COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 18 décembre 2002 ZOMIGSPRAY 5mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale 0,1 ml en ampoule (verre) avec dispositif doseur Boîte de 2 Boîte de 6 Laboratoires ASTRAZENECA zolmitriptan Liste 1 Date de l'amm : 14 décembre 2001 Rectificatif : 22 juillet 2002 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale (Boîte de 2) Inscription Sécurité Sociale et Collectivités (Boîte de 6) Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence Avis 2 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1 Principe actif zolmitriptan 1.2 Originalité Forme galénique et voie d administration : solution pour pulvérisation nasale 1.3 Indication Traitement de la crise de migraine avec ou sans aura. 1.4 Posologie Le zolmitriptan ne devra pas être utilisé à visée prophylactique. Il est recommandé de prendre une pulvérisation le plus tôt possible dès l apparition de la céphalée migraineuse. Cependant, le zolmitriptan est aussi efficace lorsqu il est administré plus tard. Le zolmitriptan est inefficace lorsqu il est administré au moment de l aura. Il est déconseillé de l administrer au stade de l aura. Adulte : La dose recommandée pour le traitement de la crise de migraine est de une pulvérisation à 5 mg/0,1 ml. Le spray nasal est administré en une pulvérisation unique dans une seule narine. Le pulvérisateur nasal est particulièrement adapté lorsque la voie orale ne peut être utilisée (patients présentant des nausées et vomissements au cours d une crise). Si un patient n est pas soulagé après la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise au cours de la même crise. Le zolmitriptan pourra être utilisé pour la crise suivante. Si un patient a été soulagé après la première pulvérisation mais que les symptômes de la migraine réapparaissent une deuxième dose peut être prise dans les 24 heures suivantes à condition de respecter un intervalle d au-moins 2 heures entre les 2 prises. Il est recommandé de ne pas dépasser la dose maximale de 10 mg par 24 heures. Enfant (de moins de 18 ans): La sécurité et l efficacité du zolmitriptan chez l enfant n ont pas été établies. Sujet âgé (de plus de 65 ans) : La sécurité et l efficacité du zolmitriptan chez le sujet de plus de 65 ans n ont pas été établies. Avis 2 2
Insuffisant hépatique : En cas d insuffisance hépatique sévère la dose maximale à ne pas dépasser par jour sera de 5 mg. Aucun ajustement posologique n est nécessaire dans l insuffisance hépatique légère à modérée. Insuffisant rénal : Aucun ajustement de dose n est nécessaire (Cf. Propriétés pharmacocinétiques). 1.5 Propriétés Pharmacocinétiques Absorption : Après administration intranasale, le zolmitriptan est rapidement absorbé chez l'homme. Il est noté 2 pics d absorption : un premier pic est détecté 10 minutes après l administration indiquant une absorption nasopharyngée, le deuxième pic correspondant à l absorption digestive. Après une dose unique de 5 mg, 50% de la Cmax sont atteints en un quart-d heure, 75% de la Cmax sont atteints en moins d une heure. Les concentrations plasmatiques sont ensuite maintenues pendant 4 à 6 heures. La biodisponibilité relative de la forme intranasale versus forme orale est de 102%. L absorption n est pas modifiée par la nourriture. L absorption et la pharmacocinétique du spray nasal n ont pas été modifiés par l administration préalable d un vasoconstricteur sympathomimétique, la xylométazine. La répétition des prises n entraîne pas d accumulation du produit. Métabolisme : Le zolmitriptan est métabolisé essentiellement au niveau hépatique. Les trois principaux métabolites sont : l acide indole acétique (principal métabolite urinaire et plasmatique), les analogues N-oxyde et N-desméthyl du zolmitriptan. Ce dernier est le seul métabolite actif, agoniste sérotoninergique 5HT 1D, 2 à 6 fois plus puissant que la molécule mère chez l animal. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ la moitié de celles du zolmitriptan ; il participe vraisemblablement à l activité thérapeutique du produit. Elimination : Plus de 60 % de la dose administrée par voie orale sont retrouvés dans les urines (principalement sous forme d acide indole acétique) et environ 30 % dans les fèces sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale est de 10 ml/min/kg, dont le tiers est représenté par la clairance rénale. Les demi-vies d élimination du zolmitriptan et de ses métabolites sont approximativement de 2,5 à 3 heures. Avis 2 3
2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1 Classement ATC (2002) N : système nerveux 02 : analgésiques C : antimigraineux C : agonistes sélectifs des récepteurs 5 HT1 03 : zolmitriptan 2.2 Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicaments de comparaison Les agonistes sélectifs des récepteurs 5HT1 : - voie nasale : Sumatriptan : IMIGRANE 10mg/0,1ml solution pour pulvérisation nasale (B1,B2) IMIGRANE 20mg/0,1ml solution pour pulvérisation nasale (B1, B2, B6, B12) - voie orale : Eletriptan : RELPAX 20 et 40mg, comprimé pelliculé (B2, B6, B10) Naratriptan : NARAMIG 2,5 mg, comprimé pelliculé (B2 B6 B12) Sumatriptan : IMIGRANE 50 mg, comprimé pelliculé (B2 et B6) Zolmitriptan : ZOMIG 2,5 mg, comprimé (B2 B6 et B12 ) ZOMIGORO 2,5 mg, comprimé orodispersible (B2, B6 et B12) 2.2.2 Evaluation concurrentielle - le premier en nombre de journées de traitement: (zolmitriptan) ZOMIG 2,5mg - le plus économique en coût de traitement médicamenteux : (élétriptan) RELPAX 20 et 40 mg - le dernier inscrit : (élétriptan) RELPAX 20 et 40 mg (JO 24/04/2002) 2.3 Médicaments à même visée thérapeutique Ce sont les médicaments indiqués dans le traitement de la crise de migraine : - traitements non spécifiques : AINS et antalgiques ; - traitements spécifiques : dérivés de l ergot de seigle, seuls ou en association. Avis 2 4
3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES - Aucun essai comparant ZOMIGSPRAY (zolmitriptan solution nasale) à IMIGRANE (sumatriptan, solution nasale) ou à DIERGOSPRAY (dihydroergotamine solution nasale) n est présenté. - Essai multicentrique, randomisé, en double aveugle comportant 6 groupes parallèles, comparant en termes d efficacité et de tolérance différents dosages de zolmitriptan administrés par voie nasale, (4 groupes parallèles) au placebo et au zolmitriptan 2,5mg administré par voie orale. Objectif principal : comparer l efficacité des différents dosages de zolmitriptan administré par voie nasale versus placebo ; Objectif secondaire : comparer l efficacité les différents dosages de zolmitriptan spray au zolmitriptan comprimé à 2,5mg. Le soulagement de la douleur constitue le critère principal d évaluation. Il est défini comme le passage d une migraine d intensité sévère ou modérée avant traitement, à une migraine d intensité faible ou nulle. 3.1 Efficacité (évaluée sur 3 crises) Critère principal : soulagement de la douleur (exprimés en pourcentage de crises répondant à ce critère): Soulagement de la douleur à 15 minutes Soulagement de la douleur à 30 minutes Soulagement de la douleur à 2 heures PLACEBO (n= 240) ZOMIGSPRAY 5mg (n= 240) ZOMIG 2,5mg cp (n= 240) 4,9 10,6 5,2 S 12,8 32,0 16,2 S 30,2 70,2 61,3 S p Critère secondaire : disparition de la crise : (exprimés en pourcentage de crises répondant à ce critère): Disparition de la crise à 15 minutes Disparition de la crise à 30 minutes Disparition de la crise à 2 heures PLACEBO ZOMIGSPRAY 5mg ZOMIG 2,5mg cp p 0 1,6 0,5 S 0,5 7,2 1,5 NS 8,2 35,9 35,9 NS Avis 2 5
Le taux de réponse complète à 24 heures (soulagement de la céphalée à 2 heures et pas de récurrence ni de recours à un traitement de secours dans les 24 heures qui suivent la prise) est de 49,1% pour la forme intranasale versus 43,7% pour la forme zolmitriptan comprimé. Le pourcentage de récurrence n est pas précisé. 3.2 Effets indésirables Les données de tolérance sont issues de plusieurs essais réalisés avec la forme spray. Les effets indésirables locaux sont les plus fréquemment rapportés et sont connus avec les formes intranasales de triptans ; ils sont modérés, transitoires et spontanément résolutifs : goût amer, paresthésies, sensations d inconfort au niveau du nasopharynx. Les effets indésirables généraux sont ceux de la classe des triptans. 3.3 Conclusion Une différence en faveur du ZOMIGSPRAY est observée pour le soulagement de la douleur à 2 heures entre la forme nasale et la forme orale (70,2% de réponse versus 61,3%) de zolmitriptan. Il n a pas été mis en évidence de différence significative entre les 2 formes sur le critère de disparition de la douleur à 2 heures. 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1 Service médical rendu L affection concernée par cette spécialité se caractérise par une évolution vers un handicap et une dégradation marquée de la qualité de vie. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. ZOMIGSPRAY est un traitement symptomatique de deuxième intention. Il existe des alternatives médicamenteuses dans la même classe pharmacologique. Le niveau de Service Médical Rendu est important. 4.2 Amélioration du service médical rendu En l absence de données comparatives, ZOMIGSPRAY n apporte pas d amélioration du service médical rendu par rapport aux autres spécialités de la classe. 4.3 Place dans la stratégie thérapeutique Le zolmitriptan, comme les autres triptans, est un médicament de 2 ème intention (après échec des AINS et des antalgiques). La forme intranasale est particulièrement adaptée aux patients migraineux ayant des vomissements associés. Avis 2 6
4.4 Population cible La population cible de ZOMIGSPRAY est estimée à partir des hypothèses suivantes : - Une prévalence de la migraine comprise entre 12% et 17% chez les personnes âgées de 18 à 65 ans, soit un effectif de 4,3 à 6,1 millions de personnes - Environ 50% des patients sont soulagés par un traitement antalgique usuel Sur ces bases, la population cible de ZOMIGSPRAY est estimée entre 2,1 et 3 millions de patients. 4.5 Recommandations de la Commission de la Transparence 4.5.1 Avis favorable à l'inscription de la spécialité ZOMIGSPRAY 5mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale (Boîte de 2) sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication et à la posologie de l AMM. Avis favorable à l'inscription de la spécialité ZOMIGSPRAY 5mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale (Boîte de 6) sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics à la posologie et dans l indication de l AMM. 4.5.2 Conditionnement Il est adapté. - la boîte de 2 ampoules permet le traitement de 1 crise par mois - la boîte de 6 ampoules permet le traitement de 3 crises par mois. 4.5.3 Taux de remboursement : 65% Avis 2 7