Interactions euses Iatrogénie euse Motif d hospitalisation 3% consécutives effet indésirable médicamenteux moyenne hospitalisation = 10 jours Soit environ 130 000 hospitalisations Iatrogénie euse En cours d hospitalisation Iatrogénie euse Dans le mois suivant l hospitalisation 0,5% patients un effet indésirable médicamenteux grave 10% patients un effet indésirable médicamenteux 1/3 graves Soit environ 1 300 000 patients chaque année Cardiovasculaires AVK Psychotropes Hypoglycemiants Morphiniques Mortalité USA en 1997 Iatrogénie euse 50% des cas prévisibles 50% des cas évitables 50% des cas secondaires à des interactions médicamenteuses New Engl J Med 1999 http://www.fda.gov/cder/drug/drugreactions/default.htm
Alcalinisation, achlorhydrie, pansements, médicaments modifiant vidange et transit inhibition Pgp, repas, atrophie villositaire INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERACTIONS AU NIVEAU INTESTINAL s modifiant le ph. s modifiant la contractilité du tube digestif. Chélation digestive (sels phosphore, calcium, pansements). Pansements gastriques (ph, barrière mécanique à l absorption, chélation). Interaction euse Néfaste mg/l 3 2 1 TETRACYCLINE, 250 mg Eau + Cimétidine Bicabonate Gel d hydroxyde d aluminium et de magnésium 0 1 2 3 4 5 6 7 8 24 Heures Sahai et al. Clin Pharmacol Ther 1993 Liaison aux protéines plasmatiques albumine, α1-antitrypsine, orosomucoïde Inhibition, induction ou répréssion des enzymes du métabolisme hépatique des médicaments
Inhibition of Warfarine Metabolism in the Presence of Fluconazole Interaction euse Bénéfique Hsu et al. Clin Pharmacol Ther 1998 Drug. Metab. Dispos. 1996 Mean Dosages of Cyclosporine in the Two Study Groups Occurence of first episodes of cardiac rejection Dose (mg/kg/d) 14 12 10 8 6 4 2 0 Control ketoconazole Day 7 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 7 Time After Transplantation Keogh A. et al. N. Engl. J. Med. 1995 % patients without cardiac rejection 100 80 60 40 20 0 0 ketoconazole Control 20 40 60 80 100 Day After Transplantation Keogh A. et al. N. Engl. J. Med. 1995. 120 Alcalinisation, inhibition Pgp, inhibition cotransport acides ou bases, médicaments modifiant DFG
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERACTIONS AU NIVEAU DE L RENALE s néphrotoxiques modifiant globalement les fonctions du rein et donc de ses capacités d excrétion d autres médicaments. s sécrétés d une manière active par un transporteur tubulaire. Compétition des 2 médicaments au niveau du transporteur, ralentissement de l excrétion des 2 médicaments. s inhibant la sécrétion tubulaire d autres médicaments (probénécide). s modifiant le ph urinaire. Types d Interactions euses 1) Nécessitent 2 médicaments 2) IM «synergiques», par addition d effet Ex : 2 antihypertenseurs ou AINS + corticoides ou 2 médicaments allongeant QT 3) IM potentialisation d effet indésirable hypokaliémiants + allongeur QT ou digoxine + calcium IV, ou lithium + diurétique 4) IM «pharmacocinétiques», modification de la biodisponibilité du médicament à index thérapeutique étroit Sur dosage : toxicité à index thérapeutique large concentrations Temps Sous dosage : inefficacité concentrations Temps Terrain à risque Grossesse : tératogénicité Nourissons: immaturité hépatique & rénale Allaitement Viellards dégradation des fonctions d élimination polymédicamentation ++++ Insuffisants hépatiques (cirrhose) Interactions euses par Inhibition ou Induction du Métabolisme des s Insuffisants rénaux
Substrats CYP3A4 Benzodiazépines Antiarythmiques inhibiteurs HMGCoA alprazolam amiodarone simvastatine midazolam quinidine lovastatine diazepam lidocaine atorvastatine triazolam disopyramide cerivastatine Autres Antibiotiques inhibiteurs calciques Ethymorphine Erythromycine diltiazem Cocaine clarythromycine vérapamil méthadone rifampicine bépridil buprénorphine troleandomycine amlodipine sildenafil nifédipine Anticancéreux Antiprotéases antihistaminiques isofosfamide saquinavir terfenadine indinavir nelfinavir amprénavir analogues non nucléosi Hormones immunosuppresseurs delavirdine estradiol ciclosporine efavirenz éthynyl estradiol tacrolimus dexaméthasone rapamycine prednisolone Inhibiteurs CYP3A4 Jus de pamplemousse, Amiodarone, Ditiazem, Verapamil, Kétoconazole, Itraconazole, Fluconazole, Miconazole, Ritonavir, Nelfinavir, amprenavir, indinavir Erythromycine, Clarythromycine, Josamycine Inducteurs CYP3A4 Tisane Millepertuis, Rifampicine, Rifabutine Phenobarbital, Carbamazépine, Phénytoine Efavirenz, Névirapine, Griseofulvine Halofantrine + Grapefruit Juice 500 mg single dose 250 ml/day during 3 days T 0 T + 6h V1 Halofantrine (ng/ml) V2 V3 V4 V5 V6 V1 V2 T + 8h T + 72h V3 V4 V5 V6 RIFAMPICINE : INDUCTEUR DU CYP 3A4 CONSEQUENCES : AUGMENTATION DE LA CLAIRANCE DES MEDICAMENTS METABOLISES PAR LE CYP 3A4 Grossesse sous oestroprogestatifs Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort Lancet 2000;355:548-9. Rejets de greffe sous ciclosporine Convulsions sous anti-convulsivants
Indinavir concentrations and St John's wort Lancet 2000 Interactions euses par Inhibition exemple des statines Interactions euses avec les «Statines» Itraconazole (Sporanox) Atorvastatine Fluvastatine (Tahor) (Fractal, Lescol) X 3 Pravastatine (Elisor, Vasten) NS Simvastatine (Zocor, Lodalès) 9 Rosuvastatine (Crestor),3 Erythromycine,3 X 6 Diltiazem (Tildiem) X 5 Verapamil (Isoptine) X 4,6 Atorvastatine Cérivastatine Amiodarone (cordarone) Cyclosporine (Neoral) X 6,9? 6% de myopathies X 3 Ritonavir (Norvir),8 X 0,5 X 30 Jus de pamplemousse X 2,5 6