L angiostrongylose humaine : une maladie tropicale négligée

ZOONOSES L angiostrongylose humaine : une maladie tropicale négligée Loïc Epelboin a, Louis Collet b, Maxime Raz b, Nicolas Villemant c, Denis Malvy d, Renaud Blondé e Résumé L angiostrongylose humaine ou angiostrongylose nerveuse est une maladie parasitaire rare liée à un nématode, Angiostrongylus cantonensis. L homme est un hôte accidentel et développe une pathologie neurologique à type de méningite et/ou encéphalite à éosinophiles d évolution souvent favorable chez l adulte mais parfois très sévère chez l enfant. Le diagnostic repose sur l association de signes neurologiques avec une hyperéosinophilie dans le LCR chez un individu vivant ou revenant d une zone d endémie. Le diagnostic microbiologique n est pas toujours possible, et repose sur la sérologie dans le sang voire dans le LCR, où la sensibilité est meilleure, mais aussi sur la PCR dans le LCR disponible depuis quelques années. Le traitement est mal codifié, et les formes sévères justifient l association d une corticothérapie et d albendazole. Si la maladie est cosmopolite dans les régions intertropicales, elle est particulièrement fréquente en Chine, à Taïwan, en Thaïlande et dans les îles du Pacifique. On l a retrouve également de façon éparse dans des îles de l Océan Indien, mais aussi en Jamaïque et au Brésil. Le mode de transmission est variable d un lieu à l autre. En Chine, en Thaïlande et dans l'océan Pacifique, la contamination se fait souvent via la consommation de crustacés mal cuits. Dans l Océan Indien, à Taïwan, au Brésil et à Hawaï, le principal mode de contamination est l ingestion par contact direct ou indirect de bave de l escargot géant africain (Achatina fulica) : cette espèce considérée comme invasive, est présente dans la plupart des régions intertropicales du globe. Les cliniciens et parasitologues doivent évoquer systématiquement cette étiologie devant un tableau de méningite à éosinophiles chez un patient retournant ou vivant en zone tropicale. Achatina fulica Angiostrongylose angiostrongyloloïdose Angiostrongylus cantonensis hyperésinophilie maladie tropicale négligée méningite à éosinophiles. a Unité des maladies infectieuses et tropicales Centre Hospitalier Andrée Rosemon 97300 Cayenne Guyane Française, France b Laboratoire de microbiologie Centre Hospitalier de Mayotte Mamoudzou Mayotte, France c Institut de géographie (UFR08) Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne University Paris, France d Service des maladies infectieuses et tropicales CHU Bordeaux, INSERM 1219, Université de Bordeaux, Bordeaux e Unité de réanimation Centre Hospitalier de Mayotte Mamoudzou Mayotte, France * Correspondance epelboincrh@hotmail.fr article reçu le 21 mars 2016 accepté le 11 avril 2016 2016 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés. 1. Introduction Summary Human strongyloidiasis : a neglected tropical disease Human angiostrongyliasis or nervous angiostrongyliasis is a rare parasitic disease linked to a nematode, Angiostrongylus cantonensis. Humans are accidental hosts and develop a neurological disease characterized by an eosinophilic meningitis and / or encephalitis with a favorable outcome in adults but sometimes poor outcome in children. The diagnosis relies on the combination of neurological signs with eosinophilia in CSF in an individual living or returning from an endemic area. The microbiological diagnosis is not always possible, and relies on serodiagnosis in blood or CSF, where sensitivity is better, but also on RT-PCR performed in CSF available for some years. Treatment is not standardized, and severe forms justify the combination of a corticosteroid and albendazole. If the disease is scattered in tropical regions, it is particularly common in China, Taiwan, Thailand and the Pacific Islands. It was also found sparsely in the Indian Ocean Islands, but also in Jamaica and Brazil. The mode of transmission is variable from one location to another. In China, Thailand and the Pacific Ocean, contamination often occurs through the consumption of undercooked shellfish. In the Indian Ocean, Taiwan, Brazil and Hawaï, the main route of transmission is direct or indirect ingestion of saliva of the giant African snail (Achatina fulica). This species considered as invasive, is present in most tropical regions of the globe. Clinicians and parasitology specialists must systematically raise this etiology in front of an eosinophilic meningitis in a patient table or back living in the tropics. Achatina fulica Angiostrongyliasis Angiostrongylus cantonensis eosinophilia neglected tropical disease eosinophilic meningitis. L angiostrongylose humaine ou angiostrongylose nerveuse ou angiostrongyloïdose est une maladie parasitaire rare liée à un helminthe de type nématode, Angiostrongylus cantonensis. Le parasite a été découvert pour la première fois dans l artère pulmonaire et le cœur de rats domestiques à Guangzhou (Canton), Chine, par Chen et al. en 1935 [1]. C est une zoonose responsable occasionnellement chez l être humain d une atteinte neurologique à type de méningite et/ou encéphalite à éosinophiles. Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483 // 45

Dossier scientifique Tableau I Pays ayant rapporté des cas d angiostrongylose et nombre de cas par pays. Pays Revue littérature 2008 (13) Si voyageur, pays d acquisition (n =) Actualisation décembre 2015 Thaïlande (14, 23-24) 1337 4020 Chine (à l exclusion de Taïwan) (25) Polynésie Française (28-29) 769 357 114 256 Taïwan (9, 26-27) 244 USA (7, 30-32) 116 Jamaïque (12), Laos (1), Hawaii (1) Cuba 114 114 Nouvelle-Calédonie 72 72 Japon 63 63 Australie (33-35) 24 Iles Fidji (1) 28 Vanuatu 19 19 Inde (36-37) 10 13 Vietnam 8 8 Malaisie 6 6 Mayotte (10, 38) 6 6 Ile de La Réunion 4 4 Egypte 3 3 Sri Lanka 3 3 Cambodge 2 2 Iles Samoa 2 2 Fidji 2 2 Belgique 1 Iles Fidji (1) 1 Allemagne (39-40) 1 République Dominicaine (1), Philippines (1), Thaïlande (1) Indonésie 1 1 Jamaïque (15, 41-42) 1 9 Italie 1 Rép Dominicaine (1) Côte d Ivoire 1 1 Nouvelle-Zélande 1 1 Papouasie Nouvelle- Guinée 140 1 1 Suisse 1 Cuba (1) 1 Royaume-Uni 1 Afrique du Sud (1) Brésil (43) 84 Comores (38) 1 Equateur (44) 26 Hawaii (45-48) 40 Martinique* 7 Nouvelle-Zélande (49) 1 France (50-52) 0 Polynésie (6) 6 Singapour (53) Indonésie (1) 2 * Nguyen, données non publiées à consolider 3 1 1 2. Épidémiologie Le premier cas humain a été rapporté à Taïwan en 1945 [2]. Dès lors, plusieurs épidémies ont été décrites dans les îles du Pacifique, notamment en Nouvelle-Calédonie et à Tahiti [3] et plusieurs milliers de cas ont été documentés depuis dans le monde. Le rôle de ce ver du rat (rat lungworm en Anglais) a été suspecté comme étant la cause des méningites en 1961 par Alicata, confirmé ensuite à l autopsie par la découverte du ver dans le cerveau d un patient décédé de méningite [4]. Ces 15 dernières années, plusieurs épidémies majeures ont été rapportées dans des régions endémiques, tout particulièrement en Chine (9 épidémies en Chine et 3 à Taïwan). Actuellement, les principales publications sont issues de Chine, Taïwan et Thaïlande (tableau I). Parallèlement, un nombre toujours croissant de diagnostics de méningite à éosinophiles due à A. cantonensis est rapporté chez des voyageurs au retour de zones d endémie (figure 1). Enfin, la maladie semble émergente dans certaines régions du monde en particulier dans le Nouveau Monde avec de plus en plus de cas rapportés au Brésil et en Jamaïque [5-6]. Concernant les territoires français, dans l Océan Pacifique, il existe des publications régulières en provenance de Polynésie française, mais peu en provenance de Nouvelle-Calédonie [7-8]. Dans l Océan Indien, aucun cas n a été rapporté sur l île de la Réunion depuis pratiquement 20 ans. En revanche, la maladie est endémique sur l île de Mayotte, où des cas, parfois très sévères, sont rapportés tous les ans, le plus souvent chez les enfants de moins de 2 ans [9]. Coté Nouveau Monde, si aucun cas n a pour l instant été rapporté depuis les Antilles Françaises et la Guyane, plusieurs cas auraient récemment été diagnostiqués, mais point encore publiés (Nguyen, données non publiées). Ainsi de maladie parasitaire tropicale isolée localisée à l Asie et au Pacifique, l angiostrongylose est en passe de devenir une zoonose cosmopolite qui pourrait bientôt concerner un grand nombre de pays de la zone intertropicale, d autant que l un de ces principaux hôtes, Achatina fulica, l escargot géant africain (figure 2), est une espèce considérée comme envahissante et retrouvée dans de très nombreuses régions du globe. 3. Cycle parasitaire Le parasite, un nématode, de l ordre Strongylida et de la famille des Metastrongylidae, Angiostrongylus cantonensis, est de couleur blanc rosé, mesure de 15 x 0,25 mm (mâle) à 25 x 0,35 mm (femelle) [10]. Le rat (Rattus norvegicus ou Rattus rattus) (figure 3), hôte définitif, acquiert A. cantonensis par ingestion (E) (figure 4). Les larves traversent la paroi digestive, gagnent le cerveau en quelques heures et effectuent leurs mues. Au stade adulte, elles migrent par le courant sanguin vers les artères pulmonaires. La femelle pond des œufs au bout de 45 jours qui vont se localiser dans le parenchyme pulmonaire (A) et s embryonner. Les œufs éclosent et les larves pénètrent dans les alvéoles, remontent l arbre trachéo-bronchique jusqu au 46 // Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483

ZOONOSES Figure 1 Mappemonde indiquant les pays où des cas d angiostrongylose humaine ont été rapportés. Réalisation : Nicolas Villemant. Figure 2 Escargot géant africain ou achatine (Achatina fulica) à Mayotte (Océan Indien). Figure 4 Cycle parasitaire d Angiostrongylus cantonensis. Maturation des larves, ponte des œufs et éclosion des larves au premier stade dans les poumons Passage des larves au premier stade dans les fèces Entre B et C : Larves au 3e stade Crudités contaminées par des larves au 3e stade Crédit photo : Loïc Epelboin. Figure 3 Surmulot (Rattus norvegicus). Larve au 3e stade dans escargots et limaces Les larves atteignent le système nerveux central causant une méningite à éosinophiles Larve au 3e stade dans les crabes de terre, grenouilles, crevettes d eau douce, varans et planaires Les larves pénètrent dans la circulation sanguine via la paroi intestinale Crédit photo : Olivier Tostain. Source : Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483 // 47

Dossier scientifique Figure 5. Enfant jouant avec un Escargot géant africain ou achatine. URL : http://www.issg.org/database/species/search. asp?st=100ss). La corrélation décrite entre la survenue des pics d incidence de la maladie et la saison des pluies, comme à Mayotte ou à Taïwan [9], est liée au cycle de l achatine qui est particulièrement actif à la saison des pluies et estive à la saison sèche [15]. Enfin l achatine est consommée dans certains pays, soit à visée culinaire, soit, selon les croyances locales, à visée thérapeutique, leur consommation crue aurait des vertus curatives. À Mayotte, l ingestion de la salive serait un remède contre l asthme, appelé «péfou» en shimaore. 4. Physiopathologie Réalisation : Max Sibille. larynx, passent dans le tube digestif et sont éliminées avec les fèces du rat (B). Elles se dessèchent rapidement sur un sol sec, mais survivent environ une quinzaine de jours dans l eau. Elles sont alors ingérées par l hôte intermédiaire de type mollusque, limace ou escargot (C). Les larves se développent alors en larves de 3 e stade infectantes, en 12 jours. À ce stade, escargots ou limaces peuvent être consommés par l hôte définitif le rat, et le cycle recommence, après passage dans la circulation sanguine via le tube digestif. Les larves peuvent également être transmises à des hôtes paraténiques (D), c est-à-dire chez qui la forme larvaire du parasite reste à un état dormant en attendant d être ingéré par l hôte définitif : crustacés (crevettes et crabes terrestres), grenouilles, varans et planaires (vers plats aquatiques du genre Platyemus). Les rats, qui sont les hôtes définitifs, se contaminent en se nourrissant de ces mollusques. Le principal mode de contamination de l être humain se fait par ingestion des hôtes paraténiques, mollusques et crustacés, crus ou mal cuits, comme c est souvent le cas en Thaïlande et en Polynésie [11]. Cette ingestion est le plus souvent volontaire en raison des habitudes culinaires locales, ou parfois accidentelles. Après ingestion, les larves pénètrent la circulation sanguine en passant à travers la paroi intestinale (F) puis gagnent le SNC, où elles vont être à l origine d un tableau de méningite à éosinophiles (G). L homme peut également s infecter par l ingestion de la bave de gastéropode tel qu Achatina fulica, soit ayant souillé des crudités, comme cela a été rapporté chez des voyageurs au retour de Jamaïque [12-13], soit des jeunes enfants jouant et léchant les escargots (figure 5) [9, 14]. L achatine, ou Achatina fulica, ou escargot géant africain est très répandue dans le monde, en Asie et dans le Pacifique, mais aussi en Afrique, dans l Océan Indien et en Amérique latine, Caraïbes comprises. Ce gastéropode est listé comme l une des 100 espèces introduites les plus invasives au monde (100 of the Worst Invasive Species. Global Invasive Species Database. La physiopathologie de la présence des œufs varie selon l hôte. Chez le rat (hôte définitif naturel), la migration larvaire dans le cerveau ne provoque aucune conséquence pathologique. L homme se contamine donc en ingérant A. cantonensis au stade de larve infectante (3 e stade). Une fois avalée, la larve infectée est digérée et envahit le tissu intestinal, à l origine d une entérite, avant de passer par le foie. Toux, catarrhe, irritation pharyngée, malaise et fièvre peuvent survenir au moment du passage par le poumon. Les larves rejoignent ensuite le système nerveux central en environ 2 semaines. Elles provoquent alors une réaction éosinophile dans le tissu nerveux et le liquide céphalo-rachidien sous l effet d une sécrétion d interleukine 5 [10]. Ces cellules éosinophiles ont une action helmintho-toxique sur les jeunes vers adultes, mais aussi une action neurotoxique sur les cellules cérébelleuses de Purkinje. Une infiltration par des lymphocytes, des plasmocytes et des éosinophiles est généralement retrouvée dans les méninges et autour des vaisseaux intracérébraux. On peut également retrouver un granulome et des éosinophiles entourant un ver mort. Des lésions physiques de sillons et de microcavités causées par le mouvement des vers peuvent également être retrouvées dans le cerveau et la moelle épinière. Les larves peuvent également se déplacer vers les yeux, responsables alors d une angiostrongylose oculaire, qui peut s accompagner de diplopie et de strabisme [16]. 5. Tableau clinique La principale présentation de l angiostrongylose humaine, appelée également angiostrongylose nerveuse, est une méningite à éosinophiles, avec présence inconstante de signes encéphalitiques le plus souvent aiguë ou subaiguë. Il existe un éventail de formes variées allant de la forme paucisymptomatique (fièvre isolée, troubles digestifs) à un tableau de méningo-encéphalite grave révélé par des convulsions ou un coma et pouvant aboutir au décès. La période d incubation de la maladie est hautement variable allant de 1 jour à plusieurs mois en fonction de la quantité de parasite ingérée. Lors d une épidémie à Pékin en Chine, la période d incubation de 128/160 patients variait de 7 à 35 jours [17]. La symptomatologie chez l enfant est différente de celle de l adulte. La figure 6 représente les symptômes cliniques reportés chez 778 adultes et 114 enfants présentant une méningite 48 // Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483

ZOONOSES à éosinophiles due à A. cantonensis. Chez l adulte, les symptômes les plus fréquemment retrouvés sont les céphalées (95 %), la raideur de nuque (46 %), les paresthésies (44 %), les vomissements (38 %) et les nausées (28 %). Les céphalées, principalement liées à l augmentation de la pression intracrânienne ou les lésions directes causées par les larves, sont intermittentes, fréquentes et intenses initialement. La raideur de nuque est généralement modérée et passagère. Les paresthésies, qui durent généralement au moins 2 semaines, et surviennent généralement aux extrémités, se traduisent généralement par des douleurs, un engourdissement, un prurit ou une sensation de vers se déplaçant sous la peau. Les nausées et vomissements sont probablement liés à l augmentation de la pression intracrânienne. La fièvre, généralement modérée, n est présente que dans 1/3 des cas chez l adulte alors qu elle est fréquente chez l enfant (78 %). Chez l enfant, la raideur de nuque (39 %) et les paresthésies (28 %) sont moins fréquentes que chez les adultes. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés sont les nausées et les vomissements (82 %) dont une majorité de vomissements en jet, la fièvre (78 %), la somnolence (80 %) et les douleurs abdominales (34 %) (Figure 6 et tableau II). 6. Tableau biologique Le bilan biologique retrouve généralement une hyperleucocytose sanguine supérieure à 10 000/mm 3 avec 15 à 20 % d éosinophiles dans deux tiers des cas. Une hyperéosinophilie sanguine est le plus souvent retrouvée mais pas obligatoire [18-20]. Dans l expérience mahoraise sur 11 méningites à éosinophiles confirmée par PCR 10 patients avaient une hyperéosinophilie > 1,5 G/L et un patient une éosinophilie < 0,1 G/L. Le syndrome inflammatoire est généralement absent ou modéré. L étude réalisée à Mayotte sur 14 enfants retrouvait une médiane de CRP à 13,5 mg/l (intervalle de quartiles 5,5-46,5) [9]. Une hyponatrémie peut parfois être présente notamment en cas de méningo-encéphalite par la sécrétion inappropriée d hormone anti-diurétique (SIADH). La ponction lombaire (PL) est l examen permettant d orienter le diagnostic. Le liquide céphalorachidien (LCR) est hypertendu, clair ou trouble. L examen cytologique montre une hypercellularité variable avec une hyperéosinophilie habituellement entre 20 et 70 %, le plus souvent sans relation avec l importance de l éosinophilie sanguine. On retrouve généralement une augmentation modérée du nombre de leucocytes, une hyperprotéinorachie rarement supérieure à 1 g/l, une glycorachie normale ou légèrement diminuée et une chlorurachie normale [21-22]. Il faut noter qu une infection à A. cantonensis sans éosinophilie dans le LCR a été décrite [23]. 7. Évolution et facteurs pronostiques La plupart des cas d angiostrongylose humaine de l adulte sont de présentation modérée et d évolution favorable [24-25]. Cependant le décès peut survenir en cas d infestation parasitaire importante, avec généralement le passage par le stade coma. Figure 6 Fréquences respectives des symptomes les plus fréquents au cours de l angiostrongylose humaine chez l enfant et chez l adulte. Source : Wang et al., Lancet Inf Dis, 2008. Chez les enfants, la mortalité varie énormément d une étude à l autre. En effet, jusqu à récemment, la mortalité était considérée comme faible (tableau II). Sur la principale série taïwanaise remontant à 1991 et portant sur 82 enfants, 72 avaient complètement récupéré sans séquelles et seulement 4 enfants étaient décédés (4.9 %). Une étude portant sur 19 enfants en Thaïlande ne rapportait aucun décès, mais parmi les enfants, aucun n avait présenté d encéphalite. En revanche des publications récentes semblent montrer une évolution bien plus marquée chez les enfants : une étude rétrospective réalisée à Mayotte portant sur 14 cas pédiatriques identifiés entre 2007 et 2012, retrouvait une mortalité de 35.7 % (5/14) et des séquelles neurologiques chez 3/7 des survivants (42.8 %) [9]. Les facteurs associés à la mortalité de ces enfants étaient une anomalie des paires crâniennes, une imagerie cérébrale initiale anormale et une hypoglycorachie à la ponction lombaire. Une petite série pédiatrique jamaïcaine avec une évolution dramatique des enfants a été publiée. Parmi les 6 enfants, 4 décédaient de l angiostrongylose et les 2 enfants survivants présentaient des séquelles neurologiques (26). Les 4 enfants décédés étaient initialement dans le coma. 8. Diagnostic Biologique Le diagnostic présomptif d une infection du système nerveux central à A. cantonensis repose sur l association d un tableau clinique compatible, chez un individu vivant ou revenant d une zone d endémie, associé à la présence de polynucléaires éosinophiles dans le LCR. La confirmation biologique de cette infection est difficile car seulement quelques tests non commercialisés sont disponibles dans les laboratoires spécialisés. Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483 // 49

Dossier scientifique Variable Tableau II Récapitulatif des principales séries pédiatriques disponibles dans la littérature Mayotte, 2015 (n = 14) (10) Taiwan, 1991 (n = 82) (9) Données d anamnèse Thaïlande, 2013 (n = 19) (14) Jamaïque, 2014 (n = 6) (15) Sexe masculin, N (%) 11 (78,5) 38 (46,3) 15 (78,9) 4 (66,6) Saisonnalité Saison des pluies Saison des pluies (été) Été Hiver Mode de contamination, N (%) 5/12 (41,7) Contact avec une achatine 71 (87) Contact avec une achatine 13 (68,4) Consommation de mollusques d eau douce Période d incubation (jours, médiane) 13,2 (moyenne) 22 (médiane) Age (ans)* 0.8 (0.5-14) ~5 (0.8-14) 12 (4-14) 1.5 (1-8) Age 24 mois, N (%) 13 (92,9) 26/82 (31,7) - - Durée des symptômes avant admission (jours)* 7 (1-28) - - - Tableau clinique Température ( C)* 38.1 (37,3-39,4) - - - Fièvre 38 C, N (%) 11 (78,5) 75 (91,5) 15 (78,9) 6 (100) Symptômes digestifs, N (%) 10 (71,4) - 12 (63,2) 2 (33,3) Vomissements, N (%) 3/10 (30,0) 51 (62,2) - - Symptômes neurologiques, N (%) 13 (92,9) - - 5 (83,3) Encéphalite, N (%) 8 (57,1) 25 (30,5) 0 1 (16,7) Anomalie des paires crâniennes, N (%) 6 (42,9) 25 (30,5) 6 (31,6) 2 (33,3) Crise convulsive, N (%) 4 (28,6) - - 0 Hypotonie axiale, N (%) 3 (21,4) - - 0 Syndrome cérébelleux, N (%) 0 (0) 2 (10,5) 3 (50) Hyperesthésie, N (%) 0 (0) - 0 0 Céphalées, N (%) 2 (14,3) - 19 (100) 2 (33,3) Raideur de nuque, N (%) 2 (14,3) - 13 (68,4) 1 (16,7) Imagerie cérébrale Normale, N (%) 7/12 (58,3) 9/16 (56,3) - - Elargissement ventriculaire, N (%) 5/12 (41,7) 3/16 (18,8) - - Atrophie cortico-sous-corticale, N (%) 5/12 (41,7) - - - Anomalies biologiques CRP (mg/l)* 13.5 (1-225) - - - Éosinophilie sanguine (/mm 3 )* 2400 (100-8400) - - - Éosinophilie sanguine (%)* 14.7 (1-31,8) - 20 (5-48) - Éosinophilie sanguine 1 000/mm 3 13/14 (92,9) - - - Éosinophilie sanguine 10 % 12/14 (85,7) 69 (84,1) - - Nombre d éléments dans le LCR (/mm 3 )* 340 (54-1 500) - 637 (87-2 610) 244 (80-640) Éléments dans le LCR 100/mm 3 11/14 (78,6) 76 (92,6) - Éosinophiles dans le LCR (/mm 3 )* 194 (3-690) - - 14 (11-20)** Éosinophiles dans le LCR (%)* 48 (5-76) 62.2 (51-90) 58 (31-95) - Glucose LCR (mmol/l)* 2.3 (1,1-3,5) - 3,8 (1,9-13,3) - Protides LCR (g/l)* 0.75 (0,2-1,2) - 0,45 (0.26-1,14) - Protéinorachie > 0,45 g/l, N (%) 10/14 (71,4) 41/67 (61,2 %) - - Sérologie A. cantonensis positive, N (%) 4/10 (40) 34 (41,5) - - Real time PCR dans le LCR, N (%) 9/10 (90) - - - Larve dans le LCR, N (%) 0 25 (30.5) 0 2 Évolution Mortalité à 1 mois, N (%) 2/14 (14,3) 4/82 (4,9) 0 (0) 0 (0) Séquelles neurologiques à 1 mois, N (%) 3/12 (25) - - 2/6 (3,6) Mortalité à 1 an, N (%) 5/14 (35,7) - - 0 (0) Séquelles neurologiques à 1 an, N (%) 3/7 (42,8) - - 2/6 (3,6) LCR : liquide céphalo-rachidien ; REAL TIME PCR : Real-Time Polymerase Chain reaction ; * médiane, minimum-maximum ; ** 2 enfants avaient 0 % d éosinophiles sur la 1 re ponction lombaire. - 50 // Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483

ZOONOSES Figure 7. Courbes d amplification des PCR dans le LCR de 10 patients à Mayotte, dont 9 sur 10 sont revenues positives (patient 9 négatif). 8.1. Confirmer la méningite à éosinophiles Le critère qui définit usuellement la méningite à éosinophiles est la présence dans le LCR de plus de 10 polynucléaires eosinophiles par mm 3 ou la présence de plus 10 % dans la formule leucocytaire. Il faut d abord éliminer les fausses méningites à éosinophile dues à une contamination sanguine lors de la ponction lombaire chez un patient présentant une hyperéosinophilie sanguine secondaire à une autre étiologie. Il suffit de calculer le nombre corrigé de leucocytes dans le LCR avec la formule suivante : Leucocytes (LCR) corrigé = leucocytes (LCR) (Leucocytes sang x Globules Rouges LCR/Globules Rouges Sang). 8.2. Diagnostic Direct 8.2.1. Observation microscopique du parasite. La découverte du parasite au stade larvaire L3 est rare, parfois positive si la PL est réalisée à un stade précoce [23, 27-29]. Les larves ou les jeunes adultes ont été aussi observés dans des biopsies de cerveau et dans l humeur vitrée [20, 30-31]. 8.2.2. Détection de l antigène d A. cantonensis Plusieurs techniques de détection d antigène d A. cantonensis ont été développées mais sont restées confidentielles en partie par manque de sensibilité [30, 32-33]. 8.2.3. Polymerase Chain Reaction (PCR) La recherche par PCR s effectue chez l homme dans le LCR car le passage dans le sang est trop fugace. Cependant chez le rat on peut détecter A. cantonensis par PCR dans le sang car le parasite adulte se situe dans les artères pulmonaires [34]. Plusieurs techniques de PCR standard et de PCR en temps réel ont été décrites pour la recherche d ADN d A. cantonensis dans le LCR ou chez les mollusques [59-61]. Récemment la PCR en temps réel ciblant ITS-1 (internal transcribed spacer) initialement testée pour la détection de A. cantonensis chez les mollusques [35] a été utilisée pour le diagnostic dans le LCR avec une sensibilité de 66.7 % chez 22 patients [23]. Dans l expérience mahoraise, 9 patients sur les 10 présentant une méningite à éosinophiles très suspecte d A. cantonensis, avaient cette PCR positive dans le LCR [9] (figure 7). La PCR du gène ITS-1 dans le LCR est probablement le diagnostic d avenir dans la confirmation de l infection à A. cantonensis dans la phase aiguë. Cependant la présence d ADN est intermittente et en quantité faible nécessitant une quantité importante de LCR (au moins 500 microlitres c est-à-dire au moins 5 gouttes) et doit être répétée en cas de négativité [23]. Cette technique peut facilement être mise en place dans les laboratoires de biologie moléculaire. 8.3. Diagnostic indirect 8.3.1. Intradermoréaction L intradermoréaction avec des extraits d Ac adulte n est quasiment plus utilisée [30]. 8.3.1. Sérologie La recherche d anticorps anti-ac peut se faire sur le sang mais est plus sensible dans le LCR (mise en évidence d une synthèse intrathécale). Depuis les années 1970 de nombreuses techniques ont été développées (hémagglutination indirecte, réaction de fixation du complément, Immuno Fluorescence indirecte, réaction d agglutination, etc) mais elles manquaient de spécificité (réactions croisées avec les autres nématodes) et de sensibilité [30]. Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483 // 51

Dossier scientifique Figures 8a et 8b Scanner cérébral non injecté montrant une dilatation ventriculaire et atrophie corticosous-corticale chez un enfant de 11 mois avec une angiostrongylose nerveuse. À l heure actuelle les techniques d ELISA, Western Blot (WB), Dot-Blot ELISA utilisant une protéine 31kDa d Ac semblent être les plus appropriées. Cependant ces techniques ne sont pas standardisées et leurs performances diagnostiques dépendent de la pureté de l antigène : Si un antigène brut est utilisé, la sensibilité est de 100 % pour l ELISA et de 69 % pour le WB avec une spécificité de seulement 67 % pour l ELISA et de 82 % pour le WB. Si l antigène de 31kDa est purifié il en résulte une sensibilité et une spécificité de 100 % pour l ELISA et le WB [23, 36-37]. Le caractère limitant de la sérologie vient du fait que la production d anticorps se développe après la phase aiguë de la maladie nécessitant un sérum tardif Cette sérologie ciblant la protéine de 31 kda n est pas disponible dans les laboratoires français. Il est possible de l envoyer par transporteur : Swiss Tropical and Public Health Institute Medical - Services and Diagnostic Center Socinstrasse 57CH-4002 Basel Switzerlande. Mail : diagnostiklab-tph@unibas.ch Téléphone : +41 61 2848256 qui réalise un Western Blot. Faculty of medicine Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand 9. Imagerie cérébrale et examens morphologiques Le scanner cérébral peut parfois montrer un œdème cérébral, une atrophie cortico-sous-corticale ou une hydrocéphalie dans les formes encéphalitiques (figures 8a et 8b) ; l IRM peut mettre en évidence des lésions non spécifiques d atteinte encéphalitique et/ou méningée quand le scanner est encore normal. L intensité des lésions observées à l imagerie cérébrale est corrélée à l importance des céphalées, de la pléiocytose dans le LCR et de l hyperéosinophilie sanguine et/ou du LCR [38]. En outre, la présence d anomalies telles que l hydrocéphalie et l atrophie souscorticale à l imagerie cérébrale est un facteur prédictif de mortalité [9]. La place de l électroencéphalogramme reste à trouver dans cette pathologie. L électromyogramme peut montrer des signes neurogènes dans les formes sévères de myéloradiculonévrite. 10. Diagnostic différentiel des méningites à éosinophiles Les nombreux diagnostics différentiels de l angiostrongylose humaine sont ceux des méningites à éosinophiles, et peuvent être infectieux ou non. Ils sont listés dans le tableau III. En outre, le principal diagnostic différentiel est un autre parasite tropical, dont la présentation clinico-biologique peut être semblable à celle de l angiostrongylose, la gnathostomose (Gnathostomiasis spinigerum) et dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau IV. 11. Traitement 11.1. Traitement symptomatique Il n existe, à l heure actuelle, aucun consensus sur un traitement spécifique de l angiostrongylose humaine [10]. Dans sa forme méningée, la base du traitement est symptomatique, comprenant des ponctions lombaires itératives et des traitements antalgiques. Les ponctions lombaires diminuent l hypertension intracrânienne et diminuent l intensité des céphalées [10, 17, 39-40]. Les enfants auraient besoin de plus de ponctions lombaires que les adultes pour réduire la pression intracrânienne [21]. Le traitement antalgique 52 // Revue Francophone des Laboratoires - Juin 2016 - n 483

ZOONOSES Table III Causes infectieuses et non infectieuses de méningite à éosinophiles. Catégorie de Diagnostic différentiel pathologie Parasitoses Causes infectieuses non parasitaires Hémopathies et néoplasies solides Maladies inflammatoires Causes médicamenteuses et iatrogènes Causes «primitives» Angiostrongylose Gnathostomiase Paragonimose Toxocarose Baylisascariase Cysticercose Tuberculose Syphilis Toxoplasmose Cryptococcose Coccidioïdose Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens Syndromes myéloprolifératifs Méningite carcinomateuse Méningite paranéoplasique du carcinome bronchique Sarcoïdose Périartérite noueuse Ibuprofène Ciprofloxacine Dérivation ventriculo-péritonéale Syndrome hyperéosinophilique idiopathique de choix est le paracétamol. Aucune amélioration n a été décrite avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens [41]. 11.2. Corticothérapie Des traitements spécifiques ont été proposés, principalement des corticoïdes et des antihelminthes, que ce soit de manière isolée ou en association [39, 41-44]. Une seule étude était randomisée et contrôlée pour l utilisation des corticoïdes. Sur les 110 patients inclus, cinquantecinq patients n avaient reçu aucun traitement spécifique et 55 avaient reçu un traitement par prednisolone à la dose de 60 mg par jour pendant 14 jours. Les patients traités par corticoïdes avaient des durées de céphalées plus courtes (5 jours versus 13 jours, p < 0,0001), une diminution de l utilisation des antalgiques (p = 0,038) et n ont présenté aucun effet secondaire [42, 45]. 11.3. Traitements antiparasitaires Parmi les anti-helminthes utilisés, l albendazole pour sa meilleure biodisponibilité per os et une concentration plus importante dans le liquide céphalo-rachidien, semble être préférable, notamment en comparaison avec le mebendazole [46]. Un essai clinique a comparé des patients traités par albendazole à la dose de 15 mg/kg/j en 2 prises pour une durée de 15 jours avec des patients traités par un placebo. La durée des migraines était diminuée dans le groupe albendazole (8,9 jours versus 16,2 jours pour le groupe placebo, p 0,05) [43]. Cependant, certains prônent l abstention thérapeutique du fait du risque d exacerbation des symptômes neurologiques lors de la lyse des parasites [10, 17]. Une association antihelminthes-corticoïdes est proposée par plusieurs études. La plus récente montrait pour les patients traités par cette association (albendazole 20 mg/kg/j et dexamethasone 3 mg/j pendant 7 jours) une diminution de l intensité Table IV. Comparaisons des caractéristiques des 2 principaux parasites responsables de méningite à éosinophiles Angiostrongylus cantonensis et Gnathostomiasis spinigerum. Nom de la maladie et du parasite Angiostrongylose Gnathostomose Distribution Géographique Nombre de cas Source de contamination Période d incubation Tableau clinique Anomalies biologiques Imagerie cérébrale Diagnostic microbiologique Traitement Cosmopolite. Asie du Sud Est, Chine, Océan Pacifique, Océan Indien, Brésil ~5 500 cas depuis 1945 Mollusques mal cuits, achatine, crabes, crevettes, lézards. Quelques jours à 1 mois Fièvre, céphalées intenses, méningisme, HTIC, paresthésies/ hyperesthésies, atteinte des paires crâniennes Hyperéosinophilie sanguine LCR : eau de roche, pression d ouverture élevée, cytorachie élevée, éosinophilie, hyperprotéinorachie et glycorachie normale Scan et IRM habituellement normaux Hydrocéphalie, atrophie cortico-sous-corticale Sérologie sang et LCR ; PCR LCR Corticoïdes et Albendazole. Ponctions lombaires soustractives Asie du Sud, Japon, Chine, Mexique, Amérique Centrale et du Sud, Afrique, Moyen-Orient ~250 cas depuis 1949 Poissons, poulet, serpents, eau contaminés Jours à mois Éruption cutanée migratrice, panniculite, pseudofuronculose Atteinte de tous les organes digestifs possibles Neuro : radiculo-myélite, céphalées, paralysie, atteinte des paires crâniennes, hémorragie cérébrale. Hyperéosinophilie sanguine LCR : xanthochromique, pression d ouverture élevée, cytorachie élevée, éosinophilie, hyperprotéinorachie et glycorachie normale hémorragie subarachnoïdienne et intracérébrale de localisation inhabituelle, hydrocéphalie Sérologie sang et LCR Ponctions lombaires soustractives, corticoïdes, albendazole, ivermectine mais non prouvés (p = 0,038) et de la durée des céphalées (p = 0,01), et une utilisation moindre de paracétamol au 7 e jour de traitement (p = 0,036) par rapport aux patients ne recevant aucun traitement spécifique [47-48]. Cependant des études avec des effectifs plus importants sont nécessaires pour conclure. D autres associations semblent intéressantes, comme l albendazole et le diammonium de glycyrrhizine, mais méritent des études approfondies [49]. Dans sa forme encéphalitique, l association albendazoleprednisolone est conseillée [41, 46]. Récemment s est tenue une première réunion internationale transdisciplinaire sur les priorités à définir pour la prise en charge et le traitement de l angiostrongyloïdose [50]. Les pistes évoquées et à étudier étaient : i) mise en place essais cliniques contrôlés ; ii) intérêt de l utilisation précoce des traitements antihelminthes ; iii) standardisation les ponctions lombaires (nombre, délai entre deux ponctions lombaires) ; iv) mise en place de protocoles concernant l utilisation des corticoïdes (quand les débuter, posologie). Ces études réalisées devraient permettre d établir des recommandations plus consensuelles sur la prise en charge de l angiostrongylose. 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Dossier scientifique 12. Traitement chirurgical La chirurgie est nécessaire pour éliminer les vers des yeux des patients atteints d angiostrongylose oculaire. 13. Prévention 13.1. Collective La prévention consiste en une dératisation permettant de lutter contre le réservoir. La lutte contre les hôtes intermédiaires est elle aussi indispensable. En revanche l éradication à l échelle d une île ou d un pays contre les hôtes intermédiaires et paraténiques, notamment l escargot géant africain ou achatine, paraît illusoire. En effet achatine a une répartition mondiale, et il n existe pas de moyen efficace de lutter contre sa prolifération. 13.2. Individuelle L éducation des populations en zone d endémie est essentielle. Ainsi dans les zones où la contamination se fait principalement par la consommation d hôtes intermédiaires et paraténiques insuffisamment cuits, fruits de mer, gastéropodes, il est important de recommander soit une cuisson prolongée des aliments, soit une consommation des aliments après les avoir laissés au moins 24 heures au réfrigérateur. Le rinçage consciencieux des végétaux consommés crus est également important, au cas où ceux-ci seraient souillés par de la bave de gastéropode. Ces recommandations s appliquent également aux touristes en zones d endémie. Dans les régions où la transmission se fait majoritairement par contact avec l achatine (Taïwan, Mayotte), il est important d informer la population du risque, notamment pour les enfants, du contact avec des mollusques. Remerciements Les auteurs remercient le Dr. Duc Nguyen pour les données non publiées d'angiostrongylose en Martinique, M. Max Sibille pour son illustration d'un enfant jouant avec une achatine et M. Olivier Tostain pour la photo de surmulot. Conflits d intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d intérêts avec le contenu de cet article. Références [1] Chen HT. A new pulmonary nematode in Canton s rats, Pulmonem A. cantonensis n.g., n. sp. [in French]. Ann Parasitol. 1935 ;13:312-7. [2] Rosen L, Laigret J, Bories S. Observations on an outbreak of eosinophilic meningitis on Tahiti, French Polynesia. American journal of hygiene. 1961 Jul ;74:26-42. [3] Kliks MM, Palumbo NE. Eosinophilic meningitis beyond the Pacific Basin : the global dispersal of a peridomestic zoonosis caused by Angiostrongylus cantonensis, the nematode lungworm of rats. Soc Sci Med. 1992 Jan ;34(2):199-212. [4] Alicata JE. The discovery of Angiostrongylus cantonensis as a cause of human eosinophilic meningitis. Parasitol Today. 1991 Jun ;7(6):151-3. [5] Morassutti AL, Thiengo SC, Fernandez M, Sawanyawisuth K, Graeff- Teixeira C. 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