mini-revue doi: 10.1684/hpg.2010.0469 Laurent Castera (1,2) 1 Service d Hépato-Gastroenterologie, Hôpital Saint-André, C.H.U. Bordeaux 2 Service d Hépato-Gastroenterologie, Hôpital Haut Lévêque, C.H.U. Bordeaux, Avenue Magellan, 33604 Pessac e-mail : <laurent.castera@ chu-bordeaux.fr> HEPATO n GASTRO et Oncologie digestive Tirés à part : L. Castera Comment évaluer la fibrose avant traitement : biopsie hépatique ou méthodes non invasives? How to assess fibrosis before antiviral treatment: should we use liver biopsy or non-invasive methods? Résumé La quantification de la fibrose hépatique est d une importance capitale au cours de l hépatite chronique C, car elle conditionne à la fois le pronostic et les indications thérapeutiques. Deux objectifs sont importants en pratique clinique : la détection d une fibrose significative (indication d un traitement antiviral) ; la détection d une cirrhose (dépistage des varices œsophagiennes et du carcinome hépatocellulaire). Jusqu à présent, la quantification de la fibrose reposait sur la biopsie hépatique. Les limites de cette dernière (caractère invasif, biais d échantillonnage et variabilité interobservateurs) ont conduit au développement de méthodes alternatives non invasives. Celles-ci reposent essentiellement sur deux types d approches : une approche biologique fondée sur le dosage de marqueurs sériques de fibrose ; une approche physique fondée sur la mesure de l élasticité hépatique par élastométrie. Ces méthodes, désormais largement utilisées en pratique clinique en première intention chez les patients atteints d hépatite chronique C, aboutissent à une réduction considérable du nombre de biopsies hépatiques. Cette mini-revue se propose de faire brièvement le point sur la place respective de ces méthodes et de la biopsie hépatique dans la prise en charge de l hépatite chronique C en 2010. n Mots clés : VHC, fibrose hépatique, élastométrie, marqueurs sériques Abstract Quantifying liver fibrosis in chronic hepatitis C is of critical importance not only for prognosis but also for antiviral treatment indication. Two end points are clinically relevant: detection of significant fibrosis (indication for antiviral treatment); detection of cirrhosis (screening for eosphageal varices and hepatocellular carcinoma). Until recently, liver biopsy was considered the reference method for the evaluation of liver fibrosis. Limitations of liver biopsy (invasiveness, sampling error and interobserver variability) have led to the development of non invasive methods. Currently available methods rely on two different approaches: a biological approach based on serum biomarkers of fibrosis; a physical approach based on the measurement of liver stiffness using transient elastography. These methods can be considered validated in chronic hepatitis C and are already widely used in clinical practice as first line assessment of liver fibrosis. This review is aimed at discussing the 11
advantages and limits of non invasive methods and liver biopsy and the perspectives for their rationale use in clinical practice in the management of patients with chronic hepatitis C in 2010. n Key words: HCV, liver fibrosis, transient elastography, serum markers C hez les patients atteints d hépatite chronique C, l évaluation de la fibrose hépatique est d une importance capitale, car elle conditionne, avec le génotype viral, les indications du traitement antiviral mais également le pronostic. Cette évaluation poursuit deux objectifs : la détection de la présence d une fibrose significative, qui constitue l indication du traitement antiviral ; la détection de la présence d une cirrhose, qui nécessite la recherche de signes endoscopiques d hypertension portale et le dépistage du carcinome hépatocellulaire [1]. Jusqu à présent, la ponction biopsie hépatique (PBH) restait considérée comme l examen de référence pour le diagnostic et la quantification de la fibrose hépatique [2]. Cependant, il s agit d un examen invasif, pouvant entraîner des complications rares mais sévères et dont les performances diagnostiques sont imparfaites (variabilité interobservateurs, biais d échantillonnage). Des progrès significatifs ont été accomplis dans le domaine du diagnostic non invasif de la fibrose hépatique au cours des dernières années [3]. Celui-ci repose sur deux types d approches, différentes mais complémentaires : une approche «biologique», fondée sur le dosage de marqueurs sériques de fibrose ; une approche «physique», fondée sur la mesure de l élasticité hépatique par élastométrie. Cette revue se propose de faire brièvement le point sur la place respective des méthodes non invasives et de la PBH pour l évaluation de la fibrose hépatique avant traitement chez les patients atteints d hépatite chronique C. Biopsie hépatique La PBH a plusieurs intérêts au cours de l hépatite chronique C : non seulement quantifier l importance de la fibrose hépatique, mais aussi exclure d autres causes de maladie du foie ou rechercher des lésions associées stéatose ou stéatohépatite non alcoolique, surcharge en fer en cas de comorbidités surpoids, diabète, dyslipidémie, alcoolisme [2]. Les lésions histologiques observées au cours de l hépatite chronique C associent une nécrose hépatocytaire, un infiltrat inflammatoire cellulaire et une fibrose portale. Les lésions hépatocytaires sont généralement focales et réparties de façon inhomogène. L infiltrat inflammatoire est la plupart du temps lymphocytaire prédominant dans la région périportale et les zones de nécrose. L évaluation de la sévérité des lésions nécrotico-inflammatoires et du stade de fibrose repose sur des scores histologiques semi-quantitatifs standardisés comme le score d Ishak ou le score METAVIR. Ce dernier est le plus utilisé aujourd hui en France, compte tenu de sa simplicité et de son excellente reproductibilité pour l évaluation de la fibrose. Il prend en compte l activité nécrotico-inflammatoire de l hépatite selon un score (A) compris entre 0 et 3 (A0 : foie normal ; A1 : activité minime ; A2 : activité modérée ; A3 : activité sévère) et le degré de sévérité de la fibrose selon un score (F) compris entre 0 et 4 (F0 : foie normal ; F1 : fibrose portale ; F2 : fibrose portale avec quelques septa fibreux ; F3 : fibrose portale avec nombreux septa fibreux ; F4 : cirrhose). Comme déjà souligné, un score de fibrose supérieur ou égal à F2 est habituellement considéré comme significatif et utilisé comme seuil pour l indication d un traitement antiviral [1]. Si la PBH reste considérée comme l examen de référence, ses performances diagnostiques sont cependant imparfaites, en raison des fluctuations d échantillonnage, du caractère hétérogène de la fibrose et de la variabilité interobservateurs [4]. Si la PBH reste considérée comme l examen de référence, ses performances diagnostiques sont cependant imparfaites, en raison des fluctuations d échantillonnage, du caractère hétérogène de la fibrose et de la variabilité interobservateurs En outre, la PBH est un examen invasif, associé à des douleurs dans 30 % des cas et à la survenue de complications potentiellement graves (hémorragiques) dans 0,03 % des cas avec une mortalité pouvant atteindre 0,01 % [2]. Idéalement, le fragment biopsique devrait mesurer au moins 15 mm et contenir plus de 10 espaces portes. L expérience de l anatomopathologiste est importante également. Méthodes non invasives Marqueurs sériques et scores de fibrose Les marqueurs sériques ont été initialement étudiés et validés dans l hépatite chronique C avec, comme pionniers, pour les marqueurs directs, l acide hyaluronique et, pour 12
Comment évaluer la fibrose avant traitement : biopsie hépatique ou méthodes non invasives? les scores, le Fibrotest [5]. Les principaux marqueurs et scores et leurs composants sont résumés dans l encadré 1 [6-8]. Leurs performances sont résumées dans les tableaux 1 et 2. Cinq scores sont actuellement commercialisés : le Fibrotest (Biopredictive, Paris, France), le Fibromètre (BioLiveScale, Angers, France), le FibroSpect II (Promotheus Laboratory Inc. San Diego, Ca, USA), le score ELF (Enhanced Liver Fibrosis Test, iqur Ltd, Southampton, Grande Bretagne) et l Hepascore (PathWest, University of Western Australia, Australie). Le Fibrotest et l APRI sont les scores sériques de fibrose qui ont été de loin les plus étudiés et sont les mieux validés. Le Fibrotest et l APRI sont les scores sériques de fibrose qui ont été de loin les plus étudiés et sont les mieux validés Ainsi, dans une méta-analyse récente portant sur 6 378 sujets (3 501 patients atteints d hépatite C), l aire moyenne sous la courbe ROC (AUROC) pour le diagnostic de fibrose significative était de 0,84 (IC 95 % : 0,83-0,86) [9]. Dans une autre méta-analyse [10] portant sur 4 266 patients VHC provenant de 22 études, l aire moyenne sous la courbe ROC pour le diagnostic de fibrose Encadré 1 Scores sériques non invasifs de fibrose proposés au cours de l hépatite chronique C - Fibrotest : α-2-macroglobuline, γgt, apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine totale, âge et sexe. - APRI (AST to Platelet Ratio) : ASAT et taux de plaquettes. - Index de Forns : âge, taux de plaquettes, cholestérol, et γg. - Index de Lok : taux de plaquettes, ratio ASAT/ALAT, et INR. - FibroSpect : α-2-macroglobuline, acide hyaluronique, et TIMP-1. - MP3 : MMP-3 et TIMP-1. - ELF (Enhanced Liver Fibrosis score) : âge, acide hyaluronique, MMP-3 et TIMP-1. - FPI (Fibrosis Probability Index) : âge, consommation d alcool, ASAT, cholestérol et index HOMA. - GUCI (Gotebörg University Cirrhosis Index) : ASAT, INR et taux de plaquettes. - Hepascore : bilirubine, γgt, acide hyaluronique, α-2-macroglobuline, âge et sexe. - Fibrometre : taux de plaquettes et de prothrombine, ASAT, α-2-macroglobuline, acide hyaluronique, urée, et âge. - Fibroïndex : taux de plaquettes, ASAT et gamma-globulines. - Virahep-C model : ASAT, taux de plaquettes, phosphatases alcalines et âge. Tableau 1. Performances des scores sériques pour le diagnostic de fibrose significative dans l hépatite chronique C. Scores Prévalence F2-3-4 (%) Seuils AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) Fibrotest 38 > 0,48 0,78 68 81 Index de Forns 26 < 4,2 < 40 0,76-0,86 30-94 51-95 APRI 50 > 6,9 42 0,69-0,88 41-91 47-95 FibroSpect 52 0,5 < 0,3 0,83 77 73 MP3 45 > 1,5 > 0,4 0,82 65 85 ELF 40 > 0,102 0,77 30-95 29-99 FPI 48 < 0,2 0,8 0,77 42-85 48-98 Hepascore 57 0,5 0,82 63 89 Fibrometer 56 Na 0,89 80 84 ViraHep-C 37 0,22 > 0,55 0,83 51-90 54-90 Fibroïndex 50 1,25 2,25 0,86 36 97 13
Tableau 2. Performances des scores sériques pour le diagnostic de cirrhose dans l hépatite chronique C. Scores Prévalence F4 (%) Seuils AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) Fibrotest 12 0,75 0,73-0,87 13-50 91-98 APRI 17 < 1,0 2,0 0,94 57-89 75-93 Index de Lok 38 < 0,2 0,5 0,81 40-98 53-99 Hepascore 16 > 0,84 0,89 71 89 GUCI 12 > 1,0 0,85 80 78 Fibrometre 11 0,63 0,91 96 71 significative et de cirrhose était respectivement de 0,76 (IC 95 % : 0,74-0,79) et 0,82 (IC 95 % : 0,79-0,86). Dans les études ayant comparé et validé de façon indépendante les différents scores brevetés, leurs performances pour le diagnostic de fibrose significative étaient comparables, permettant d éviter la PBH dans environ 50 % des cas [11, 12]. Cependant, même si les performances des scores non brevetés comme l index de Forns index et l APRI sont un peu moins bonnes, ils ont l avantage d être gratuits, faciles à calculer et disponibles partout. Chez les patients coïnfectés VIH-VHC, les performances des scores sériques sont moins bonnes que chez les patients uniquement infectés par le VHC. Cela pourrait être lié aux particularités de l infection par le VIH qui peuvent fausser les résultats de certains tests (thrombopénie liée à l infection par le VIH, hyperbilirubinémie induite par l atazanavir, etc.) [13, 14]. En pratique, même si la reproductibilité interlaboratoires de scores comme le Fibrotest ou le Fibrometre est bonne, l interprétation de ces tests doit se faire de façon critique en respectant un certain nombre de précautions : par exemple, l existence d une hémolyse ou d une maladie de Gilbert peuvent être à l origine de faux positifs avec le Fibrotest [15] (tableau 3). Élastométrie L élastométrie ou FibroScan (Echosens, Paris, France) est un dispositif médical de diagnostic et de quantification non invasif de la fibrose hépatique dont le fonctionnement repose sur la mesure de l élasticité hépatique par élastographie impulsionnelle [16]. Les résultats correspondent à la médiane de 10 mesures valides et sont exprimés en kilos Pascals (kpa), avec des valeurs comprises entre 2,5 et 75 kpa et une normale aux alentours de 5,5 kpa [17]. En pratique, pour une interprétation fiable des résultats, le constructeur recommande de prendre en compte les deux paramètres suivants : l Interquartile Range (IQR), qui apprécie la variabilité des mesures valides et qui doit être inférieur à 30 % de la médiane, et le taux de réussite (nombre de mesures valides par rapport au nombre de mesures effectuées), qui doit être supérieur à 60 % (tableau 3). Les études index concernant l élastométrie ont été conduites dans l hépatite chronique C [18, 19]. Depuis d autres études ont confirmé l intérêt de l élastométrie, non seulement dans la monoïnfection VHC, mais également dans la coïnfection VIH-VHC : leurs résultats sont résumés dans les tableaux 4 et 5 [7]. Une bonne corrélation est retrouvée entre les valeurs d élasticité hépatique et les différents Tableau 3. Précautions à respecter pour l interprétation correcte de l élastométrie et des scores sériques. Élastométrie (FibroScan ) Respect des recommandations du constructeur : - nombre de mesure valides >10 ; - IQR < 30 % médiane ; - taux de réussite > 60 % Expérience de l opérateur et index de masse corporelle Éliminer les causes de faux positifs : -«Flare» de transaminases (> 10 fois la normale) ; - cholestase extra-hépatique ; - insuffisance cardiaque Marqueurs sériques Acide hyaluronique : - dosage à jeun, éliminer une maladie rhumatologique Fibrotest : - syndrome de Gilbert (élévation de la bilirubine) ; - hémolyse (baisse de l haptoglobine) ; - inflammation (élévation de l α2-macroglobuline) Index de Forns : - médicaments hypocholestérolémiants IQR : Interquartile Range. 14
Comment évaluer la fibrose avant traitement : biopsie hépatique ou méthodes non invasives? Tableau 4. Performances de l élastométrie pour le diagnostic de fibrose significative dans l hépatite chronique C. Auteurs Patients (n) Prévalence F2-3-4(%) Seuils (kpa) AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) Arena et al. 150 56 7,8 0,91 83 82 Castera et al. 183 74 7,1 0,83 67 89 Fraquelli et al. 200 50 7,9 0,86 72 84 de Ledinghen et al.* 72 61 4,5 0,72 93 18 Vergara et al.* 169 62 7,2 0,83 88 66 Ziol et al. 251 65 8,6 0,79 56 91 * Coïnfection VIH-VHC. Tableau 5. Performances de l élastométrie pour le diagnostic de cirrhose dans l hépatite chronique C. Auteurs Patients (n) Prévalence F4 (%) stades de fibrose, mais les meilleures performances sont obtenues pour la cirrhose avec des aires sous la courbe ROC supérieures à 0,90. Une bonne corrélation est retrouvée entre les valeurs d élasticité hépatique et les différents stades de fibrose, mais les meilleures performances sont obtenues pour la cirrhose avec des aires sous la courbe ROC supérieures à 0,90 Dans une méta-analyse récente [20] portant sur 50 études (15 articles et 35 abstracts, la plupart dans l hépatite C), l aire moyenne sous la courbe ROC pour le diagnostic de fibrose significative et de cirrhose était respectivement de 0,84 (IC 95 % : 0,82-0,86) (avec un seuil optimal suggéré à 7,6 kpa) et 0,94 (IC 95 % : 0,93-0,95) (avec un seuil optimal suggéré à 13,0 kpa). L élastométrie est plus performante pour éliminer la présence d une cirrhose valeur prédictive Seuils (kpa) AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) Arena et al. 150 25 14,8 0,98 94 92 Castera et al. 183 19 12,5 0,95 87 91 Foucher et al. 354 13 17,6 0,96 77 97 Fraquelli et al. 200 12 11,9 0,90 91 89 Ganne-Carrie et al. 775 15 14,6 0,95 79 95 De Ledinghen et al.* 72 24 11,8 0,97 100 93 Vergara et al.* 169 39 14,6 0,95 93 88 Ziol et al. 251 19 14,6 0,97 86 96 * Coïnfection VIH-VHC. négative supérieure à 90 % que pour la confirmer valeur prédictive positive inférieure à 75 % [21]. En outre, elle pourrait avoir une valeur pronostique au cours de la cirrhose avec une corrélation entre les valeurs d élasticité et la gravité de la maladie hépatique ainsi que la survenue de complications [22, 23]. La principale limite à l utilisation de l élastométrie en pratique est l impossibilité d obtenir une mesure dans 3 à 4 % des cas, et des résultats ininterprétables c est-à-dire ne répondant pas aux critères recommandés par le constructeur dans environ 15 % des cas [24]. La principale limite à l utilisation de l élastométrie en pratique est l impossibilité d obtenir une mesure dans 3 à 4 % des cas, et des résultats ininterprétables c est-à-dire ne répondant pas aux critères recommandés par le constructeur dans environ 15 % des cas 15
Les principaux facteurs responsables sont l obésité et l expérience limitée de l opérateur. Les valeurs d élasticité hépatique peuvent également être surévaluées en cas d inflammation hépatique aiguë, de cholestase extrahépatique ou d insuffisance cardiaque [8] (tableau 3). Comparaison et combinaison des approches Les performances de l élastométrie sont comparables à celle des marqueurs sériques pour le diagnostic de la fibrose significative, permettant d éviter la PBH dans environ 50 % des cas [8]. Les performances de l élastométrie sont comparables à celle des marqueurs sériques pour le diagnostic de la fibrose significative, permettant d éviter la PBH dans environ 50 % des cas Des stratégies combinant, soit des scores sériques entre eux (APRI et Fibrotest ) [25], soit l élastométrie et des marqueurs sériques (Fibrotest ou Fibrometre ) [19, 26, 27] ont été proposées, afin d améliorer les performances diagnostiques. Cette seconde stratégie semble plus efficace que la combinaison des marqueurs sériques pour le diagnostic de fibrose significative (PBH évitée : 70 % versus 50 %) [28]. Concernant la détection précoce de la cirrhose, l élastométrie étant actuellement la méthode la plus pertinente (PBH évitée dans plus de 90 % des cas), la combinaison avec les marqueurs sériques n apporte pas de bénéfice supplémentaire [29]. Concernant la détection précoce de la cirrhose, l élastométrie étant actuellement la méthode la plus pertinente (PBH évitée dans plus de 90 % des cas) la combinaison avec les marqueurs sériques n apporte pas de bénéfice supplémentaire Conclusion Les méthodes non invasives sont déjà largement utilisées en France dans la pratique courante, même si celles-ci ne vont pas complètement remplacer la PBH. Ainsi la Haute Autorité de Santé (HAS) a préconisé l emploi en première intention de l élastométrie et/ou de plusieurs scores sériques de fibrose (Fibrotest, Fibrometre ou Hepascore ) pour l évaluation de la fibrose hépatique chez les patients atteints d hépatite chronique C naïfs sans comorbidité [30]. Dans tous les cas, les résultats doivent être interprétés par un clinicien en fonction du contexte clinique et en prenant en compte le terrain du patient, les principaux paramètres biologiques, ainsi que le respect des critères de qualité des différentes méthodes (élastométrie). En dehors des cas ou la cirrhose est cliniquement évidente, il est recommandé de combiner deux approches différentes (élastométrie et scores sériques). La PBH devrait être pratiquée en cas de discordance entre les méthodes non invasives ou d échec de ces méthodes ou en cas de comorbidité. Elle doit être de bonne qualité (taille supérieure à 15 mm et plus de 10 espaces portes) et lue par un anatomopathologiste expérimenté. Conflit d intérêt : L. Castera est orateur et membre du board de Schering Plough. n n n n T ake home messages n L évaluation de la fibrose hépatique au cours de l hépatite C poursuit deux objectifs: la détection de la présence d une fibrose significative, qui constitue l indication du traitement antiviral, la détection de la présence d une cirrhose, qui nécessite la recherche de signes endoscopiques d hypertension portale et le dépistage du carcinome hépatocellulaire. n L utilisation de l élastométrie (FibroScan ) et/ou des marqueurs sanguins (Fibrotest, Fibrometre ou Hepascore ) est recommandée en première intention par la Haute Autorité de Santé en l absence de comorbidité. n Pour le diagnostic de fibrose significative : l élastométrie a des performances équivalentes à celles des marqueurs sériques, permettant d éviter la PBH dans environ 50 % des cas ; la combinaison de l élastométrie et des marqueurs sériques améliore les performances et semble plus efficace que la combinaison des marqueurs sériques (PBH évitée : 70 % versus 50 %). n Pour le diagnostic de cirrhose, l élastométrie, étant la méthode non invasive la plus performante (PBH évitée : 90 %), la combinaison avec les marqueurs n apporte pas de bénéfice supplémentaire. n La PBH devrait être pratiquée en cas de discordance entre les méthodes non invasives ou d échec de ces méthodes ou en cas de comorbidité. Elle doit être de bonne qualité (taille supérieure à 15 mm et plus de 10 espaces portes) et lue par un anatomopathologiste expérimenté. 16
Comment évaluer la fibrose avant traitement : biopsie hépatique ou méthodes non invasives? Références Les références importantes apparaissent en gras 1. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009 ; 49 : 1335-74. 2. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001 ; 344 : 495-500. 3. Castera L, Pinzani M. Non-invasive assessment of liver fibrosis: are we ready? Lancet 2010 ; 375 : 1419-20. 4. Bedossa P, Dargère D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003 ; 38 : 1449-57. 5. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001 ; 357 : 1069-75. 6. Sebastiani G, Alberti A. Non invasive fibrosis biomarkers reduce but not substitute the need for liver biopsy. World J Gastroenterol 2006 ; 12 : 3682-94. 7. Pinzani M, Vizzutti F, Arena U, Marra F. Technology Insight: noninvasive assessment of liver fibrosis by biochemical scores and elastography. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008 ; 5 : 95-106. 8. Castera L, Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut 2010 ; 59 : 861-6. 9. Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert Bismut F, et al. Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol 2007 ; 7 : 40. 10. Shaheen AA, Myers RP. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review. Hepatology 2007 ; 46 : 912-21. 11. Parkes J, Guha IN, Roderick P, Rosenberg W. Performance of serum marker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006 ; 44 : 462-74. 12. Leroy V, Hilleret MN, Sturm N, Trocme C, Renversez JC, Faure P, et al. Prospective comparison of six non-invasive scores for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2007 ; 46 : 775-82. 13. Cales P, Halfon P, Batisse D, Carrat F, Perre P, Penaranda G, et al. Comparison of liver fibrosis blood tests developed for HCV with new specific tests in HIV/HCV co-infection. J Hepatol 2010 ; 53 : 238-44. 14. Loko MA, Castera L, Dabis F, Le Bail B, Winnock M, Coureau G, et al. Validation and comparison of simple noninvasive indexes for predicting liver fibrosis in HIV-HCV-coinfected patients: ANRS CO3 Aquitaine cohort. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 : 1973-80. 15. Poynard T, Munteanu M, Imbert-Bismut F, Charlotte F, Thabut D, Le Calvez S, et al. Prospective Analysis of Discordant Results between Biochemical Markers and Biopsy in Patients with Chronic Hepatitis C. Clin Chem 2004 ; 10 : 10. 16. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003 ; 29 : 1705-13. 17. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008 ; 48 : 835-47. 18. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 ; 41 : 48-54. 19. Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 ; 128 : 343-50. 20. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008 ; 134 : 960-74. 21. Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, Douvin C, Marcellin P, Castera L, et al. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology 2006 ; 44 : 1511-7. 22. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut 2006 ; 55 : 403-8. 23. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Goto E, Sato T, Ohki T, et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography. Hepatology 2009 ; 49 : 1954-61. 24. Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: A 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010 ; 51 : 828-35. 25. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, Pol S, Thomas DL, Mangia A, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009 ; 49 : 1821-7. 26. Poynard T, Ingiliz P, Elkrief L, Munteanu M, Lebray P, Morra R, et al. Concordance in a world without a gold standard: a new non-invasive methodology for improving accuracy of fibrosis markers. PLoS ONE 2008 ; 3 : e3857. 27. Boursier J, Vergniol J, Sawadogo A, Dakka T, Michalak S, Gallois Y, et al. The combination of a blood test and Fibroscan improves the non-invasive diagnosis of liver fibrosis. Liver Int 2009 ; 29 : 1507-15. 28. Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010 ; 52 : 191-8. 29. Castera L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F, Bernard PH, Foucher J, Merrouche W, et al. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009 ; 50 : 59-68. 30. Méthodes non invasives pour le diagnostic de la fibrose hépatique/ cirrhose. www.has-sante.fr, 2008. 17