Oncologie Urologique Traitement K de la prostate

Oncologie Urologique du Sujet Agé Année 2011 Pr Stéphane OUDARD Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris Oncologie Urologique Traitement K de la prostate 1

Nouvelle Hormonothérapie? ABIRATERONE LHRH analogues Antiandrogens LHRH Analogue LHRH LHRH Brain Pituitary Brain Pituitary Testis LH ACTH Adrenal Gland Testis LH ACTH Adrenal Gland Prostate Cancer Antiandrogen Prostate Cancer 2

Abiraterone: Inhibit adrenal androgen synthesis LHRH Brain Pituitary Inhibitor LH ACTH Inhibitor Testis Adrenal Gland Inhibitor? Prostate Cancer? De novo synthesis CYP17 blockade inhibits androgen synthesis Abiraterone given without corticosteroids, Attard et al, JCO 2009 3

Phase III Trial Post Docetaxel-Based Chemotherapy (n=1,158) CRPC docetaxel up to 2 lines No prior keto Stratified ECOG PS 0-1 vs 2 Pain 4 on BPI-SF analgesic usage score > 3 absent vs present 2:1 R A N D O M I Z E Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid (n=772) Prednisone 5 mg po bid + placebo (n=386) Primary end point: OS Secondary Endpoints: PFS, PSA Recist RR PFS, TTPP (BPI-SF), SRE, safety De Bono J et al, N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005 4

Phase III Trial of Abiraterone in asymptomatic or mildly symptomatic mcrpc Pre Chemotherapy (n=1,000) Stratification ECOG PS 0 vs 1 bone mets vs lymph nodes 1:1 R A N D O M I Z E Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250-mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid Prednisone 5 mg po bid + placebo Primary end point: OS Secondary: clinical improvement, safety profile, PK Hormono-refractory prostate cancer patients MDV3100 Evaluation MDV3100: AR inhibition (mechanism of action different from bicalutamide) HSP90 LBD DBD NTD HD Ligand 1 1 AR affinity DHT ~5nM Bicalutamide ~160 nm MDV3100 ~35 nm AR nuclear Translocation DHT ++++ Bicalutamide ++++ MDV3100 ++ 2 DNA binding DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV3100-3 POLII Coactivator recrutement DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV3100-4 ADN 5

Hormone resistant prostate cancer: MDV3100 Evaluation MDV3100: waterfall plot PSA response compared to baseline 25 % Chemo-naive patients (n = 65) Post chemotherapy (n = 75) 0 % -25 % -50 % -75 % 62 % (40/65) 50 % decrease 51 % (38/75) 50 % decrease -100 % 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 54 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 137 ASCO 2009 - Scher X et al., abstract 5011 AFFIRM Essai de phase III du MDV3100 en postchimiothérapie. CRPC Patients (n ~1,170) CRPC docetaxel Jusqu à deux lignes avec docetaxel R A N D O M I Z E 2:1 MDV3100-240 mg QD (n=780) Prednisone QD (n=390) Primary Endpoint: OS (25% increase 12 to 15 mos) - 85% Power; p=0.05 (2-sided) Biomarkers:CTC enumeration and profiling with outcome Scher, H. (N. America) and De Bono, J. Co-PI 6

Etude AFFIRM : Phase III MDV3100 vs. Placebo Post-docetaxel (#LBA1 H. Scher) Interruption anticipée après analyse intermédiaire prévue HR = 0.631 (0.529, 0.752) P< 0.0001 37% Réduction risque de décès MDV3100 : 18.4 mois (95% CI: 17.3, non encore atteint) Placebo : 13.6 mois (95% CI: 11.3, 15.8) Survie globale médiane augmentée de 4,8 mois Inhibiteurs des micro-tubules Inhibition de la polymérisation Tubuline α β Colchicine Vinca Alcaloïdes Microtubule Taxanes Inhibition de la depolymérisation Docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2 7

Cancer de prostate hormono-résistant Etude TAX 327 Stratification: Niveau douleur PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 PS (IK) 70 vs. 80 R A N D O M I S A T I O N Docetaxel 75 mg/m²/ 3 semaines + Prednisone 5mg x 2/j Docetaxel 30 mg/m²/semaine 5/6 sem + Prednisone 5mgx2/j Mitoxantrone 12 mg/m²/sem + Prednisone 5mg x 2/j Durée traitement dans les 3 bras = 30 sem M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 Etude TAX327. Objectif principal : survie globale 1.0 0.9 Docetaxel /3 sem Probabilité de Survie 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Mediane survie Hazard (mos) ratio P Docetaxel hebdo Mitoxantrone 0.2 0.1 0.0 Combiné: 18.2 0.83 0.03 D 3 sem: 18.9 0.76 0.009 D hebdo: 17.3 0.91 0.3 Mitoxantrone 16.4 0 6 12 18 24 30 Mois M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 8

Toxicité Hématologique Grade 3-4 (%) Docetaxel 3 semaines Docetaxel hebdomadaire Mitoxantrone Traités 332 330 335 Anémie 5 5 2 Neutropénie 32,0 1,5 22 Neutropenie infection 3.0 0.0 0.9 Neutropénie fébrile 2.7 0.0 1.8 Décès septique 0.0 0.3 0.3 M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 Survie Globale : Tax 327 Docetaxel (J1,J21) Hazard ratio par rapport à Mitoxantrone Intention de traiter Age < 65 ans Age 65 ans Age 75 ans Patient non algique Patient algique KPS 80 KPS 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 9

Quand doit-on démarrer la chimiothérapie? Tax 327 : Survie Globale (Médiane) Docetaxel (tous les 21 jours) Mitoxantrone (tous les 21 jours) Patients Symptomatiques 15,5 mois 13 mois Patients Asymptomatiques* 22,3 mois 20 mois Peut-on sélectionner pts en fonction dynamique du PSA : TD PSA? 10

Prostate cancer : Patients asymptomatiques vs symptomatiques Cancer de la Prostate : maladie hétérogène Nécessité d individualiser les approches thérapeutiques en fonction du statut clinique et de l agressivité tumorale Traitement dépendant de l évolution maladie & métastases Déprivation androgénique, Rising PSA, Présence de métastases Type de métastases : os vs viscérales Importance de l extension métastatique Profil d évolution du PSA (TD PSA) AGE Quel traitement donner en deuxième ligne après taxotere? 11

Cabazitaxel - Taxane Pre-treated CRPC TROPIC Study (n=755) mcrpc Progression during or after docetaxel Stratification factors: Measurable vs non-measurable R A N D O M I Z E 360 pts 360 pts Cabazitaxel 25 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral Overall Survival Mitoxantrone 12 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral ECOG 0-1 vs. 2 Primary endpoint: OS; Reduction in HR of 25% or median OS=10.67 mo for Cabazitaxel vs 8 mo 511 events, duration 36 m Secondary endpoints: PSA response, PSA progression, PFS, RR, Pain progression, Safety, PK De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54 Survie (%) Critère principal : Survie globale (Analyse en intention de traiter) 100 80 60 40 Survie mediane (mo) Hazard Ratio 95% CI P-value MP CBZP 12.7 15.1 0.70 0.59 0.83 <.0001 20 Nombre à risque 0 0 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois 30 mois MP 377 300 188 67 11 1 CBZP 378 321 231 90 28 4 De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54 12

Survie globale Analyse par sous-groupe Le bénéfice en survie avec le cabazitaxel est similaire quelque soit le sous-groupe De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54 Essai TROPIC : Evénements indésirables (EI) Tout grade (%) MP (n = 371) CBZP (n = 371) Grade > 3 (%) Tout grade (%) Grade > 3 (%) Tout effet secondaire 88,4 39,4 95,7 57,4 Neutropénie fébrile 1,3 1,3 7,5 7,5 Diarrhées 10,5 0,3 46,6 6,2 Fatigue 27,5 3 36,7 4,9 Asthénie 12,4 2,4 20,5 4,6 Douleurs dorsales 12,1 3 16,2 3,8 Nausées 22,9 0,3 34,2 1,9 Vomissements 10,2 0 22,6 1,9 Hématurie 3,8 0,5 16,7 1,9 Douleur abdominale 3,5 0 11,6 1,9 De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54 13

Prise en charge du cancer de prostate avancé Cancer de prostate métastasé hormono-sensible Cancer métastasé hormono-resistant 1ère ligne Cancer métastasé Hormono-resistant 2ème ligne Analogues LHRH Antiandrogènes Antagonistes LHRH DOCETAXEL TAXOTERE Amélioration de la survie vs Mitoxantrone 2004 amélioration de la survie vs Mitoxantrone 2010 Targeting endothelin-1: the vicious cycle of osteoblastic bone metastases Adapted from Guise TA, et al. Cancer. 2003 Feb 1;97(3 Suppl):779-84. Copyright 2003 American Cancer Society. This material is used by permission of John Wiley & Sons, Inc. Kopetz ES, et al. Invest New Drugs. 2002 May;20(2):173-82. 14

Mécanisme d Action du Denosumab AMG 162 RANKL RANK Growth Factors Hormones Cytokines CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast OB BONE Activated Osteoclast Osteoclast activated Osteoclast formation Activation and Survival Inhibited For investigator use only. Do not copy or distribute. Amgen 2005 Denosumab Clinical Program Prostate Cancer Population Death PSA / Tumor burden Initial Diagnosis and therapy ADT Treatment- Induced Bone Loss (20040138) Treatment of Bone Mets (20050103) Prevention of Bone Mets (20050147) HRPC SRE Bone Mets Time 15

PROTOCOLE DENOSUMAB VERSUS ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LE TRAITEMENT DES METASTASES OSSEUSES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-RESISTANT METASTATIQUE Phase III randomisée Promoteur : laboratoire AMGEN Nbre de patients à inclure : 1 700 pts en 15 mois (ratio : 1 1) Double AVEUGLE CP métastatique osseux androgéno-résistant randomisation Dénosumab : 120 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( A. Zolédronique ) A. Zolédronique : 4 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( Dénosumab ) CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 à 2, Taux sérique de testostérone < 50 ng/dl, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, métastatique osseux, espérance de vie > 6 mois, absence de tt par biphosphonates & pathologie dentaire Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration - Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) - 115 1 0,75 Réduction risque 18 % Sujets sans SRE 0,5 HR = 0,82 (IC 95 : 0,71-0,95) p = 0,0002 (non-infériorité) p = 0,008 (supériorité) 0,25 0 Patients à risque Médiane (mois) Dénosumab 20,7 Acide zolédronique 17,1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois Acide zolédronique Dénosumab 951 950 733 758 544 582 407 472 299 361 207 259 140 168 93 115 64 70 47 39 Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22. 16

Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration - Survie globale - 1 117 0,75 HR = 1,03 (IC 95 : 0,91-1,17) p = 0,65 Survie 0,5 0,25 Dénosumab Acide zolédronique 0 Patients à risque (n) Acide zolédronique Dénosumab 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 951 950 864 872 745 746 635 645 519 552 401 427 297 310 207 233 143 156 98 99 55 54 Mois Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22. ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design TREATMENT PATIENTS Confirmed symptomatic CRPC 2 bone metastases No known visceral metastases Post-Docetaxel or unfit for Docetaxel STRATIFICATION Total ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use: Yes vsno Prior Docetaxel: Yes vsno R A N D O M I S E D 6 injections at 4-week intervals Radium-223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Placebo (saline) + Best standard of care Planned follow-up is 3 years 2:1 N = 922 Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751. 17

ALSYMPCA Overall Survival 100 90 80 HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875 p= 0.00185 % 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo, n = 268 Median OS: 11.2 months Radium-223, n = 541 Median OS: 14.0 months Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0 Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0 Etude ALYMPSCA Survie Globale et profil de tolérance du radium- 223 chloride (Alphradin) ALSYMPCA summary of patients with adverse events: safety population* (N = 762) Patients with adverse events (AEs), n (%) Radium-223 (n = 509) Placebo (n = 253) All grade AEs 450 (88) 237 (94) Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59) Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55) Discontinuation due to AEs 68 (13) 51 (20) Un excellent profile de tolérance : moins de grades 3-4 que le placebo!!! Peu d effets secondaires hématologiques Grades 3/4 neutropénie : 1.8% et 0.8% Grade 3/4 thrombopénie : 4% et 2% 18

TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K prostate du sujet âgé Docetaxel 75 mg/m² : standard thérapeutique Ne pas hésiter à baisser les doses si toxicité Possibilité d utiliser le schéma hebdomadaire ou J1 & J8/21 jours Estracyt augmente taux RO mais plus toxique = PAS d ESTRACYT CT per os : ancienne molécules (possible surtout si composante neuro-endocrine) Intérêt de l Abiraterone et MDV3100 : ++++ Anti os : denozumab/acide zoledronique et alpharadin Oncologie Urologique Traitement K du rein 19

Le cancer du rein Dans le monde : environ 208,500 nouveaux cas de cancer du rein chaque année En Europe 1 Environ 50,000 nouveaux cas de cancer du rein chaque année Dont 30% de patients avec un stade métastatique d emblé Pronostic: taux de survie spécifique à 5 ans 71 à 97% si maladie localisée (T1-2) 20 à 53% si maladie localement avancée (T3-4, N+) < 10% si métastases à distance Si patient métastatique : maladie +/- de mauvais pronostic en fonction de certains critères cliniques et biologiques, critères du MSKCC (PS, Néphrectomie, LDH, Hg et calcémie) 2 Aucun facteur pronostic : survie de 22 mois 1 facteur pronostic : survie de 12 mois > 2 facteurs pronostic : survie de 5,4 mois 1 Levy F et al. Annal Oncol 2004; 2 Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540 Rationnel d utilisation des anti-angiogéniques (anti-vegfs dans le cancer du rein) Cancer du rein : Tumeur TRES VASCULARISEE Vascularisation liée à un facteur de croissance des vaisseaux : le VEGF La surexpression du VEGF est souvent liée à des mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) présent dans > 70% des cancers du rein à cellules claires 20

Ubiquitination de HIF-α par le pvhl pvhl HIF2β HIF1α HIF2β HIF1α Pro-hydroxylation HIF-PHD1, 2, 3 OH (Normoxie) UBIQUITINATION VEGF, EPO, PDGF, TGFα, Glycolyse, i-nos/ho-1 DEGRADATION par le protéasome HIF1α : demi-vie : 3 minutes Therapeutic Targets in RCC β pvhl α = HIF mtor Bevacizumab Temsirolimus VEGF VEGFR PDGF PDGFR Sunitinib Other potential targets: Raf kinase and EGFR Sorafenib Axitinib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673 682 21

Méchanismes d action des antiangiogéniques Tumor cell membrane VEGFR KIT PDGFR VEGF-A VEGFR Tumor blood vessel endothelial cell membrane Bevacizumab PDGFR Pericyte P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P Sunitinib, Sorafenib Axitinib, Pazopanib, Tivozanib Temsirolimus Everolimus Cell proliferation Cell adhesion P13K AKT mtor Nucleus Apoptosis Ras Raf Mek Erk Transcription Factors Sorafenib Angiogenesis Cell differentiation Cell survival Sunitinib, Sorafenib Axitinib, Pazopanib,Tivozanib VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= plateletderived growth factor receptor; KIT= stem cell factor receptor Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028 1043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106 116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903 913.. 43 Agents antiangiogéniques en 1ere ligne mrcc Résumé de l efficacité Agent N ORR (%) Sunitinib vs IFN-α 1 750 47 vs 12 P<0.001 Bevacizumab + IFN-α vs IFN-α 2,3 649 31 vs 13 P=0.0001 Median PFS (months) 11 vs 5 P<0.001 10.2 vs 5.4 P<0.0001 Median OS (months) 26.4 vs 21.8 P=0.051 23.3 vs 21.3 P=0.1291 Bevacizumab + IFN-α vs IFN-α 4,5 732 26 vs 13 P<0.0001 8.5 vs 5.2 P<0.0001 18.3 vs 17.4 P=0.069 Sorafenib vs IFN-α 6 189 5.2 vs 8.7 5.7 vs 5.6 P=0.504 Not reported Temsirolimus vs IFN-α 7* 626 8.6 vs 4.8 NS Tivozanib vs Sorafenib 8* 517 Pop totale Naif immuno *Poor risk patients (modified MSKCC criteria) 5.5 vs 3.1 P<0.001 11.9 vs 9.1 P<0.01 12.7 vs 9.1 P<0.01 10.9 vs 7.3 P=0.008 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007; 3. Escudier B, et al. ASCO 2009; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008; 5. Rini B, et al. ASCO 2009; 6. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 8. AVEO. Press Release 2012 / 44 22

Probability of PR or CR in mrcc Increased with Mean Daily Sunitinib Exposure Probability of a response 1.0 Mean 95% CI 0.8 0.6 0.4 0.2 P=0.023 for AUC 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 AUCss sunitinib (ug hr/ml) PR = partial response; CR = complete response Houk et al, ASCO 2007 Treatment-Related Adverse Events Sunitinib (%) IFN-α (%) Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4 Fatigue 51 7 51 11/<1* Diarrhea 53 5* 13 0 Nausea 44 3 33 1 Stomatitis 25 1 2 <1 Hypertension 24 8* 1 <1 Hand-foot syndrome 20 5* 1 0 Ejection fraction decline 10 2 3 1 Pyrexia 7 1 34 0 Chills 6 1 29 0 Myalgia 5 <1 16 <1 Flu-like symptoms 1 0 8 <1 * Greater frequency, P <0.05 23

Endocrine toxicity HYPOTHYROIDISM Frequent event with Sunitinib Sunitinib: Increase TSH level during treatment in 70% of the pts In daily practice Dosage of T4 & TSH before treatment and then every 3 months Supplementation in case of hypothyroïdism Rini BI et al, J Natl Cancer Inst 2007 Hypertension: check blood pressure Azizi M, Chedid A & Oudard S, N Engl J Med 2008 24

ESTABLISHED IN 1812 July 31, 2003 VOL. 349 (5) A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer N = 79 Phase II Yang et al, NEJM 2003 Bevacizumab: Phase III Trials in RCC Patient Population: Metastatic Clear Cell Ca No Prior Systemic Therapy CALGB 90206 N = 732 BO17705 (AVOREN) N = 649 Randomize Randomize IFN-α 9.0 MU TIW IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Placebo CALGB 90206 1 AVOREN 2 Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + Bev IFN-α + Placebo ORR 13.1% 25.5% 31% 13% PFS (med) 5.2 mos 8.5 mos 10.2 mos 5.4 mos 1. Rini, B: letter to CALGB, 7/9/07; 2 Escudier et al. Lancet 2007;370:2103 1211. 25

PFS in Evaluable Patients: AVOREN and CALGB 90206 Probability of being progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5.2 5.4 8.5 10.2 Median PFS: Bevacizumab + IFN-α2a (n=327) = 10.2 months Placebo + IFN-α2a (n=322) = 5.4 months Bevacizumab + IFN-α2b (n=369) = 8.5 months Placebo + IFN-α2b (n=363) = 5.2 months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Escudier et al. Lancet 2007;370:2103 1211. Rini, et al. JCO in press AVOREN: PFS is Maintained with Bevacizumab + Lower-dose IFN Probability of being progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Median PFS Bevacizumab + lower-dose IFN = 12.4 months* All bevacizumab + IFN patients = 10.2 months *Tolerability is improved by IFN dose reduction 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) Number of patients at risk IFN + placebo 327 259 196 170 107 54 18 6 0 Bevacizumab + IFN 131 118 96 88 55 28 12 4 0 Melichar, et al. Ann Oncol 2008 26

AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status* Median PFS (months) Risk Group % IFN-α + Bev (n=327) IFN-α (n=322) Favorable (0 risk factors) 27 12.9 7.6 HR (p value) 0.60 (p=0.004) Intermediate (1-2 risk factors) 56 10.2 4.5 HR (p value) 0.55 (p<0.0001) Poor ( 3 risk factors) 9 2.2 2.1 HR (p value) 0.81 (p=0.457) Risk factors associated with shorter survival are low hemoglobin, high corrected calcium, high LDH, poor performance status, and an interval of <1 yr from diagnosis to treatment. *Motzer et al. J Clin Oncol 2002;20:289 296. Survie globale : Etudes AVOREN Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN + Bevacizumab (n=327) IFN + placebo (n=322) HR=0.86 (95% CI: 0.72 1.04) p=0.1291 (stratified*) Patients at risk (n) 0 21.3 23.3 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) IFN + Bevacizumab 327 278 237 194 157 124 84 27 IFN + placebo 322 262 216 177 141 113 78 22 *Stratified by Motzer score and region Escudier B et al, ASCO 2009 27

Eligibility criteria Histologically/cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease Clear cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months ECOG PS 0 or 1 Good organ function No brain metastasis (1:1) Randomization n~884 Stratification Motzer criteria Country Sorafenib 400 mg bid Placebo Major endpoints PFS (alpha=0.01) Survival (alpha=0.04) Échappement à l immunothérapie SORAFENIB RESULTS 28

Growth factors and m-tor signaling pathway Growth Factors IGF-1, VEGF, ErbB, etc Oxygen, energy, and nutrients TSC2 PTEN TSC1 PI3-K Akt/PKB Ras/Raf Abl ER Normal Cells: role of mtor in angiogenesis and proliferation Deregulation of mtor pathway frequent in different tumor types Cancer cells: RAD001 and CCI-779 Anti-proliferative effect Inhibition of angiogenesis Ras/Raf pathway kinases mtor everolimus temsirolimus Potentialisation of chemotherapy and targeted drugs S6K1 4E-BP1 S6 Protein Production elf-4e Cell Growth and Proliferation Angiogenesis 29

Phase III Torisel: Evaluation by subgroup Patient response caracteristic according to histology type RAD001 (Everolimus) Plus Best Supportive Care (BSC) vs BSC Plus Placebo in Patients With mrenal Cell Carcinoma, After Progression on VEGFr-TKI Therapy R. Motzer, B. Escudier, S. Oudard, C. Porta, T. Hutson, S. Bracarda, R. Figlin, J. Thompson, V. Grünwald, N. Hollaender, G. Urbanowitz, A. Kay, A. Ravaud, for the RECORD-1 Study Group 30

Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Study Design Eligibility criteria: Metastatic RCC with clear cell histology Measurable disease Refractory to TKIs sunitinib and/or sorafenib Prior bevacizumab & cytokines permitted Stratify by: MSKCC risk group (favorable vs. intermediate vs. poor) R A N D O M I Z E Everolimus 10 mg/day p.o. BSC Placebo 10 mg/day p.o. BSC (n = 410) 2:1 Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, safety, response, patient-reported outcomes Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22. RAD001 Primary Endpoint: PFS Independent Review Investigator Assessment Probability (%) 100 80 60 40 Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40] Median PFS Everolimus: 4.0 mo Placebo: 1.9 mo p<0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) Probability (%) 100 80 60 40 Hazard ratio = 0.31 95% CI [0.23, 0.41] Median PFS Everolimus: 4.6 mo Placebo: 1.8 mo p<0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Months 0 0 2 4 6 8 10 12 Months Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22 31

Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Efficacy/Results Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) P Value Overall Response Rate 1% 0 Complete response % 0 0 Partial response % 1% 0 NR Stable Disease Rate 63% 32% Median PFS* 4.0 months 1.9 months <0.001 6-month PFS Rate 26% 2% NR Median OS Not reached 8.8 months 0.233 *Central review 81% of the patients receiving placebo crossed over at progression Abbreviation: NR = not reported Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22 Phase III Study of Pazopanib Versus Placebo Treatment-naïve or failed prior therapy with cytokines or bevacizumab Predominantly clear-cell RCC Locally advanced and/or mrcc Measurable disease N=400 R A N D O M I S A T I O N n=267 n=133 Pazopanib 800 mg/day Placebo Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, response rates, safety, quality of life, biomarkers Accrual performed in 1 year (April 2006 April 2007) NCT00334282. www.clinicaltrials.gov Status: No longer recruiting 32

PFS in Overall Study Population Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.46 95% CI (0.34, 0.62) P value < 0.0000001 Median PFS Pazopanib: 9.2 mo Placebo: 4.2 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 290 159 76 29 6 Placebo 145 38 14 2 Treatment-related AEs in Patients Treated with Pazopanib Any grade Patients, n (%) Grade 3 Grade 4 Patients with any drug-related AE 215 (96) 77 (34) 16 (7) Diarrhoea 133 (59) 9 (4) 0 (0) Hair colour changes 96 (43) 0 (0) 0 (0) Hypertension 90 (40) 19 (8) 0 (0) Nausea 83 (37) 1 (<1) 0 (0) Fatigue 83 (37) 9 (4) 0 (0) Dysgeusia 52 (23) 0 (0) 0 (0) Anorexia 39 (17) 2 (<1) 0 (0) Vomiting 33 (15) 1 (<1) 0 (0) ALT elevation 30 (13) 12 (5) 2 (<1) AST elevation 26 (12) 7 (3) 2 (<1) Rash 28 (12) 2 (<1) 0 (0) Hand foot syndrome 28 (12) 4 (2) 0 (0) Abdominal pain 22 (10) 4 (2) 0 (0) Alopecia 23 (10) 0 (0) 0 (0) Hutson TR, et al. ASCO 2007 (Abstract 5031) ESMO 2008 (Abstract 5046) 33

PFS in Treatment-Naive Subpopulation Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.40 95% CI (0.27, 0.60) P value < 0.0000001 Median PFS Pazopanib: 11.1 mo Placebo: 2.8 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 155 34 39 11 1 Placebo 78 22 7 2 Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS in Cytokine-Pretreated Subpopulation Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.54 95% CI (0.35, 0.84) P value < 0.001 Median PFS Pazopanib: 7.4 mo Placebo: 4.2 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 135 75 37 18 5 Placebo 67 16 7 34

Phase III Pazopanib vs Sunitinib in Patients With mrcc (COMPARZ) Metastatic clear-cell RCC Measurable disease No prior systemic therapy Karnofsky 70% 1 measurable lesion by RECIST No brain metastases N=876 R A N D O M I S A T I O N Pazopanib 800 mg/day Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, OR, safety, quality of life NCT00720941. www.clinicaltrials.gov Start Date: August 2008; recruiting Algorithme de traitement Cancer du rein post ASCO 2012 Setting Patients Therapy Options First-line Favourable- or Intermediate-risk Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Pazopanib HD IL-2 Cytokines High-risk Temsirolimus Sunitinib Prior cytokine Sorafenib Pazopanib Sunitinib Secondline Prior VEGF TKI Prior mtor Everolimus Axitinib Clinical trials Sequential TKIs or VEGF-inhibitor Clinical Trial 35

TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K rein du sujet âgé Traitement métastatique CT : 1 ère ligne Plus d indication à l immunothérapie (Interféron) +++ SUTENT pour tous les pts sauf CI (cardiaque, AC, HTA mal équilibrée) TORISEL chez sujet mauvais groupe pronostique AVASTIN + IFN, Tolérance sujet âgé mauvaise Arrivée probable du Pazopanib +++ (meilleure tolérance) Tovizanib Evaluation nouvelles drogues en néoadjuvant Traitement métastatique CT : 2ème ligne NEXAVAR post-immunothérapie Si pt sous Nexavar en 1ere ligne : SUTENT Afinitor ou Axitinib Nouvelles drogues Oncologie Urologique Traitement K de la vessie 36

Facteurs pronostic du cancer de la vessie Classification la plus connu : Bajorin (1999) Performance statut : (0 ou 1 vs 2) Nombre d organes métastatiques : (1 vs 2 ou +) En fonction du nombre de facteur pg : 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 % 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 % 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 % K de la vessie : Chimiothérapie M-VAC MVAC : Schéma du protocole (J1 = J28) Méthotrexate : 30 mg/m 2 J1, J15, J22 Vinblastine : 3 mg/m 2 J1, J15, J22 Doxorubine : 30 mg/m 2 J2 Cisplatine : 30 mg/m 2 J2 Résultats des études de phase II Taux de réponse objective : 38-72 % Taux de RC : 13-35 % Toxicité importante ++ Durée médiane des RC : 20 mois Survie médiane : 12 mois Toxicité du protocole M-VAC (grade 3-4) Digestive : 10-20 %, vomissement Neutropénie : 25-50 % dont 50 % fébriles Mucites : 10-20 % Morts toxique : 2-3 % 37

L ère après M-VAC : GC Etudes avec le Gemzar monothérapie (gemcitabine) Dose : 1 250 mg/m 2 J1, J8, J15 Sur plus de 120 pts : RO de 20-37 % Synergie avec le cisplatine Phases II avec Gemzar + Cisplatine G : 1 000 mg/m 2 J1, J8, J15 C : 70 mg/m 2 J2 Sur plus de 120 pts : RO 41-57 % Toxicité hématologique (thrombopénie) Etude de phase III MVAC vs GC Caractéristiques pts : 405 pts ( 202 M-VAC vs 203 GC) Pas de différence de caractéristiques des pts en baseline Nbre de cycles médian : 4 MVAC, 6GC Respect dose intensité : 37% (MVAC) vs 63% (GC) Efficacité identique (M-VAC vs GC) : Tx rép. objective : 45,7% - 8% RC vs 49,5% - 15% RC (p = 0,5) Survie sans progression : 7,4 mois Med survie globale : 15,2 mois vs 14 mois (HR : 1,09) Survie globale à 5 ans : 15,3% vs 13% Toxicité M-MAC > GC Neutropénie fébrile : 13,4 vs 1,5% Moins de mucite et de DC toxiques (3 vs 1%) Sauf thrombopénie grade 3-4 : 57 vs 21 % Von Der Maase J Clin Oncol 2000 38

GC versus MVAC 5 Year Update Overall Survival GC 14.0 months (12.3-15.5) MVAC 15.2 months (13.2-17.3 ) HR: 1.09 (0.88-1.34) 77 Von der Maase H, J Clin Oncol 2000 Place du Carboplatine? En cas d altération de la fonction rénale, d hypoacousie, de neuropathie périphérique ou d âge avancé, le cisplatine est CONTRE- INDIQUE Pas un standard de première ligne Proposer une dérivation urinaire avant de passer au carboplatine si nécessaire Phases II + Gemcitabine - Résultats idem CDDP - Moins toxicité Olivares J Clin Oncol 2004 39

TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K vessie du sujet âgé Traitement métastatique CT : Choisir la - toxique : Gemzar + cisplatine/carboplatine Possibilité de substituer le platine par l oxaliplatine (pas l AMM) Vérification à chaque cycle de la clairance de la créatinine Switch à faire si IR Traitement adjuvant/néoadjuvant : à haut risque de rechute Pas de CT à proposer Essai clinique de molécules moins toxiques Oncologie du sujet âgé Prise en charge globale Traitement optimal personnalisé (âge physiologique) Choix du patient (qualité de vie et/ou prolongation de vie) RCP intégrant un gériatre connaissant les échelles CGA,. Consultation infirmière systématique (> 75 ans) Evaluation paramètres cliniques (PS, Pds, ) Evaluation de la toxicité méticuleuse de cycles en cycle Evaluation des co-morbidités régulièrement Savoir arrêter un traitement (Equilibre tolérance/efficacité) Utiliser les traitements de supports (EPO, nutrition +++) 40

Oncologie du sujet âgé A moyen terme Mieux diffusé critères d évaluation des sujets âgés (simple) Nécessité de diagnostic précoce? Traitement précoce ou différé (stratégies adaptées) Essais cliniques adaptés aux sujets âgés Structures de soins adaptées proximité, transports, disponibilité support psycho-social 41