LA PHARMACOVIGILANCE VETERINAIRE SE MET EN PLACE EN BELGIQUE

Folia veterinaria LA PHARMACOVIGILANCE VETERINAIRE SE MET EN PLACE EN BELGIQUE Cette note d information a pour objectif de faire le point sur la situation actuelle de la pharmacovigilance en Belgique. Après l actualité sur le sujet, les conditions nécessaires au succès de cette nouvelle entreprise sont envisagées en soulignant l intérêt des parties concernées à promouvoir le réseau de pharmacovigilance. Etat actuel de la question La pharmacovigilance correspond à la surveillance et à l évaluation scientifique des effets indésirables des médicaments à usage vétérinaire dans les conditions de la pratique. Les données collectées peuvent être utilisées pour modifier l autorisation de mise sur le marché (AMM) afin de préserver la santé et le bien-être des animaux ainsi que la santé publique et environnementale. La directive européenne en la matière prévoit que chaque Etat membre doit organiser un système de pharmacovigilance en son sein (Directive 2001/82/CE). En Belgique, la législation sur la pharmacovigilance vient d être modifiée par l AR du 12 mars 2002 modifiant celui du 3 juillet 1969 relatif à l enregistrement des médicaments. Pour les médicaments autorisés par la procédure centralisée, les centres nationaux de pharmacovigilance coopèrent avec l Agence européenne pour l évaluation des médicaments (Règlement 2309/93/CE). L objectif est clairement établi. Après avoir reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM), une spécialité peut être commercialisée. L AMM donne des garanties, à priori, sur la qualité, la sécurité et l efficacité du médicament. Les étapes aboutissant à cette AMM sont mises en place dans un cadre scientifique et administratif bien établi. Néanmoins, une fois sur le marché, divers problèmes imprévisibles peuvent survenir. La spécialité peut se montrer d une efficacité inférieure à celle que l on pouvait prévoir sur base des données contenues dans le dossier d enregistrement et qui sont reprises dans le "Résumé des Caractéristiques du Produit" (RCP) anciennement la "notice scientifique". Ce manque, voire cette absence d efficacité, peut être préjudiciable à la santé animale mais aussi publique dans la mesure où le médicament est utilisé pour contrôler des anthropozoonoses ou mène à la sélection de la résistance aux antibiotiques. Sur le plan de la sécurité, plusieurs aspects sont à considérer. Le premier est celui lié au déclenchement d effets indésirables chez l animal qui peuvent être incompatibles avec le bienêtre animal et occasionner des pertes économiques et des préjudices moraux pour les propriétaires. Le second est celui de la santé publique et environnementale. Dans ce contexte

très vaste, les effets préjudiciables découlant de l exposition directe ou indirecte des êtres humains aux médicaments à usage vétérinaire sont à considérer. De nombreux problèmes peuvent être visés comme l administration involontaire d un médicament à un être humain, la présence de résidus non autorisés de médicaments à usage vétérinaire dans les denrées d origine animale, l impact des rejets environnementaux. Le législateur a jugé utile de redéfinir la notion d effet indésirable. - Un 'effet indésirable' est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l animal pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d une maladie ou la modification d une fonction physiologique. - La notion d effet indésirable sur l être humain est maintenant précisée, il s agit d une réaction nocive et non voulue se produisant chez un être humain à la suite d une exposition à un médicament vétérinaire. - L effet indésirable est considéré comme grave lorsqu il entraîne la mort, est susceptible de mettre la vie en danger, provoque un handicap ou une incapacité importants, se traduit par une anomalie/malformation congénitale ou provoque des symptômes permanents ou prolongés chez l animal traité. - L effet indésirable est inattendu lorsque sa nature, sa gravité ou l effet ne concorde pas avec le RCP. Dans toutes ces circonstances, il est évident que le Ministre qui a la Santé publique dans ses attributions doit être informé de façon à prendre les dispositions utiles visant à protéger la santé humaine et animale, par exemple: la suspension ou la radiation de l AMM, la modification des conditions de délivrance et d administration. Il est donc logique qu un Centre belge de pharmacovigilance vétérinaire (CBPV) ait été mis en place par un arrêté royal d exécution de la loi sur les médicaments (du 25 mars 1964). Il est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments vétérinaires, notamment leurs effets indésirables sur les animaux et les êtres humains et d évaluer scientifiquement ces informations. Ces dernières sont mises en rapport avec les données disponibles concernant la vente et la prescription des médicaments vétérinaires. Le CBPV prend également en compte toutes les informations disponibles sur l efficacité insuffisante des médicaments vétérinaires par rapport à l efficacité prévue, sur leur utilisation "hors RCP", sur les études menées pour déterminer la validité du temps d attente et les risques éventuels pour l environnement, du fait de l utilisation du médicament, dans la mesure où elles peuvent avoir une incidence sur l évaluation de leurs risques et de leurs bénéfices. Les firmes titulaires d enregistrement doivent enregistrer et déclarer tous les effets qui ont été portés à leur attention (par les distributeurs et utilisateurs des médicaments vétérinaires). L enregistrement et la déclaration doivent se faire selon une procédure d urgence prévue par la législation en cas de présomption d effets indésirables graves ou d effets indésirables sur l être humain. Par ailleurs, les firmes sont tenues de rentrer sur une base régulière un "Rapport Périodique Actualisé Relatif à la Sécurité" (Periodic Safety Update Report ou PSUR) contenant toutes les informations visées par la pharmacovigilance. Eventuellement, dans le cadre d une étude de surveillance après mise sur le marché, des études pharmaco-épidémiologiques ou des essais cliniques effectués conformément aux termes de l autorisation doivent être réalisés par les titulaires de l enregistrement pour identifier et étudier un risque de sécurité particulier. 2

Le CBPV informe les autres Etats membres et l Agence européenne pour l évaluation des médicaments des données en sa possession selon une procédure et dans des circonstances prévues par la législation. La collecte, la vérification et la présentation des rapports sur les effets indésirables ainsi que l échange électronique d informations doivent être en conformité avec les lignes directrices établies et publiées par la Commission dans le volume 9 de "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne" (http://pharmacos.eudra.org). Au terme de l évaluation des informations, le Ministre peut considérer qu il faut suspendre, retirer ou modifier l enregistrement pour réduire les indications ou la disponibilité, modifier la posologie, ajouter une contre-indication ou une nouvelle mesure préventive. A terme, on peut espérer qu une banque de données européennes se mette en place pour centraliser les informations, comme prévu dans la directive 2001/82/CE: "L agence met en place, en collaboration avec les Etats membres et la Commission, un réseau informatique en vue de faciliter l échange d information sur la pharmacovigilance concernant les médicaments commercialisés dans la Communauté". Il est à noter qu en Belgique, le vétérinaire ou le pharmacien d officine ne sont pas légalement tenus de déclarer les effets indésirables ou le manque d efficacité des médicaments. Les conditions d optimalisation du système L objectif de la pharmacovigilance est de préserver la santé animale, humaine et environnementale des effets indésirables des médicaments à usage vétérinaire et de garantir la sécurité de ces produits par une évaluation scientifique des bénéfices et des risques que présente le médicament vétérinaire. Il est donc évident que tous les professionnels du médicament, les industriels, les utilisateurs, les propriétaires d animaux, le consommateur et le citoyen d une manière plus générale ont un intérêt à ce que les produits disponibles sur le marché répondent à des normes européennes garantissant leur qualité, leur efficacité et leur sécurité. Pour atteindre l objectif visé, il est indispensable que l information circule de manière multidirectionnelle entre les parties concernées de telle manière que chacun puisse en tirer un bénéfice. Il est dès lors capital que le CBPV ne soit pas perçu comme une structure répressive auprès des différents acteurs mais bien comme une structure permettant de conseiller et d informer les professionnels et dans le cadre des bonnes pratiques de prescription, de délivrance et d administration des médicaments à usage vétérinaire définies actuellement par plusieurs instances (AGIM*, FVE*, UPV*, SPF* (Service Public Fédéral) ). Néanmoins, si l on s en tient strictement au cadre légal, il est uniquement prévu de collecter les informations depuis le terrain et de les centraliser vers une base de données pour permettre aux autorités compétentes de prendre des décisions relatives à l autorisation de mise sur le marché des produits. Le danger d instituer un système unidirectionnel de flux d information, basé sur la bonne volonté des gens de terrain pour alimenter la pyramide, existe. L usage nous indiquera quels sont les goulots d étranglement possibles pour ce flux d information. Cependant, il est déjà possible d identifier des problèmes potentiels et de prendre les mesures permettant de les éviter. Le cadre légal européen le permet et incite les Etats membres à 3

prendre des mesures appropriées pour encourager la transmission des observations relevant de la pharmacovigilance à l autorité compétente (CBPV). Le vétérinaire praticien risque de percevoir la pharmacovigilance comme une tâche administrative supplémentaire et, au pire, comme un organe de répression susceptible de lui valoir, in fine, des ennuis en cas de déclaration d un rapport de pharmacovigilance, par exemple en cas d utilisation hors RCP. Actuellement, c est le plus souvent lorsqu il est attaqué en justice que le praticien déclare un effet indésirable au titulaire d enregistrement et ce dans le but de faire valoir ses droits. Pour dissiper cette crainte, il faut d abord rappeler que le but de la pharmacovigilance est de se préoccuper des risques/bénéfices liés à l utilisation des médicaments et de leurs effets indésirables, définis comme des réactions nocives et non voulues se produisant aux posologies normalement utilisées chez l animal, c est-à-dire dans le cadre de l usage normal des médicaments tel que défini par les RCP et dans le respect des bonnes pratiques d utilisation des médicaments. Dans ce contexte, le vétérinaire ou le pharmacien d officine n ont évidemment aucune crainte à avoir en informant le CBPV. La question à se poser ici est de savoir s il retirera un bénéfice de cette démarche active pour sa pratique quotidienne. Au départ, il faut être conscient que le CBPV demande plus qu il ne peut donner. Néanmoins, si une politique de communication avec les professionnels de la santé est développée, la centralisation des données permettra, à terme, de conseiller le praticien en matière d utilisation raisonnée des médicaments et de l accompagner de manière positive dans les démarches à mettre en œuvre pour respecter les règles en vigueur. De la même manière, un dialogue constructif avec les firmes devrait faciliter la transparence nécessaire à la recherche d un objectif commun. Pour ce, le CBPV devrait travailler en collaboration avec les structures existantes, responsables de l information en direction des professionnels de la santé et du médicament. Il faut en effet admettre que dans le contexte légal et réglementaire actuel, le praticien se sent souvent dépourvu pour instaurer les thérapeutiques qu il doit mettre en œuvre. Un des exemples les plus délicats est celui de l usage hors RCP des médicaments. Dans le contexte réglementaire actuel, les firmes ont tendance à développer des médicaments pour des espèces majeures avec des indications de plus en plus ciblées visant des pathologies fréquentes et des contre-indications de plus en plus nombreuses. Dans ce contexte, le praticien est donc naturellement amené à utiliser des médicaments dans des conditions qui ne sont pas exactement celles décrites dans le RCP. Néanmoins, lorsqu il le fait, c est dans le cadre très restrictif du système maintenant bien connu de "cascade", sous sa propre responsabilité. Cette cascade prévoit que lorsqu un médicament enregistré pour une espèce cible donnée et une indication particulière n existe pas, le thérapeute peut se tourner vers un médicament ayant une AMM pour cette même espèce mais pour une autre indication. Dans quelle mesure sa responsabilité s engage-t-elle dans cette démarche? Dans le cas d une inefficacité relative de la préparation sélectionnée pour l indication qui n a pas fait l objet d une évaluation positive lors de la demande d AMM, le principe de l obligation de moyens et non de résultats est mis en avant. Pour autant que les arguments scientifiques justifiant le choix opéré existent, la responsabilité du vétérinaire ne peut être mise en cause de ce point de vue. En ce qui concerne les problèmes éventuels de sécurité du consommateur, de l environnement et de l animal, le vétérinaire ne peut en être tenu pour responsable s il s agit d incidents survenant alors que le médicament a été utilisé dans le respect des informations contenues dans les RCP (posologie, mode 4

d administration et temps d attente). Si cette première alternative n existe pas, le choix thérapeutique va devoir s orienter vers des médicaments pour lesquels la responsabilité du vétérinaire va en grandissant: du médicament à usage vétérinaire enregistré chez une autre espèce cible jusqu à la préparation extemporanée en passant par le médicament à usage humain. Plus on descend dans la cascade, plus les arguments scientifiques avancés pour justifier le choix thérapeutique doivent être importants en cas d apparition d effets indésirables ou de détection de résidus et plus la gestion administrative accompagnant la prescription, la délivrance et l administration des médicaments doit être scrupuleusement respectée. Il s agit bien d une analyse risques/bénéfices par le vétérinaire lui-même. De ce point de vue, on perçoit bien l intérêt d encadrer les praticiens et les pharmaciens d officine dans des choix de plus en plus délicats et dans le respect d une législation parfois difficile à décrypter. Sur base du dialogue constructif qui pourrait s établir entre les acteurs de terrain et le CBPV, les objectifs de santé publique pourraient être plus facilement compris et acceptés par tous. L exemple récent d une préparation dont le temps d attente a été allongé après avis de la Commission des médicaments sur base d observations réalisées par les Inspecteurs de l IEV* (aux sites d injection) et les praticiens illustre bien l intérêt d une plate-forme de dialogue entre l industrie, les autorités compétentes des divers SPF (Services Publics Fédéraux) et les praticiens, pour l amélioration du bien-être et de la santé de l homme et des animaux. La mission de conseil et d information qui pourrait être confiée au CBPV ne désengage évidemment pas la responsabilité du vétérinaire qui ne respecterait pas les règles du jeu. Il est évident que les usages illicites de médicaments constatés par les services compétents d inspection doivent être condamnés et ne peuvent être couverts par un esprit d ouverture entre les parties, au contraire. La centralisation des informations relatives aux infractions constatées sur le terrain pourrait déboucher sur des actions rapides engagées par le Ministre de la santé en matière d autorisation de mise sur le marché des médicaments et d information des professionnels de la médecine vétérinaire. La promotion de la pharmacovigilance doit passer par la création des conditions d un contact facile entre le CBPV, les vétérinaires et les pharmaciens. Les acteurs de terrain devraient être accompagnés dans la rédaction des rapports souvent perçus comme des tâches inutiles. Par la suite, le CBPV devrait promouvoir l information de ces personnes en publiant les résultats du Centre dans le respect des règles de confidentialité. L échange d information entre le CBPV et les titulaires d enregistrements, dans le respect de la confidentialité, devrait faciliter la collecte des données même si la déclaration des accidents relevant de la pharmacovigilance est un devoir légal imposé aux industriels. En retour, le système devrait permettre d attirer l attention sur des produits contenant des principes actifs visà-vis desquels des suspicions relatives à l augmentation du rapport risque/bénéfice existent. La centralisation efficace des données couplée à un système d alerte vis-à-vis des firmes s inscrit dans une logique de pharmaco-épidémiologie indispensable pour engager les actions adéquates visant à confirmer une suspicion et gérer les problèmes identifiés. Le but ultime est d harmoniser les rubriques des RCP: contra-indications, effets indésirables, précautions particulières d emploi, interactions médicamenteuses, symptômes de surdosage, mises en garde particulières à chaque espèce cible, précautions particulières à prendre par la personne qui administre le produit aux animaux. 5

Conclusions En conclusion, la création d un Centre Belge de Pharmacovigilance Vétérinaire est un progrès important dans la mise en place d un système de surveillance et d évaluation des effets indésirables des médicaments à usage vétérinaire après leur mise sur le marché. Les conditions de réussite de l entreprise sont nombreuses mais déjà, on peut espérer qu une politique d ouverture et de dialogue entre les parties concernées sera favorable à l application des mesures nécessaires au bon usage des médicaments par des acteurs responsables. *Abréviations: AGIM AMM CBPV IEV FVE SPF RCP UPV = Association Générale de l'industrie du Médicament = Autorisation de Mise sur le Marché = Centre belge de pharmacovigilance vétérinaire = Institut d'expertise Vétérinaire = Federation of Veterinarians of Europe = Service Public Fédéral, anciennement Ministère = Résumé des Caractéristiques du Produit, anciennement Notice Scientifique = Union Professionnelle Vétérinaire D après: Directive 2001/82/CE du Parlement Européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires. Journal officiel des Communautés européennes 28.11.2001. Arrêté royal du 12 mars 2002 modifiant l Arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l enregistrement des médicaments. Moniteur belge 14.03.2001 Règlement 2309/93/CE du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et en instituant une Agence européenne pour l évaluation des médicaments. Journal officiel des Communautés européennes 24.08.1993. Loi du 25 mars 1964 sur les médicaments Moniteur belge 17.04.1964 Les législations belge et européenne peuvent respectivement être consultées sur les sites Web suivants: - http://europa.eu.int/eur-lex - www.just.fgov.be 6