ASCO-GU 2012 Le paysage thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) en 2012 29/10/12 1
Nouveaux agents et nouvelles cibles Signalisation androgénique Cellule tumorale Autres Os Angiogenèse Système immunitair e Acétate d Abiratérone (Zytiga, CYP17) MDV3100 (Récepteur des androgènes) ARN-509 (Récepteur des androgènes) AEZS-108 (Zoptareline doxorubicine, Chimiothérapie ciblée) OGX-427 (Anti Hsp27) Rilotumumab (Anti-HGF) Dasatinib (Sprycel, Inhibiteur de tyrosine kinase) Temserolimus (Inhibiteur mtor) EMD 525797 (Antiintégrines) Denosumab (Inhibiteur RANKL) Alpharadin (radium-223) Cabozantinib (Inhibiteur Met, VEGFR2) Bevacizumab (Avastin, Inhibiteur VEGF-A) Sunitinib (Sutent, Inhibiteur récepteur tyrosine kinases) Lenalidomide (Revlimid ) Sipuleucel-T (Provenge ) Prostvac Cabazitaxel (Chimiothérapie) EPI-001 (Récepteur des androgènes) Cixutumumab (Anti-IGFR1) Efavirenz (Inhibiteur reverse transcriptase) Custirsen (OGX-011, anticlusterine) Acide zolédronique (Zometa, Biphsophonate) Aflibercept (VEGF-trap) Ramucirumab (Anti- VEGFR-2) Ipilimumab 2
Bénéfice en survie des médicaments mis sur le marché Protocole Docétaxel +Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone Sipuleucel-T vs placebo Cabazitaxel +Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone Acétate d Abiratérone + Prednisone vs Prednisone Approbatio n FDA (Année) Survie médiane (mois) Traitement (Bénéfice survie en mois/ %) Bras contrôle Hazard Ratio P-Value 2004 19,2 (2.7/16%) 16,5 0.79 0.004 2010 25,9 (4.5/21%) 21,4 0.77 0.032 2010 15,1 (2.4/19%) 12,7 0.70 2011 14,8 (3.9/36%) 10,9 0.65 < 0.0001 < 0.001 29/10/12 3 D après G. Mc Vicar, Approved agents and related trials, ASCO-GU 2012
L ACETATE D ABIRATERONE D APRÈS LA COMMUNICATION DE U. VAISHAMPAYAN Best of journals session 3 Février 2012 29/10/12 4
L ACETATE D ABIRATERONE Mécanisme d action proposé de l Acétate d Abiratérone: L acétate d Abiratérone inhibe la synthèse de la DHEA dépendante de l enzyme CYP17, ce qui induit la suppression des androgènes circulants et inhibe la synthèse tumorale de novo des androgènes. Cytoso l PSA TMPRSS2-ERG autres gènes régulés par les hormones Acétate d Abiratérone R A DHEA Testostérone Estradiol R E Biosynthèse des stéroïd X CYP17 Pregnenolone 17 OH-Pregnenolone X CYP17 Noyau De Bono et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer, N. Engl. J. Med, 2011 364(21): 5
L ACETATE D ABIRATERONE Design de l étude de phase III COU- AA-301 1195 patients, mcprc en progression après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie, au moins une contenant du Docétaxel RANDOMISATI ON 2:1 Acétate d Abiratéron e 1000mg/j Prednisone 5mg 2x/j N= 797 Placebo Prednisone 5mg 2x/j N = 398 Critère primaire: OS Critère secondaire: TTPP, rpfs, Réponse PSA De Bono et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer, N. Engl. J. Med, 2011 364(21): 6
L ACETATE D ABIRATERONE Taux de réponse PSA Acétate d Abiratérone 1000 mg/j + Prednisone 10 mg/j Placebo + Prednisone 10 mg/j P value Hazard ratio 38% 10,1% P< 0,001 PFS médiane 5,6 mois 3,6 mois Survie médiane 15,8 mois 11,2 mois Bénéfice en survie: 4,6 mois (41%) HR = 0,67 P< 0.001 HR = 0,74 (p< 0,001) 95%CI-0,54-0, 77 7
L ALPHARADIN D APRÈS LA COMMUNICATION DE C. PARKER ABSTRACT 8 2 FEVRIER 2012 29/10/12 8
L alpharadin (radium-223) Le radium-223 cible les métastases osseuses: Le radium est un calcium-mimétique Les particules α induisent des lésions de l ADN dans les cellules tumorales adjacentes Les particules α ont un faible pouvoir de pénétration dommages très localisés Design de l étude de phase III ALSYMPCA (Alpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer) Patients - Symptomatiques CPRC - 2 métastases osseuses - Aucune métastase viscérale connue - Post-Docétaxel ou unfit Docétaxel STRATIFICATI ON PAL totale: < 220U/L vs 220 U/L Biphosphonates Oui vs Non Avant Docétaxel Oui vs Non RANDOMISATIO N 2:1 N = 921 6 injections à 4 semaines d intervalle Radium-223 (50kBq/kg) + Meilleure option thérapeutique Placebo + Meilleure option thérapeutique 9
L alpharadin (radium-223) 10
L alpharadin (radium-223) Patients présentant des effets indésirables, n(%) Hématologiques Radium-223 (n=509) Tous grades Grades 3 ou 4 Placebo (n=253) Radium-223 (n=509) Placebo (n=253) Anémie 136(27) 69(27) 54(11) 29(12) Neutropénie 20(4) 2(1) 9(2) 2(1) Thrombocytopénie 42(8) 14(6) 22(4) 4(2) Non-hématologique Douleurs osseuses 217(43) 147(58) 89(18) 59(23) Diarrhée 112(22) 34(13) 6(1) 3(1) Nausées 174(34) 80(32) 8(2) 4(2) Vomissements 88(17) 32(13) 10(2) 6(2) Constipation 89(18) 46(18) 6(1) 2(1)
L alpharadin (radium-223) " Le radium-223 Prolonge la survie globale Retarde l apparition des événements osseux Est très bien toléré " Le radium-223 est susceptible de devenir un nouveau traitement standard des patients atteints de CRPC et présentant des métastases osseuses
LE MDV3100 D APRÈS LA COMMUNICATION DE H. SCHER ABSTRACT LBA1 2 FEVRIER 2012 29/10/12 13
Le MDV3100 1. Le MDV3100 agit par voie orale en ciblant le récepteur des androgènes. 2. L e M D V 3 1 0 0 e s t l e p r e m i e r représentant d une nouvelle classe d inhibiteurs du récepteur des androgènes, agissant sur de nombreuses étapes de la voie de signalisation du récepteur des androgènes. MDV3100 T R A Mort cellulaire R A 1 2 3 Inhibition de la liaison des androgènes au RA Inhibition de la translocation nucléaire du RA Inhibition de l association du RA à l ADN Design de l étude de phase III AFFIRM: 1199 patients atteints de CPRC progressif RANDOMISATIO N 2:1 MDV3100 160mg par jour N=800 Placebo N = 399 Critère primaire: Survie globale 14
Le MDV3100 15
Le MDV3100 Réponse MDV3100 Placebo P-value Déclin confirmé du PSA 50% par rapport à la baseline 90% par rapport à la baseline Réponse tissus mous (Imagerie Scanner, IRM) 54,0% 1,5% <0,0001 24,8% 0,9% <0,0001 28,9% 3,8% <0,0001 Progression MDV3100 Placebo Temps médian jusqu à la progression du PSA (mois) Survie sans progression radiographique moyenne 8,3 3,0 8,3 2,9 Hazard ratio (Intervalle de confiance) P-value 0,248 (0,204-0,303) <0,0001 0,404 (0,350-0,466) <0,0001 29/10/12 16
Le MDV3100 Evénements indésirables Evénements indésirables sérieux Arrêt dus aux événements indésirables Evénements indésirables conduisant à la mort Tous grades Grades 3 MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) 98,1% 97,7% 45,3% 53,1% 33,5% 38,6% 28,4% 33,6% 7,6% 9,8% 4,6% 7,0% Il n y a pas de différence entre le taux d événements indésirables sous MDV3100 et celui sous placebo, bien que le temps de traitement soit deux fois plus long avec MDV3100 2,9% 3,5% 2,9% 3,5% Tous grades Grades 3 MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) Fatigue 33,6% 29,1% 6,3% 7,3% Troubles cardiaques 6,1% 7,5% 0,9% 2,0% Infarctus du myocarde 0,3% 0,5% 0,3% 0,5% Anomalies du bilan hépatique 1,0% 1,5% 0,4% 0,8% Crise cardiaque 0,6% 0,0% 0,6% 0,0% 29/10/12 17
Le MDV3100 " Le MDV3100 Prolonge la survie globale de près de 5 mois Est très bien toléré " Des essais cliniques sont en cours afin d évaluer l efficacité du MDV3100 à des stades plus précoces de la maladie 29/10/12 18
Bénéfice en survie des médicaments après actualisation et résultats présentés à l ASCO-GU Protocole Docétaxel+Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone Survie médiane (mois) Traitement (Bénéfice survie en mois/ %) Bras contrôle Hazard Ratio P-Value 19,2 (2.7/16%) 16,5 0.79 0.004 Sipuleucel-T vs placebo 25,9 (4.5/21%) 21,4 0.77 0.032 Cabazitaxel +Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone Acétate d Abiratérone + Prednisone vs Prednisone 15,1 (2.4/19%) 12,7 0.72 < 0.0001 15,8 (4,6/41%) 11,2 0.74 < 0.001 MDV31000 vs placebo 18,4 (4,8/35%) 13,6 0,631 < 0.0001 Radium-223 + meilleure option thérapeutique vs Meilleure option thérapeutique 14 (2,8/25%) 11,2 0,695 0,00185 29/10/12 19 D après G. Mc Vicar, Approved agents and related trials, ASCO-GU 2012
LE DENOSUMAB D APRÈS LA COMMUNICATION DE M. SMITH ABSTRACT 6 2 FEVRIER 2012 29/10/12 20
Le Denosumab (patients non métastatiques) 1. Les métastases osseuses - Sont présentes chez presque tous les patients qui décèdent de leur cancer de la prostate - Sont souvent douloureuses et associées à des morbidités 2. Le Denosumab: AC monoclonal inhibant RANK-L. Design de l étude CPRC M0 à haut risque de métastases osseuses basé sur: - PSA 8,0 ng/ml et/ou - Temps de doublement du PSA 10,0 mois Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N=716) Supplémentation en calcium ou vitamine D Placebo 120 mg SC toutes les 4 semaines (N=716) Critère principal: - Survie sans métastase osseuse Critères secondaires: - Temps jusqu à la première métastase osseuse - Survie globale (incluant les décès pendant l étude et pendant le suivi) Métastases osseuses ou décès Suivi de la survie 21
Le Denosumab (patients non métastatiques) 22
Le Denosumab (patients non métastatiques) Conclusions Le Denosumab est le premier traitement capable de prolonger la survie sans métastases dans le M0 CRPC 23
Le Denosumab (patients non métastatiques) Incidence, n(%) Evénements indésirables Placebo (n=705) Denosumab (n=720) 655 (92,9) 676 (93,9) Douleurs osseuses 156 (22,1) 168 (23,3) Constipation 119 (16,9) 127 (17,6) Arthralgie 112 (15,9) 123 (17,1) Diarrhée 102 (14,5) 111 (15,4) Infection du tractus urinaire Ostéonécrose de la mâchoire 96 (13,6) 108 (15,0) 0 33 (4,6) Hypocalcémie 2 (0,3) 12 (1,7)