Alternatives à la chimiothérapie et à l hormonothérapie : les thérapies ciblées Dr Elsa Curtit CHU Besançon Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté Le 5 février 2016
Les traitements hormonaux dans le cancer du sein: 120 ans d histoire Sir Georges Thomas Beatson Rémission après ovariectomie Lancet 1896; 2: 104-107, 162-167. Tamoxifene versus diethylstilbestrol Dans le cancer du sein avancé Ingle NEJM 1981 Anti-aromatases Thérapies ciblées+ht 1896 1958 1963 1976 1980 1990 2000 2015 Effet anti prolifératif du tamoxifène Lippman Synthèse tamoxifène Essais adjuvants NIH conference consensus : 5 ans tamoxifene Synthèse du 1 er anti estrogène (ethamoxyltriphénol)
Anti-aromatase > Tamoxifène Letrozole > Tam Mouridsen JCO 2001 HR 0.70 TTP Anastrozole > Tam Bonneterre Cancer 2001 HR 1.13 TTP Exemestane > Tam Parideans JCO 2008 1896 1958 1963 1976 1980 1990 2000 2015 Lorna Gibson et al: Cochrane Breast Cancer Group 2009 31 trials; 11,400 patients significant survival benefit for treatment with an AI over other endocrine therapies HR 0.90, 95% CI 0.84 to 0.97 similar benefit for the 3 commonly prescribed Ais
Fulvestrant Faslodex 500mg vs. anastrozole indirect comparison (PFS) Compared to anastrozole, patients on fulvestrant 500mg had a 24% reduction in the risk of progression or death [HR (95% CI): 0.76 (0.62-0.94)] 1 Fulvestrant 500 mg HR 0.76 (95% CI 0.62-0.94) Indirect comparison 1 Using Bucher methodology 2 CONFIRM 3 FINDER I 6 FINDER II 7 HR 0.80 (95% CI 0.68-0.94) p=0.006 anastrozole 0020 4 / 0021 5 HR 0.95 (95% CI 0.82-1.10) p=0.48 Fulvestrant 250 mg 1. Schmid et al. Ann Oncol 2012; 23 (suppl 9): 123 (Abstract 341P); 2. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, et al. J Clin Epidemiol 1997; 50: 683-91; 3. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. J Clin Oncology 2010; 28(30): 4594-4600 (NCT00099437); 4. Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al, J Clin Oncology 2002;20(16): 3396-3403; 5. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al J Clin Oncology 2002;20(16): 3386-3395 (NCT00635713); 6. Ohno S, Rai Y, Iwata H, et al. Annals Oncology 2010 21:2342-2347 (NCT00305448); 7. Pritchard K, Rolski J, Papi Z, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123: 453-461 (NCT00313170)
Inhibition de la voie mtor
Everolimus
Everolimus Etude BOLERO-2 724 patientes RH+ HER2- Progression sous anti aromatases Phase III randomisée 2:1 Primary endpoint : PFS évaluée par les investigateurs Design statistique : 528 progression-free survival events required for the final analysis, in order to detect a hazard ratio of 0.74 with 90% power with the use of a log-rank test and a two-look Lan DeMets group sequential design with an O Brien Fleming-type boundary at a one-sided cumulative 2.5% level of significance.
Everolimus
Everolimus
Everolimus
Everolimus
Overall survival probality Progression free survival probality Everolimus Les mutations d ESR1 : des données dans BOLERO2 Effet des mutations sur la survie Effet des mutations D538G en fonction du TT WT.EXE D538G:EXE WT: EVE.EXE D538G: EVE.EXE WT mt Time (months) Time (months) Chandarlapaty S. et al., SABCS 2015, S2-07
Inhibition du cycle cellulaire via les CDK4/CDK6
Lancet January 2015
Palbociclib CDK4/6 Palbociclib Choi et al Oncogene 2014
Design de l étude RE + HER2- RE + HER 2- / Cyclin D1 amplification, loss of p16 Primary Endpoint cohort 1: Safety and Efficacy (PFS) : Exploratory Analysis Primary Endpoint cohort 2: PFS
PFS n= 165 Palbociclib + Letrozole (N=84) Letrozole Alone (N=81) Number of PFS events (%) 41 (48.8%) 59 (72.8%) Hazard ratio (95% CI) 0.488 (0.319 0.748) mpfs [months] (95% CI) 20.2 (13.8 27.5) 10.2 (5.7 12.6)
PFS n= 99 n= 66
Overall Response ORR: 43% (P+L) vs 33% (L) Clinical benefit: 81% (P+L) vs 58% (L)
Adverse Events Leucopénie Neutropénie Fatigue
Conclusion: Palbociclib in RH+ HER2- breast cancer
Current Ongoing Trials in HR + Breast Cancer post Menopausal Adjuvant First line Second line (or adj <12m) Third line PENELOPE-B NSAI based PALOMA-2 MONALEESA-2 MONALEESA-7 (premenopausal) MONARCH-3 Fulvestrant based MONALEESA-3 MONARCH-2 Fulvestrant based SOLAR-1 Fulvestrant based BELLE-2 PALOMA-3 Other PEARL (with exemestane vs chemo) MONARCH-1 (single agent)
Inhibition de la voie Pi3K/Akt/mTOR
Krop I SABCS 2014 Etude FERGI pictilisib (pan anti Pi3K classe I) : Phase II randomisée Post ménopausées RO+/HER2- Traitement antérieur IA R n=168 Fulvestrant 500mg +Pictilisib Fulvestrant 500mg + Placebo Cross-over autorisé! 42% mutations PI3K
Etude FERGI: Phase II randomisée Krop I SABCS 2014 Mutations PI3K ne sont pas un facteur prédictif de réponse Meilleure réponse si RP+ (2/3 patientes)
Baselga J. et al., SABCS 2015, S6-01 Etude de phase III BELLE-2: buparlisib Buparlisib = BKM120 inhibiteur de toutes les isoformes de la PI3 Kinase de classe 1
Etude de phase III BELLE-2 Survie sans progression pour l ensemble de la population Population (n=1147) Median PFS, months (95% CI) Buparlisib + Fulvestrant n=576 6,9 (6,8-7,8) HR (95% CI) 0,78 (0,67-0,89) Baselga J. et al., One-sided SABCS p-value < 0,001 2015, S6-01 Placebo + Fulvestrant n=571 5,0 (4,0-5,2)
Etude de phase III BELLE-2 Survie sans progression Mutation PI3K sur ADN tc ctdna PIK3CA mutant n=200 Median PFS, months (95% CI) Buparlisib + Fulvestrant n=87 7,0 (5,0-10,0) HR (95% CI) 0,56 (0,39-0,80) Baselga One-sided J. et al., SABCS nominal p-value < 0,001 2015, S6-01 Placebo + Fulvestrant n=113 3,2 (2,0-5,1)
Conclusion
Recommandations ASCO 2014 Partridge, JCO 2014
Algorithme ER-positive/Her2-negative Traitement HT 1ère ligne HT 2ème ligne HT 3ème ligne Chimiotherapie Chimiothérapie
Algorithme ER-positive/Her2-negative Traitement HT 1ère ligne HT + Eve HT 2ème ligne HT + Eve HT 3ème ligne HT + Eve HT + Eve Chimiotherapie Chimiothérapie
Algorithme ER-positive/Her2-negative Traitement HT 1 ère ligne HT + TC 1 ère ligne HT 2 ème ligne HT +TC 2 ème ligne HT 3 ème ligne HT +TC 3 ème ligne Chimiotherapie