémochromatose secondaire : ferritine Vascularite: auto-ac (PAN)

Evaluation de la fibrose hépatique (1) Biopsie hépatique Considérée comme le «gold standard» l évaluation de la fibrose pendant très longtemps Encore très importante chez les patients VIH+ (NASH, OH, toxicité ARV, etc.) Nombreux inconvénients: coûts, complications vitales, variabilité d échantillon

Évaluation de la fibrose hépatique (2) Scores biochimiques Basés sur la combinaison de marqueurs prédictifs avec une équation prédisant le risque Influencé par étiologie de la fibrose (différent seuils) - Meilleurs tests: combinaison de marqueurs de la dégradation de la matrice extracellulaire (Fibrotest, fibrometre) - Tests simples comme APRI = très bonne performance dans la détection de la cirrhose (WHO 2014)

Évaluation de la fibrose hépatique (3) Elastométrie impulsionnelle Mesure de la dureté du foie (kpa) Mediane et IQR avec au moins 10 mesures valides Doit être effectué à jeun Seuils: F2: 7,2 F3: 9,4 F4: 14,5

Screening des maladies terminales du foie Recherche de complications de cirrhose telles que le VHC ou la cirrhose décompensée Basée sur l écho doppler / 6 mois Dosage αfp = intéressant uniquement chez les patients VIH+ Si doute sur nodule hépatique : TDM ou IRM hépatique Gastroscopie pour recherche de VO / 2 ans

Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge

Objectifs du traitement Atteindre une suppression durable de la réplication de l ADN-VHB Diminution d au moins > 1 log à 12 semaines Indétectabilité à 24 semaines Contrôler l évolution de la maladie hépatique normalisation des ALAT régression de l nflammation Prevention de la cirrhose et du CHC séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme? AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

Développement des traitements antivhb IFN 1983 Adefovir 2003 Entecavir 2006 Tenofovir 2008 Lamivudine 1999 Peg IFN 2005 Telbivudine 2007

Concepts thérapeutiques et VHB Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine Interféron-α Transfert passif d'immunité Vaccinothérapie Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12

Concepts thérapeutiques et VHB Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Lamivudine «Add on» Adefovir de Nuc: Entecavir presqu Tenofovir inefficace Telbivudine «Add on» Nuc+ PEG: «un peu inefficace» Interféron-α Transfert passif d'immunité Restreint à l allogreffe de moëlle Vaccinothérapie Inefficace Immunostimulation Thymosine GM-CSF Inefficaces Polyadenur Interleukine 12

Recommandations thérapeutiques Traitements antiviraux Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine Interféron-α - A>1 F>1 - ADN VHB > 2000 UI/mL &/ou ALT an European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167 85.

IFN PEG alpha 2a dans l Hep B AgHBe+ Efficacité 6 mois après l arrêt du traitement 80 60 Malades (%) 40 20 41% 32% 32% 14% 3% 0 ALAT N Seroconv HBe ADN VHB < 100 000 ADN VHB- PCR AgHBs- Lau et al. NEJM 2005

IFN PEG alpha 2a dans l Hep B AgHBe- Efficacité 6 mois après l arrêt du traitement 80 60 59% Malades (%) 40 42% 20 17% 4% 0 ALAT N ADN VHB < 20 000 ADN VHB- PCR AgHBs- Marcellin et al. NEJM 2004

Virological response was estimated by KM analysis in 243 NA-naïve patients Virological response was defined as HBV DNA <80 IU/mL Réponse virologique sous ETV 100 80 60 (Virgil cohort) HBeAg-negative 89% HBeAg-positive 99% P < 0.001 90% 40 53% 20 0 Number of patients without response 0 24 48 72 96 120 144 HBeAg-positive 86 70 28 17 11 8 4 HBeAg-negative 157 63 8 3 1 0 0 Total number of patients in follow up 243 226 175 142 106 78 49 Zoutendijk et al. Hepatology 2011

Nucs (Tenofovir): suivi à 4 ans 100 90 80 On-Treatment Analysis 99% 96% Percentage % 70 60 50 40 30 20 Randomized Double-blind TDF-TDF ADV-TDF n=266 On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA 400 copies/ml were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet 39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Weeks on Study Open-label TDF *HBV DNA < 400 copies/ml Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/ml at week 192 Adapted from Heathcote E et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. Available at http://www.natap.org/2010/aasld/aasld_28.htm [Accessed Mar.2011]

Combinaison ETV + TDF en cas d échec HBV DNA [IU/ml] 10 11 10 10 10 09 10 08 10 07 10 06 10 05 10 04 10 03 10 02 HBV DNA Viremia Δ 3 log 10 c/ml reduction P=0.0001 LLoD 10 6 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Undetectable HBV DNA Entire cohort (N=52) ADV resistance (n=18) Baseline 3 6 9 12 15 18 21 24 Months 0 3 6 9 12 15 18 Time (months) LLoD=Lower Limit of Detection Rescue therapy with ETV + TDF in CHB patients with advanced liver disease and complex viral resistance patterns or showing partial antiviral responses to preceeding therapies (Virgil network) Petersen J, et al. J Hepatol 2012.

Undetectable HBV DNA (%) Le choix entre interféron et Nucs Undetectable HBV DNA Over Time in HBeAg- Negative Patients 100 80 60 40 20 0 *Single center study. Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues vs Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment 90 93 63 96 NA 91 100* 87 15 16 1 Yr 2 Yrs 3 Yrs Entecavir Tenofovir Peginterferon Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL, et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.

Proportion of subjects (%) ETV has a generally favourable open-label safety 100 profile up to 380 Weeks* (n=1051) 80 60 40 20 0 4 Drug-related Grade 3 4 AEs Tolérance des Nucs (1) Median ETV exposure 184 ± 2.8 weeks (range: 1.9 380 weeks) 1 1 Discontinuation due to AEs Adverse events Confirmed creatinine increase (>0.5 mg/dl from baseline) Grade 3 4 lipase elevation *49% patients enrolled in ETV-901 had >5 years total ETV treatment (including treatment time in parent protocols). Patients in the ETV-901 rollover study received 1-mg ETV. 1. Adapted from Manns M, et al. 45 th EASL, 2010. Poster 1016. http://www.natap.org/2010/easl/easl_39.htm [Accessed Mar. 2011]. 14

Tolérance des Nucs (2) 100 TDF has a generally favourable clinical trial safety profile up to 192 Weeks* Proportion of subjects (%) 80 60 40 20 HBeAg ve: TDF-TDF (n=235) HBeAg+ve: TDF-TDF (n=154) 15 16 16 17 HBeAg ve: ADV-TDF (n=112) HBeAg+ve:ADV-TDF (n=84) 0 1 0 1 Drug-related SAE 2 Grade 3 or 4 laboratory AE 2 0 1 0 Discontinuation due to AE Adverse events 1 <1 <1 2 1 2 Confirmed 0.5mg/dL increase in creatinine <1 1 Confirmed <2mg/dL decrease in phosphorus *On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA 400 copies/ml were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet Marcellin P et al. 61st AASLD 2010. Poster 476. Available at http://www.natap.org/2010/aasld/aasld_27.htm [Accessed Mar. 2011]; Heathcote EJ, et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf. [Accessed Mar. 2011].

Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis clinicaloptions.com/hepatitis Successful Hepatitis B Treatment Reduces Clinical Endpoints HBV suppression with nucleos(t)ide analogue therapy reduces risk of hepatic decompensation and HCC in pts with advanced fibrosis or cirrhosis [6] Pts With Disease Progression (%) 25 20 15 10 5 n = 198 n = 417 n = 173 n = 385 Placebo Lamivudine P =.001 n = 43 n = 122 0 0 6 12 18 24 30 36 Kaplan-Meier Estimate of Time to Disease Progression in Asians With CHB (Mos) 6. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis clinicaloptions.com/hepatitis 96% of Pts Treated With Tenofovir Had Stable or Improved Fibrosis at Yr 5 Pts with Ishak score 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5 Pts with cirrhosis (Ishak score 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96) Patients (%) 100 80 60 40 20 P <.001 38% 39% P <.001 12% 63% 0 Baseline Yr 1 Yr 5 N = 348 matched biopsies 17. Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475. Ishak Fibrosis Scores 6 5 4 3 2 1 0

Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis clinicaloptions.com/hepatitis All Patients Treated With Long-term Entecavir Had Stable or Improved Fibrosis All patients with advanced fibrosis/cirrhosis (Ishak fibrosis score 4) at baseline demonstrated at least a 1-point reduction (median change: -1.5) Subjects with baseline advanced fibrosis/cirrhosis n = 10 Patients (n) 60 50 40 30 20 10 0 Baseline Wk 48 Long Term N = 57 matched biopsies 27. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893. Ishak Fibrosis Score 6 5 4 3 2 1 0 Missing

Indications thérapeutiques au cours du VHB chronique Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale au cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou aux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL* Ne pas traiter: - les immuno-tolérants - les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-c aux anomalies fluctuantes) - les hépatites chroniques «minimes» Situations particulières: -Traitements pré-emptifs - Prévention de la TMI in utero * CPG EASL J Hepatol 2012

Premières lignes thérapeutiques Young patients with Low viral load Limited to moderate fibrosis Increased ALT levels Genotype A Pegylated IFN Older patients or cirrhotics (compensated or not) dialysis patients or kidney recipients severe reactivations or cholestatic fibrosis pre-emptive therapies Analogues Lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudine CPG EASL J Hepatol 2012

Prévention de la transmission du VHB

Vaccination anti-vhb (1) Recommandations de vaccination: chez les personnes exposées non immunisées et après dépistage : - personnes nées, ayant résidé ou étant amenées à résider dans des pays ou zones à risque d exposition au VHB; - entourage d une personne présentant une infection à VHB (famille vivant sous le même toit) ; - partenaires sexuels d une personne présentant une infection à VHB ; - patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d organe, etc.) ; - usagers de drogues par voie intraveineuse ou intra-nasale ; - personnes qui séjournent ou ont séjourné en milieu carcéral ; - personnes séropositives pour le VIH, le VHC ou avec une IST en cours ou récente ; - personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires différents ; - adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ; - personnes adeptes du tatouage avec effraction cutanée ou du piercing (à l exception du perçage d oreille) ; - voyageurs dans les pays ou zones à risque d exposition au VHB (risque à évaluer au cas par cas) chez les personnes qui, dans le cadre d activités professionnelles ou bénévoles, sont susceptibles d être en contact direct avec des patients et/ou d être exposées au sang et autres produits biologiques,

Vaccination anti-vhb (2) Vaccin recombinant adsorbé Schéma classique: J0, M1 et M6 Possibilité de schéma accéléré: 3 injections en 21 jours + rappel à 1 an Pour personnel exposé au risque d infection, immunisation obligatoire Si production d une sérologie même ancienne avec Ac antihbs > 100UI, pas de dosage ultérieur ni rappel

Prévention de la transmission marterno-foetale du VHB Recommandations: associer HBIg +sérovaccination à la naissance chez les enfants nés de mères AgHBs+ Mais risque résiduel de transmission du VHB d autant plus important que l ADN-VHB est élevé Essais d efficacité de la lamivudine comme moyen de PTME-VHB: en faveur du traitement en Asie Essais en cours sur l intérêt d utiliser le TDF (Thaïlande) Autre moyen: s assurer de la vaccination à la naissance et pas seulement à S6 dans le cadre du PEV

«Treatment as prevention» du VHB Cohorte VIH Amsterdam, 2942 patients 1 871 «HBV susceptible» 35 infections VHB au cours du suivi Traiter des patients susceptibles par TDF a prévenu l infection aigue Mêmes résultats dans une autre étude Gatanaga 2 Le TDF peut-il être utilisé comme moyen de prévention du VHB? 1 Heuft M, et al. CROI 2013. 2 Gatanaga, Clin Infect Dis 2013

Prévention de la réactivation du VHB

Qu est-ce que la réactivation? AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) UI/ml 10 8 CV Elevées Immunotolérance 10 7 10 6 10 5 CV Intermédiaires AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant) Immunoélimination 10 4 Réactivation 10 3 CV Basses AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ 10 2 Portage inactif 10 1 Yim et al. Hepatology 2006 CV Indétectables AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs- Guérison

Quand observe-t-on une réactivation virale B? Spontanée Arrêt du traitement (compliance) Déficit immunitaire Iatrogène : Chimiothérapie Greffe d organes Immunosuppression (corticoïdes, AC MC) Pathologique : VIH DICV Autres troubles acquis

Facteurs de risque de réactivation Facteurs Ag HBs positif Ag HBs négatif Lié à l hôte Lié au virus Lymphome Maladie hématologique Pathologie hépatique préexistante Age jeune Sexe masculin Charge virale élevée Statut Ag HBe positif Hémopathie maligne Greffe de moelle ou cellules souches Présence d ac Anti HBc Baisse des ac Anti HBs? Lié au traitement Dose élevée de chimiothérapie Corticothérapie Rituximab En pratique, toute modification du statut immunitaire d un porteur chronique du VHB (Cushing, switch d immunosuppression) ou forte immunosuppression d un sujet exposé au VHB justifie un traitement pré-emptif

Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement pré-emptif par tout analogue, au mieuxténofovir ou Entecavir Surveillance ALAT et sérologie VHB AgHBs + et ADN-VHB + AgHBs + et ADN-VHB AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc + AgHBs et Ac antihbs + et Ac antihbc + Risque de réactivation CPG EASL. J Hepatol 2012

Le Ténofovir réduit la mortalité des patients avec réactivation virale B Étude contrôlée randomisée : 27 patients avec une réactivation virale aiguë sévère ++ du VHB : Ténofovir : 14 patients ; placebo : 13 patients Réduction de l ADN VHB Survie en fonction de la réduction de l ADN VHB à S2 sous TDF J0 J15 J90 Décès Vivants ADN VHB (Log médian) 10 8 6 4 2 7 6,81 4,22 Placebo p = 0,01 p = 0,001 p = 0,01 6,64 4,07 3,04 Ténofovir Nombre de patients 10 8 6 4 2 0 Décès = 5/5 (100 %) p = 0,003 Vivants = 0 Vivants = 8/9 (89 %) Décès = 1/9 (11 %) < 2 log > 2 log Hitendra K.et al. AASLD 2009, Abstract 11

Spécificités de la co-infection VIH-VHB

HBV in HIV patients: the continuum of care Prevention Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Diagnosis

Isolated HBcAb? Efficacy of immunization? Prevention Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Diagnosis

HBV immunization in HIV Unsufficient HBV vaccine coverage and vaccine response 1 : - 32% of eligible patients were vaccinated - in those with one injection, immunization course completed in 57% - achivement of protective Ab titer in 37% 1 Tedaldi EM, Clin Infect Dis 2004

Increasing HBV immunization 2 options: increasing the dosing (40µg instead of 20µg) increasing the number of injections (4 instead of 3) Confirmed by a meta-analysis of 5 trials (883 patients): OR = 1,82 (1,47 2,61) of higher HBsAb titer in 4-doses v. 3-doses schedule Ni JD, et al. Int J STD AIDS 2013 Launay O. et al, JAMA 2011

Management of isolated HBcAb SHOULD WE TREAT? Frequency of occult HBV differing regarding geographical origin: <1% in Europe 1, 5% in Africa 2 Most patient on TDF in Europe: controled «occult HBV»? High risk of reactivation at treatment interruption 3 SHOULD WE IMMUNIZE? In 40 patients vaccinated with 1 to 6 vaccine doses 4 : anamnestic response: 32% Vaccine response:74% Durability of response: 74% of patients with median titer = 61UI at 1 year In 37 patients vaccinated with 1 to 3 vaccines doses 5 anamnestic response: 22% Vaccine response: 60% Durability of response: 52% of patients at 2 years anti-hbv treatment is indicated, immunization is not recommended 1 Liang SH, J AIDS 2010. 2 N Dri Yoman T. Antivir Ther 2010. 3 Bloquel B, J Med Virol 2010. 4 Chakvetadze C, et al. CID 2011. 5 Kaech C, et al. J Infect 2012

Prevention Liver outcomes? Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Diagnosis OLT?

Nikolopoulos G, Clin Infect Dis 2009 HBV infection and mortality risk (1) multicenter cohort + metaanalysis of 12 382 patients, either HIV+ or HIV/HBV 36% excess risk of dying (all cause) if HBs pos. compared to HBs neg. Higher mortality risk in HIV-HBV compared to HIV patients between 1992 and 2007

HBV infection and mortality risk (2) MACS cohort: (337HBs+ - 343 HCV+) of whom 452 HIV+ 6728 person-years of F/U, 293 deaths RR=2,2 [1,1 4,5] of dying of liver-related cause when HBs pos. V. HCV pos. No difference between HCV and HBV regarding all cause deaths Falade-Nwulia O, et al. Clin Infect Dis 2012

Rôle intriqué du VIH et du VHB (1) Tropisme VIH pour les HSC et les hépatocytes Effet cytopathique direct du VIH sur le tissu hépatique par fixation aux co-récepteurs CCR5 et CXCR4 exprimés à la surface des hépatocytes et des HSC, et déclenchement de l apoptose cellulaire 1 Infection des HSC par les récepteurs CCR5 et promotion de la differenciation myofibroblastique, conduisant à l accélération du processus fibrosant 2 1 Babu CK, PLoS One 2009. 2 Tuyama A. Hepatology 2010

Rôle intriqué du VIH et du VHB (2) Altération de la réponse immune innée et adaptative (VHB) Réponse immune suboptimale dans le contexte du VIH ( frequence de séroconversion HBs and HBe) Dégradation de la réponse T CD8+ anti-vhb évolution chronique 3 Origine multifactorielle: Modification de l expression des TLRs ( pathogen-recognition receptors) par le VIH 1 et le VHB 2 cascade de signalisation porinfammatoire fibrose 1 Thibault S, Rettrovirology 2009. 2 Jun W, Hepatology 2009. 3 Chang JJ, J Virol 2009

Impact of cart on liver-related deaths Eurosida cohort: 12069 patients included in analysis Kowalska, et al. AIDS 2012

Clinical outcomes in the era of cart 92 patients, 82% treated with FTC/TDFmedian f/u=39 months 1 I(death): 2,2 / 100 p.y I(liver dec.) 2,9 / 100 p.y Close to what is observed in HIV general population liver fibrosis stability in 75% of patients Martin-Carbonero, et al. AIDS 2011

Survival rate in transplanted patients: data from France 13 patients (1HDV+, 2 HCV+, 4 HCV-HDV+) Indication for OLT: decompensated cirrhosis (10) and HCC (3) Treatment after OLT: combination of TDF / 3TC + HBIg Overall survival rate at 32months: 100% No mitochondrial toxicity Controled HBV-DNA, HDV-RNA, HIV-RNA Successful treatment with PR in 1/3 HCV-RNA+ Tatteo, et al. AIDS 2009

Survival rate in transplanted patients: data from the USA 22 patients (2 HCV+) matched with 20 HBV monoinfected patients Indication for OLT: decompensated cirrhosis (19), HCC (2), fulminant (1) Overall survival: 85% in HIV-HBV, 100% in HBV (p=0,09) 3 deaths due to causes unrelated to HBV Persistent low replicating HBV-DNA in 6/7patients with available HBV-DNA after OLT Coffin, et al. Am J Transplant, 2010

Prevention Treatment Rapid tests? Hepatitis Delta Diagnosis/ evaluation Natural/cART history Fibrosis?

Increasing screening in HIV patients 120 100 80 60 * * * * 40 * * 2005 2008 2012 20 0 EPI-B studies, 2005, 2008, 2012 (AIDS 2007, Liver Int 2012)

Can rapid tests increase screening efficacy (1)? Performance of 3 HBsAg rapid tests on capillar blood in the community 1 In African rural settings 2, performance of Determine test: Se=96% / Sp=100% Are rapid tests reliable in the HIV settings? - YES 3 κ correlation coefficient = 1 / Se=100% and Sp=100% in study done in Liverpool on 300 sera from HIV+ patients from Malawi (CD4 = 175) 1 Bottero J, et al. J Hepatol 2013. 2 Franseck FC, et al. PlosOne 2013. 3 Davies J, et al. Trans R Soc Med Hyg 2010

Can rapid tests increase screening efficacy (2)? Rapid tests 163 Patients included Elisa tests 162 163 Tests performed 115 163 Results deliveres 104 18/20 + 143/143 Pos. Patients starting F/U AND patients knowing their status 15/18 + 89/144 98,8% Optimal management 62,4% Bottero et al. EASL 2014

Non invasive Fibrosis Evaluation: still challenging 134 patients, 11 scores tested 1 57 patients, elastmetry 2 scores AUC Cut-offs (HCV) Fibrometer - F2 - F3 - F4 0,74 0,83 0,89 0,46 0,69 0,83 0,5 Fibrotest - F2 - F3 - F4 0,77 0,80 0,87 0,43 0,59 0,74 0,49 0,59 0,75 1 Bottero J. J Hepatol, 2009. 2 Miailhes P. J Viral Hepat 2010

Persistence of low replication? Prevention Impact? Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Tolerance (bone, kidney)? Diagnosis

EACS Guidelines Nov 2014 Treatment algorithms

Treatment efficacy with TDF 102 patients (61% HBeAg+) with a median 5 years of follow-up 120 patients (63% HBeAg +) with a minimum of 1 year of TDF and a median 6 years (3 8) of follow-up Cumulative probability HBV-VL <60 IU/mL 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 N 0 12 24 36 48 60 72 Duration of TDF (months) 88% De Vries Suijs T, et al. Gastroenterol 2010 Boyd, et al. Hepatology 2014

Role of Peg-IFN in TDF-treated patients EMVIPEG: pilot study evaluating the addition of Peg-IFN to TDF in HIV-HBV patients 1 No benefit of adding Peg-IFN regarding antihbe seroconversion or HBs loss rate 1 Miailhes P, et al. J Hepatol 2014

Persistent HBV replication MAGNITUDE: 5 to 10% of patients on TDF after > 3 years 1,2 PATTERNS: blips, persistent viremia, rebound 2,3 CAUSES: - suboptimal adherence: YES 2,3 - suboptimal treatment: NO 4 (maybe in pre-treated patients) 3 - resistant strains: NO 2,3,5 - failing immunological control? IMPACT: - no Hbe or HBs loss in patients w/ persistent replication, no clinical event 6 MANAGEMENT: - confliting results regarding addition of ETV 7,8,9 - check adherence 10 - stay on same therapy if regular decrease > 1 year 10 - add ETV only long-term stagnation of HBV-DNA 10 - reconsider after 6 months 10 1 de Vriis Sluijt 2010. 2 Boyd 2009. 3 Matthews 2013. 4 Matthews 2008. 5 Childs, AIDS 2013. 6 Boyd, Hepatology 2014. 7 Luetkemeyer, JAIDS 2011. 8 Ratcliffe, AIDS 2011. 9 Mikulska, J Med Virol 2012. 10 EACS/EASL Guidelines 2012 and 2013

Long term tolerance of TDF Figure 1: MDRD clearance over time MDRD Creatinine Clearance (ml/min) 120.00 110.00 100.00 90.00 80.00 0 6 12 18 24 30 36 Duration of treatment (months) NRTI-based therapy with TDF without TDF 240 patients with a 3year-time follow-up, normal egfr at baseline 1: no difference with other NUC Available data on renal and bone impairment over time in HIV-infected patients on long-term use of TDF (> 6 years) TDF- associated tubular nephropathy very rarely described in HBV-infected patients 2,3 MANAGEMENT: Check the imputability of TDF in alteration of renal Cl. (send to kidney specialist and biopsy) Decrease TDF dosage(1cp/2-3 days) No place for ADV Add probenecide? Switch for ETV if no previous exposure to 3TC? 1Lacombe K, EASL 2008. 2Si-Ahmed SN, Antiviral Res 2011. 3Gish RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

Emergence of treatment and immune escape mutants % of patients with incident mutations numerous TDF±LAM/FTC switchs Groups of mutations % (n) % (n) Alkyl phosphonate-associated pol-gene (n=49) (n=15) 6.1% 6.7% Immune-associated S-gene (n=73) (n=18) 1.4% 5.6% L-nucleoside-associated polgene/antiviral-associated S-gene (n=64) (n=15) 9.4% 33.3% Emergence of antiviral-associated S mutations conferring resistance to current NUCs and potential vaccine escape strains 1 Lacombe K, Hepatology 2013

Prevention Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Diagnosis

Prevalence of HDV markers in HIV Manesis EK. EASL Monothematic Conference Delta Hepatitis. Sept 2010. Istanbul Soriano V. et al. AIDS 2011 P(HDV/HIV-HBV) = x2 (P(HDV/HBV)

Increased fibrosis in HDV-infected patients 12 10 8 6 Risk of liver fibrosis F3 OR = 7,73 OR = 8,54 Predictors of clinical outcomes in HDVinfected patients, EUROSIDA Clinical outcomes IRR (95%CI) Progression to death 2,23 (1,17-4,28) Progression to liver related events 4,44 (1,46-13,55) 4 2 OR = 1 OR = 1,76 Progression to AIDS 1,60 (0,56-4,56) Progression to AIDS or death 2,17 (1,22-3,87) 0 HIV-HBV HIV-HBV- HCV HIV-HBV- HDV HIV-HBV- HCV-HDV Lacombe K, et al. AIDS 2007 Soriano V, et al. AIDS 2011

Treatment options for HDV in HIV Persistent HDV-DNA replication in all 17 patients (including those treated with Peg-IFN + TDF after Peg- IFN interruption Sequential treatment with Peg-IFN? (normalisation of transaminases, stabilization of liver fibrosis?) Boyd A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013

Prevention Treatment Hepatitis Delta Natural/cART history Diagnosis Future: Can we think of cure?

HBs loss with current treatment Studies Duration of F/U Hbe loss HBs loss Treatment experienced De Vriis Sluijt, 2010 (n=102) 5 years 46% 12% Maylin, 2013 (n=143, Hbe+=67%) 3 years 43% 4% Treatment naive Matthews, 2013 (n=47, Hbe+=57%) 2 years 48% 13% HBs loss is low with NUCs, HBs seroconversion is even lower Maylin S. AIDS 2012

New therapeutic strategies Drugs targeting virus or host 1 New targets for «functional cure» 2 1 Zoulim F, Expert Opin Emerg Drugs 2013. 2 Zoulim F. Antivir Res 2012