Les nouvelles perspectives dans la prise en charge de l hépatite C Philippe Sogni Nantes Mai 2014 1
Pr. Philippe SOGNI, M.D., Ph.D. Affiliations Institut Cochin, CNRS (UMR 8104), INSERM U-1016; Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité; Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Service d Hépatologie, Hôpital Cochin Conflits d intérêt potentiels Board : Gilead, Bristol-Myers Squibb Workshop ou invitation à des congrès : Gilead, Bristol- Myers Squibb, Schering-Plough / MSD, Roche, Janssen, Mayoly-Spindler 2
L hépatite C est une maladie fréquente 130 à 170 millions de personnes VHC + 1,2 Prévalence de l'infection à VHC 3 2,9 % 2,0 % - 2,9 % 1,0 % - 1,9 % 1,0 % Pas de données 1 Lavanchy D. Clin Microbiol Infect 2011; 2 Averhoff FM et al. Clin Infect Dis 2012; 3 Journal of Clinical Pharmacology 2004
L hépatite C est une maladie fréquente Prévalence des Ac anti-vhc Total Hommes Femmes 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10] 0,66 % [0,45-0,96] 1,02 % [0,67-1,56] 0,35% [0,19-0,65] 1,10% [0,66-1,81] 0,78% [0,50-1,23] ARN-VHC + 65 % 0,96% [0,35-2,64] 1,06% [0,68-1,66] En 1994, total 1,05 [0,75 1,34] PACA : 0.76% [0.76-2.50] Le Strat Y et al. InVS 2005
L hépatite C est une maladie grave Mortalité toutes causes 35 Mortalité cumulée % 30 25 20 15 10 p < 0,01 pour comparaison intergroupes p < 0,01 pour PCR VHC + vs. 30,1% Anticorps anti-vhc + PCR - VHC détectable 12,8% Anticorps anti-vhc négatifs 12,4% Anticorps anti-vhc + PCR - VHC indétectable 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Suivi (années) Lee MH et al. J Infect Dis 2012 5
L hépatite C est une maladie dont la gravité va augmenter Incidence annuelle de l'hépatite C aux Etats-Unis de 1982 à 2009 1 Incidence (%) historique et prévisionnelle de la cirrhose chez les patients VHC 2 Nombre de nouveaux cas estimés 350,000 300,000 250,000 200,000 150,000 100,000 50,000 5 10 20 24,8 37,2 44,9 0 1982 Year 2009 1989 1998 2006 2010 2020 2030 Incidence maximale estimée : 23-31 années passées 1 CDC. Disease Burden from Viral Hepatitis A, B, and C in the U.S.; 2 Davis GL, et al. Gastroenterology 2010; 3 Smith BD, et al. MMWR 2012
Pourquoi traiter? La guérison entraine : 1. Une amélioration de la qualité de vie 2. Une absence de progression (voire une régression) de la fibrose 3. Une diminution des complications hépatiques de la cirrhose (et extra-hépatiques) 4. Une annulation du risque de transmission 5. Un bénéfice à long terme pour la société 7
L hépatite C est une maladie curable Réponse virologique soutenue = guérison virologique Multiplication virale (ARN du VHC) Non-réponse Rechute seuil Réponse Virologique Soutenue 0 3 6 9 12 18 mois Traitement 6 mois 8
Une guérison virologique est associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues 30 Mortalité toutes causes Mortalité toutes causes % 20 10 p < 0,001 Sans RVP Avec RVP 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps (années) Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24):2584-93.
RVP= réduction de la mortalité d'origine hépatique Mortalité d origine hépatique ou transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire Mortalité d origine hépatique ou transplantation hépatique % 30 20 10 N = 530 p < 0,001 Sans RVP prolongée Avec RVP prolongée Carcinome hépatocellulaire % 30 20 10 N = 530 p < 0,001 Sans RVP prolongée Avec RVP prolongée 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps (années) Temps (années) RVP : réponse virologique prolongée Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24):2584-93.
Risque de carcinome hépato-cellulaire Méta-analyse 6 études 504 patients Suivi : 3-7 ans R Hasegawa et al. Hung et al. Azzaroli et al. Odds-ratio RVS 229 patients 45,4 % Pas de RVS 228 patients 45,2 % Braks et al. Floreni et al. Carcinome hépato-cellulaire 6,5 % Carcinome hépato-cellulaire 22,3 % Yu et al. Combiné Pas de RVS RVS 0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 100 5,1 [3,16-8,22] Singal et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2010
Guérison virologique du VHC Questions non résolues 1. La guérison virologique et la morbi-mortalité extra-hépatique du VHC 2. La guérison virologique des patients F3F4 et le risque résiduel 3. La guérison virologique des patients non-f4 par rapport à la population générale 12
Buts du traitement 1.Guérison 2.Régression de la fibrose? Complications si guérison Complications si guérison et régression 0,6 0,5 Non RVS 1,0 0,8 Pas de régression 0,4 0,3 0,2 0,1 0 N à risque Non RVS RVS RVS p = 0,002 0 48 96 144 192 240 56 55 47 39 31 19 6 2 1 44 43 40 36 29 19 11 7 3 mois 0,6 0,4 0,2 0 76 24 74 23 65 22 56 20 44 15 Régression p = 0,02 0 48 96 144 192 240 mois 29 14 9 3 8 1 Mallet et al. Ann Intern Med 2009 13
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Lymphomes 15
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Comment traiter en Juin 2014 18
Les traitements disponibles en France en Mai 2014 NS4A NS3 NS5A NS5B Inhibiteurs de NS3/4A (IP) Telaprevir(TPV) Boceprevir(BOC) Simeprevir(SMV) AMM Mai 2014 Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir (DCV) ATU AMM Septembre Inhibiteurs de NS5B nucléotidique (Ipol) Sofosbuvir (SOF) AMM Janvier 2014 19
Sofosbuvir Inhibiteur de polymérase nucléotidique pangénotypique Comprimés à 400 mg Dose quotidienne de 400 mg/j avec de la nourriture Pas de modification de dose en cas d insuffisance hépatique Pas de modification de dose en cas d insuffisance rénale avec DFG > 30 ml/min Peu d interaction ( sofosbuvir avec les inducteurs de glycoprotéine-p : phénobarbital, rifampycine )
Sofosbuvir : barrière génétique élevée > 1800 patients inclus dans études de phase 3 304 rechutes et 4 échappements (mauvaise observance) Patients en échec SOF+RBV (%) SOF+ PegIFN + RBV (%) NEUTRINO (n=31) 0 FISSION (n=75) 0 FUSION (n=75) 0 POSITRON (n=46) 0 VALENCE (n=43) 0 PHOTON-1 (n=38) 0 Pas de résistance observée Substitution S282T non détectable ni en baseline ni en échec Svarovskaia E et al. AASLD 2013 #1843; Zeuzem S et al. AASLD 2013 #1085; Sulkowski MS et al. AASLD 2013 #212.
Sofosbuvir : bonne tolérance > 1800 patients inclus dans études de phase 3 <1-3% d arrêt précoce du traitement pour effets indésirables Etudes SOF+RBV (%) SOF+ PegIFN + RBV (%) NEUTRINO (n=327) 1.5 FISSION (n=256) 1 FUSION (n=201) < 1 POSITRON (n=207) 2 VALENCE (n=334) < 1 PHOTON-1 (n=182) 3 En trithérapie, pas d effet secondaire supplémentaire au PegIFN + RBV Lawitz E et al. N Engl J Med 2013. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013. Zeuzem S et al. AASLD 2013 #1085. Sulkowski MS et al. AASLD 2013 #212.
Siméprévir Inhibiteur de polymérase inactif sur GT3 et développé pour GT1 et GT4 Pas de modification de dose en cas d insuffisance rénale Interaction médicamenteuses : substrat CYP3A4 et glycoprotéïne P (idem IP 1 ère génération) Polymorphisme à baseline pour GT1a (Q80K) diminuant l efficacité du traitement Possibilité de résistances croisées avec Télaprévir, Bocéprévir, Faldaprévir Bonne tolérance (idem placebo dans les études avec PegIFN+RBV)
Daclatasvir Inhibiteur de NS5A pangénotypique Dose de 60 mg/j Pas de modification de dose en cas d insuffisance hépatique Pas de modification de dose en cas d insuffisance rénale Interaction avec les médicaments inducteurs CYP 3A4 et glycoprotéine-p (rifampycine, phenobarbital, kétoconazole ) Ex. : interaction avec Efavirenz (DCV 90 mg/j?) et Atazanavir/r (DCV 30 mg/j?) Rare polymorphisme en baseline associé à des résistances Echecs (rechutes ou échappements) associés à des résistances Bonne tolérance
3 molécules bien tolérées agissant sur 3 cibles différentes Molécule Cible Pan-génotypique Interactions Barrière génétique élevée Sofosbuvir I. Pol. Siméprévir I. P. Daclatasvir I. NS5A Favorable Intermédiaire Défavorable
Utilisation du sofosbuvir ATU de cohorte sofosbuvir Sofosbuvir, utilisé dans le cadre d une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d infection virale C chronique : - présentant une maladie à un stade avancé pour lesquels il n existe pas d alternatives thérapeutiques appropriées, Ou Ou - sont sur liste d attente pour une transplantation hépatique, - ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l infection par le virus de l hépatite C, agressive. - Début : 17 octobre 2013 AMM : 18 janvier 2014
Utilisation du daclatasvir ATU de cohorte daclatasvir Daclatasvir, en association avec le sofosbuvir, en association ou par avec la ribavirine pendant 24 semaines, utilisé dans le cadre d une ATU de cohorte, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d infection virale C chronique : - présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n existe pas d alternatives thérapeutiques appropriées ou - sont sur liste d attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou - ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l infection par le VHC. - Début : 27 mars 2014 AMM : Septembre 2014
Utilisation du simeprevir ATU de cohorte simeprevir - Patients avec une cirrhose (F4) compensée, infectés par un génotype 1 ou 4, avec ou sans co-infection par le VIH en échec ou inéligible au traitement actuel - En combinaison avec le sofosbuvir - Début : 1 er avril 2014 AMM : Mai 2014
Traitements incluant 1AVD disponible en 2014 29
Sofosbuvir GT1 Naïfs NEUTRINO Global Cirrhose - Cirrhose + SPARE % RVS12 262/ 292 253/ 273 43/ 54 9/ 10 18/ 25 SOF+PEG+RBV (12 sem) SOF+RBV (24 sem) F0-2 SOF+RBV (24 sem) F0-4 Lawitz E et al. N Engl J Med 2013. Osinusi A et al. JAMA 2013.
Sofosbuvir GT2-3 Naïfs VALENCE Cirrhose - Cirrhose + % RVS12 29/30 2/2 86/92 12/13 GT2 (SOF+RBV 12 sem) GT3 (SOF+RBV 24 sem) Zeuzem S et al. AASLD 2013 #1085
Sofosbuvir GT2-3 En échec VALENCE Cirrhose - Cirrhose + % RVS12 30/33 7/8 87/100 27/45 GT2 (SOF+RBV 12 sem) GT3 (SOF+RBV 24 sem) Zeuzem S et al. AASLD 2013 #1085
Sofosbuvir SOF+PEG+RBV (12 sem) ELECTRON & PROTON LONESTAR-2 GT3 Naïfs ou en échec Global Cirrhose - Cirrhose + % RVS12 38/39 20/24 10/12 10/12 Naïfs En échec Gane EJ et al. CROI 2013; Lalezari J et al. EASL 2011; Lawitz E et al. AASLD 2013
Sofosbuvir GT4-5-6 Naïfs NEUTRINO Global Cirrhose - Cirrhose + % RVS12 34/35 33/33 1/2 SOF+PEG+RBV (12 sem)
Siméprévir GT1 Naïfs ou Rechuteurs SMV 150 mg QD+PR QUEST-1 QUEST-2 PROMISE n=394, GT1 naïfs (F3-F4 : 30%) n=391, GT1 naïfs (F3-F4 : 22%) n=393, GT1 rechuteurs (F3-F4 : 31%)
Siméprévir GT1 Naïfs % RVS24 SMV+PEG+RBV Pbo+PEG+RBV 459/521 (88 %) des patients des bras SMV ont rempli les critères du TGR et ont arrêté leur traitement à S24 Jacobson IM et al. AASLD 2013 #1122
Siméprévir QUEST-1 (n=394) GT1 Naïfs SMV+PEG+RBV Pbo+PEG+RBV % RVS24 Mutation Q80K Prevalence de la mutation Q80K en Europe = 16-40% Gaudieri2011 (Germany), Paolucci2012 (Italy), Vicenti 2011 (Italy), Plaza 2012 (Spain), Trevinio 2011 (Spain) Jacobson IM et al. AASLD 2013 #1122
Siméprévir GT1 Rechuteurs % RVS24 SMV+PEG+RBV Pbo+PEG+RBV TGR + : RVS12 83% TGR : RVS12 31% 206/260 49/133 93 % des patients du bras SMV ont rempli les critères du TGR et ont arrêté leur traitement à S24 Lawitz E et al. DDW 2013
Siméprévir GT1 Naïfs ou en échec RESTORE Analyse préliminaire RVS4 (RGT+) Patients naïfs 10/11 Patients rechuteurs 8/9 Moreno C et al. EACS 2013
Traitements incluant 2AVD disponibles en 2014 40
Sofosbuvir + Daclatasvir % Réponse Virologique Soutenue (RVS12 ou RVS24) GT1-4 Naïfs en échec Naïfs 120/126 21/ 21 19/ 20 SOF+DCV±RBV (12 ou 24 sem) GT 1 naïfs SOF+DCV (24 sem) SOF+DCV+RBV (24 sem) GT 1 en échec de trithérapie Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014
Sofosbuvir + Daclatasvir % Réponse Virologique Soutenue (RVS12) SOF+DCV±RBV (24 sem) GT2-3 GT1-4 Naïfs 120/126 21/ 21 19/ 20 24/26 16/18 Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014
Sofosbuvir + Siméprévir % Réponse Virologique Soutenue (RVS12) GT1-4 Répondeurs nuls Naïfs 12 semaines 24 semaines METAVIR F0-F2 GT1a Q80K : RVS12 89% 26/27 24/26 19/24 13/14 16/18 14/15 SOF+SMV+RBV SOF+SMV Jacobson IM et al. AASLD 2013 #LB3
Sofosbuvir + Siméprévir % RVS4 GT1-4 Naïfs ou Répondeurs nuls Naïfs Naïfs Répondeurs nuls METAVIR F3-F4 F4 : RVS4 91% 120/126 21/ 21 19/ 20 7/7 24/267/7 12/12 16/18 14/15 SOF+SMV (12 sem) SOF+SMV+RBV (12 sem) Jacobson IM et al. AASLD 2013 #LB3
Siméprévir + Daclatasvir LEAGUE-1 Per protocol DCV + SMV 12 semaines DCV + SMV 24 semaines DCV + SMV + RBV 12 semaines DCV + SMV + RBV 24 semaines GT1b GT1-4 Naïfs ou Répondeurs nuls Naïfs % SVR12 Naïfs (n=104) Répondeurs nuls (n=43) Hezode C et al. CROI 2014
Futur proche : Combo 2 ou 3 AVD 46
Etudes de phase III sofosbuvir/ledipasvir + RBV 30 ION-1 1 (n=865) 12 vs 24 sem. G1 naïfs ION-2 2 (n=440) 12 vs 24 sem. G1 Prétraités ION-3 3 (n=647) 8 vs 12 sem. G1 naïfs non cirrhotiques SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV 98 % 99 % 99 % 97 % 99 % 99 % 94 % 96 % 94 % 93 % 95 % RVS 12 0 8 12 24 sem. Très grande efficacité de la bithérapie SOF + RBV avec ou sans RBV, pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques 1 Mangia A, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O164 actualisé 2 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé 3 Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé
Etude de phase III chez des patients G1 naïfs non cirrhotiques (étude ION-3) S0 S8 S12 S20 S24 RVS12 Rechute n = 215 LDV/SOF 94 % 5 % n = 216 LDV/SOF + RBV 93 % 4 % n = 216 LDV/SOF 95 % 1 % Kowdley KV et al. EASL 2014 48
Etudes de phase III de la combinaison ABT450/r, ombitasvir (ABT 267) et dasabuvir (ABT 333) pour G1 Etude Profil des patients Traitement RVS12 SAPPHIRE-I (12 semaines) Naïfs de traitements (n = 631) 3D + RBV (n = 473) 96 % SAPPHIRE-II (12 semaines) Prétraités (n = 394) 3D + RBV (n = 297) 96 % PEARL-II (12 semaines) GT1b prétraités (n = 179) 3D + RBV (n = 88) 3D (n = 91) 96 % 100 % PEARL-III (12 semaines) GTb1 naïfs de traitements (n = 419) 3D + RBV (n = 210) 3D (n = 209) 99 % 99 % PEARL-IV (12 semaines) GT1a naïfs de traitements (n = 305) 3D + RBV (n = 100) 3D (n = 205) 97% 90% TURQUOISE-II (12 & 24 semaines) GT1 avec cirrhose compensée naïfs et prétraités(n = 380) 3D + RBV, 12 sem. (n = 208) 3D + RBV, 24 sem. (n = 172) 92 % 96 % 3D = combinaison d ABT-450/ritonavir (150/100 mg) co-formulaté avec l ombitasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour et le dasabuvir (ABT-333) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids EASL 2014
Autres combinaisons MSD BMS 50
CO-INFECTION VIH-VHC 51
Sofosbuvir PHOTON-1 Naïfs Naïfs En échec Naïfs GT1-2-3 GT1-4 Naïfs ou en échec En échec Naïfs % RVS12 87/114 23/26 22/24 28/42 16/17 GT1 (SOF+RVB 24 sem) GT2 (SOF+RVB 12 sem) GT2 (SOF+RVB 24 sem) GT3 (SOF+RVB 12 sem) GT3 (SOF+RVB 24 sem) NaggieS et al., CROI 2014, abstract 26.
Prise en charge des personnes coinfectées Traitements identiques Résultats a priori identiques à gravité égale Interactions à gérer EASL Recommendations 2014 Rapport Hépatites 2014 53
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Eradication du VHC Un but encore lointain! 55
Prise en charge de l hépatite C Quelle politique efficace de santé? % 100 80 60 40 20 Le rêve d une politique à 90 %! 2013 Politique 2 Politique 3 Politique 4 0 Personnes Personnes Personnes Personnes VHC+ dépistées traitées guéries Politique 2 = 90 % efficacité des médicaments Politique 3 = 90 % efficacité des traitements et extension de l indication Politique 4 = 90 % efficacité des traitements, extension de 56 l indication et dépistage
Dépistage : France meilleur pays d Europe Europe 5 (EU5) %
Dépistage du VHC selon la classe d âge : vrai aux Etats-Unis mais à évaluer en Europe (1) 58 (%) 100 Dépistage chez les vétérans américains Taux de dépistage Séroprévalence du VHC (%) 12 80 10 9,9 60 40 54,7 41,5 64,2 58,0 8 6 4 6,1 20 2 1,7 1,1 0 National Né avant 1945 Né entre 1945 et1965 Né après 1965 0 National Né avant 1945 Né entre 1945 et1965 Né après 1965 Séroprévalence du VHC pour la tranche 1945-1965 estimée à 2,5 % au niveau national Séroprévalence élevée du VHC pour les vétérans nés entre 1945 et 1965 Backus LI, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 21, actualisé
Dépistage du VHC selon la classe d âge : vrai aux Etats-Unis mais à évaluer en Europe (2) Dépistage aux urgences d un hôpital américain (Birmingham, Alabama) 59 2 363 baby boomers (nés entre 1945 et 1965) 1 721 (72,8 %) questionnaires VHC réalisés 79 (4,6 %) statut VHC+ connu 315 (18,3 %) statut VHC- connu 40 (2,3 %) non disponible 1 287 (74,8 %) statut VHC inconnu 20 pas de test proposé 1 148 (90,8 %) test accepté 117 (9,2 %) test refusé 164 (14 %) test VHC non fait 984 (85,7 %) test VHC fait 866 (88,0 %) anti-vhc- 118 (12,0 %) anti-vhc+ 20 ARN du VHC en attente 27 (27,5 %) ARN du VHC- 71 (72,5 %) ARN du VHC+ Chez les baby boomers américains aux urgences, faible connaissance de leur statut VHC et séroprévalence du VHC élevée Galbraith JW, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB6, actualisé
Dépistage du VHC selon la classe d âge : vrai aux États-Unis mais à évaluer en Europe (3) 60 Dépistage dans un hôpital espagnol (Corogne) Séroprévalence du VHC en fonction de l année de dépistage Séroprévalence du VHC en fonction de l année de naissance Prévalence (%) 12 10 8 6 4 2 12 10 8 6 4 2 0 2008 2009 2010 2011 2012 Année 0 1930 1931-1940 1941-1950 1951-1960 1961-1970 1971-1980 1981-1990 > 1990 Pas d augmentation de la séroprévalence pour les personnes nées entre 1945 et 1965 Mena A, Espagne, AASLD 2013, Abs. 2241, actualisé
Tests de dépistage rapide VHC Test OraQuick sang total capillaire Test OraQuick liquide craviculaire Test TOYO sang total capillaire Test Labmen sang total capillaire Spécificité (IC95%) 100% (98-100%) 100% (97,9-100%) 98,3% (95,1-99,6%) 100% (95,2-100%) Sensibilité 100% 97,8% 95,9% 63,1% (IC95%) (97,4-99,8%) (95,6-98,9%) (93,1-97,8%) (55,1-70,6%) Chevaliez S et al. Hepatology 2013; 58 (Suppl): 905A 61
Pronostic Tests non-invasifs de fibrose Vergniol J et al. Gastroenterology 2011 62
Impact de la RVS en fonction de la valeur initiale du fibroscan et de son évolution sur le pronostic de l hépatite C Vergniol J et al, Hepatology 2014 Feb 12
Prise en charge de l hépatite C Les progrès actuels et futurs Politique de réduction des risques (RdR) Dépistage Accès aux soins Évaluation Traitements Tests rapides Populations cibles Circuits de soin Prise en charge Tests non-invasifs de fibrose Plus efficaces Moins d effets secondaires Accessibles 64
Conclusion Les progrès thérapeutiques pour l hépatite C sont et vont être majeurs Il ne faut pas rater les patients à traiter aujourd hui Ces progrès thérapeutiques ne sont qu un des moyens pour diminuer l épidémie et la gravité de l hépatite C 65