Lactoferrine et Anémie Thierry Harvey
Quelques rappels Valent mieux que de ne pas comprendre
La carence martiale dans le monde carence la plus fréquente dans le monde deux milliards de personnes population la plus touchée : les femmes en période d activité génitale, les enfants Rapport sur la santé dans le monde OMS.org femmes enceintes : anémie par carence martiale 56 % dans les pays non industrialisés, 23 % ailleurs le RR de mortalité maternelle par hémorragie, 10 % de la mortalité maternelle UNICEF/UNU/OMS. Iron deficiency anemia: assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2001 (WHO/NHD/01.3) 90 % des anémies de la grossesse
Anémie grossesse Définition de l anémie (Center for Disease Control) Hémoglobine < 11 g/dl au 1er et 3ème trimestre Hémoglobine < 10,5 g/dl au 2ème trimestre Post partum 10 g/dl (OMS) En dehors de la grossesse : Hb <12 g/dl Seuil transfusionnel Hémoglobine < 7 g/dl (pré et post-partum)(*) * AFSSAPS, Recommandations 2002. Transfusion de globules rouges homologues, produits, indications, alternatives. www.afssaps.org
Caractéristiques de l anémie Anémie ferriprive Microcytaire : VGM < 80µ3 Anomalie du métabolisme du fer anomalie de l Hb Hypochrome : CCMH < 32% Arégénérative = réticulocytes < 100G/L Très fréquente : 1 ère cause d anémie chez l adulte
Anémie : données épidémiologiques pré-partum Prévalence de l anémie chronique (2) 20% (pays développés) Carence martiale 80% des anémies chez la femme enceinte dans le monde(3) 18% des anémie chez la femme enceinte dans les pays développés(4) 2.Van den Broek N.R. et al. Diagnosing anaemia in pregnancy in rural clinics : assessing the potential of the haemoglobin colour scale. Bull. Who. 1999; 77 : 15-21. 3. Letsky E.A. Hematologic disorders. In : Medical disorders during pregnancy. Baron W.M. lindheimer M.D. St louis. Mosby. 2000 : 267-315 4. Allen L.H. Pregnancy and iron deficiency. Nutr. Review. 1997; 55 :91-101.
Le Fer élément constitutif essentiel hémoglobine myoglobine diverses enzymes cytochrome oxydase, catalase, ribonucléotides réductases, xanthine oxydases interviennent au niveau de la synthèse de l'adn. Fixation azote Transport Oxygène Production de radicaux libres indispensable à la synthèse d ATP Métabolisme des catécholamines Dans toutes ces protéines, Fer est lié à la molécule de Porphyrine.
Fer dans l organisme 3-4 g de fer (40-50 mg/kg) hémoglobine globules rouges circulants 2,5 g = 60 % du total Ferritine - réserves 1 g = 25 % du total myoglobine et les enzymes héminiques ou non-héminiques 500 mg 12 % du total circule lié à une protéine de transport la transferrine voie principale des échanges de fer Cycle fermé
équilibre Apport exogène exclusif Absence de mécanismes excréteurs Régulation par modulation de l absorption Recyclage, neutralisation du fer Pertes faibles
Les apports alimentaires 2 types de fer fer héminique Viandes, poissons faible proportion des apports martiaux nutritionnels Très grande biodisponibilité indispensable bien absorbé par l organisme 10 à 30 % faiblement influencé par les nutriments fer non héminique céréales, fruits, légumes secs, légumes, produits laitiers 90 % du fer alimentaire Apport = 10 à 15 mg / jour Moins absorbé par organisme 1 à 5 % Biodisponibilité fortement influencée par de nombreux facteurs par phytates, tannates et phosphates par les acides aminés et la vitamine C Autres : sécrétion gastrique, ph, motricité intestinale
Cycle du fer Cycle fermé transferrine plasmatique globules rouges globules rouges macrophages macrophages transferrine plasmatique. fer stocké macrophages tissulaires rate, moelle osseuse, foie issu catabolisme l hémoglobine = des globules rouges contrairement aux monocytes circulants, incapables de récupérer le fer fixé sur la transferrine. hépatocytes, capables d'échanger le fer avec la transferrine.
absorption digestive du fer fer présent dans l'organisme provient exclusivement d apports exogènes Absorption et mise à disposition métabolique selon forme héminique ou non-héminique du fer biodisponibilité digestive du fer dépend de sa forme moléculaire et des nutriments qui l accompagnent apports nutritionnels fer conseillés estimés // réalité 16 mg/j pour les femmes // 10 mg/j 8 mg/j pour les hommes // 15 mg/j
Régulation du stock de fer Pas de régulation physiologique des pertes de fer Régulation des entrées Alimentation Absorption Varie inversement avec le stock de fer de l organisme Protéine HFE» Au pôle basolatéral des cellules cryptiques duodénales» Senseur du taux plasmatique en fer» Régule Hepcidine Rôle de l hepcidine
Régulation absorption du Fer
hepcidine hormone synthétisée par les hépatocytes freine l'absorption digestive du fer production accrue / inflammation Rétention du fer dans les macrophages de l absorption fer par entérocytes de DMT1 et de la ferroportine absorption et transport intracellulaire du stockage diminution du fer plasmatique
Hepcidine 2 carence martiale hepcidine surcharge en fer hepcidine Anémie - hypoxie Production érythropoïétine Expression de l'hepcidine relargage rapide du fer contenu dans les macrophages carence martiale Synthèse maintenue à un niveau faible absorption duodénale du fer réplétion des réserves
Exploration du métabolisme du fer Transferrine = dosage indirect par ses capacités à lier le fer Capacité Latente de Fixation (CLF) = quantité de fer qu il faut ajouter in vitro pour saturer la transferrine Capacité Totale de Fixation : CTF = fer sérique + CLF normale = 50-70 µmol/l Coefficient de Saturation CS = fer sérique / CTF = 20 à 40 %
Exploration du métabolisme du fer Ferritine sérique homme : 20-250 µg/l femme : 15-150 µg/l Il faut > 80 µg/ml pour une grossesse 1 µg/ml = 7 8 mg de fer mobilisable
Les différents compartiments du fer Statut martial normal Balance martiale négative Déplétion des réserves martiales Carence martiale sévère Anémie ferriprive Hb > 12 g/dl Sat. transf. > 20% Ferritine >60-100 Chute de la ferritine Ferritine < 30 µg/l Sat. transf. < 20% Hb < 12 g/dl EPO GR Réserve + réserve fonctionnelle
Diagnostic biologique NFS si anémie présente : orientation VGM : microcytose Hypochromie : CCMH et TCMH arégénérative : réticulocytes isolée : GB et plaquettes conservés anémie hypochrome, microcytaire, arégénérative
Vous savez tout sur Le Fer
Un dernier point Grossesse Transfert fer mère fœtus + abs fer / Regulation par placenta Stt > 30 SA Syncytiotrophoblaste placentaire acquière la liaison Fer transferrine au pôle apical par TfR-1 (récepteur transferrine) + Synth TfR-1 Ferroportine placenta pour transfert unidirectionnel Ferritine accumulation fer dans tissus fœtaux Ferritine serique maternelle baisse de 12 à 25 SA par utilisation Fer dans expansion volumique maternelle
Transport fer régulé par hepcidine fœtale + ferroportine fœtale Tx élevés hepcidine >> dégradation ferroportine Synth hepcidine aug par inflammation (stim /IL6) >> baisse fer sérique >> anémie Ferritine plus basse IL6 plus haute(30+/- 10 vs 2 +/-1) Hepcidine idem
La lactoferrine C est quoi?
lactoferrine Protéine liant le fer Non impliquée dans homéostasie martiale De la famille des transferrines 2 parties liant chacune 2 Fe 3+ En forte concentration dans le lait humain et autres mammifères + dans salive, larmes, bile, secrétions pancréas Neutrophiles et sites inflammatoires Administration orale de lactoferrine bovine Thérapeutique martiale Résultats études variables
Apres 30 jours de lactoferrine
Sulfate fer absorbé 10 à 20% 80-90% restent dans lumière digestive Lactoferrine Endocytose du complexe lactoferrine Fe Libération Fe pôle basal / transferrine
Carence martiale Fer S Ferritine S IL-6 Ferroportine IL-6 et hepcidine Lactoferrine per os Fer S Ferritine S IL-6 Montre ferroportine/hepcidine Fer n est pas libéré dans le sang par ferroportine Fer est libéré dans le sang par ferroportine
100 femmes enceintes anémiées Essai randomisé prospectif contrôlé double aveugle 5 mois 2007-2008 2 groupes 50 f 100 mg * 2/j lactoferrine bovine vs 520 mg sulfate ferreux (Ferograd ) (100mg Fe++) Évaluation à 1 mois Hb, ferritine, Fer Sérique, CTF Effets digestifs (0 à 3) 97 dossiers
To inclusion T1 à 30 jours résultats
physiopathologie Conc pro hepcidine indépendante statut inflammatoire ( tx IL6) Régulation ferroportine par IL6 dans SRE Mais Fe dans SRE pas uniquement par IL6 Aussi par ferroportine Ce qui explique echecs sulfate Fe, Fe S oral, augmente IL6, par inhibition ferroportine dans SRE Lactoferrine restore ferritine, baisse tx IL6 Liberation fer par tissus
inclusion 18-40 ans 6 8 semaines de G Atcd FC répétées, Acct préma, RCIU, Bilan PnC, S, RPCA, F5 Leiden, F2 20210A Au moins 1 critère = HT 2 bras A et B selon choix LBF ou Fe 100 mg aspirine + selon bras
A blf plus excipients Lattoglobina ou Isoferine 100 mg x 2 fois par jour < repas saturation en Fer de BLf entre 20 to 30 % / capsule correspond à 70 84 µg Fer /jour
B 520 mg sulfate ferreux (Ferro-Grad ) = 156 mg Fe 1/jour au repas Italian Standard of Care
HT + Anémie +IL-6 Bras A, 20 femmes Bras B, 20 femmes
conclusion Lutter contre anémie Élargir la palette