TAC (Treatment Africa Hepa11s C) : Faisabilité, tolérance et efficacité de l associa3on sofosbuvir + ribavirine dans le traitement de l hépa3te C chronique de génotype 1, 2 ou 4 en Afrique Centrale et de l Ouest ANRS 12311 PR PIERRE- MARIE GIRARD Site ANRS-SENEGAL
Contexte (2): transmission
Contexte (3): quel traitement du VHC en Afrique? Évalua1on de la fibrose très difficile PBH: accès très limité Élastométrie: disposi3f très peu disponible, et couteux Scores non invasifs: dosage des marqueurs biaisé par pathologies intercurrentes/ dosages spécifiques non dispos en rou3ne Évalua1on quan1ta1ve de la charge virale quasi impossible Coût Centres experts uniquement. U1lisa1on de l IFN non envisageable à grande échelle Suivi complexe ; Coût prohibi3f Effets secondaires fréquents, inconfortpoten3ellement sévère
Contexte (4): paradigmes de recherche L u3lisa3on d une associa3on an3- VHC sans interféron permet de faciliter le suivi des pa3ents / la ges3on du traitement Il n y a aucune donnée à ce jour sur la faisabilité du traitement du VHC avec une associa3on sans interféron en Afrique sub- Saharienne (données préliminaires en Egypte) Le haut taux de réponse associé à une bonne tolérance globale rend une stratégie sans IFN coût- efficace dans des pays où le VHC, de prévalence au moins 3 fois supérieure à celle de la France, est la 2ème cause de décès par CHC (un des cancers les plus fréquents en ASS)
Interven1on proposée Traitement par l associa3on de : SOFOSBUVIR 400mg 1 fois par jour Et RIBAVIRINE 1000mg 2 fois par jour si poids 75kg Ou RIBAVIRINE 1200mg 2 fois par jour si poids >75
Schéma d étude Essai thérapeu3que pilote de phase IIb, mul3centrique, interna3onal
Age 18 ans Critères d inclusion Infec3on par le VHC confirmée, de génotype 1, 2 ou 4 Quan3fica3on détectable de l ARN- VHC Pas d antériorité de traitement par le VHC U3lisa3on d une méthode contracep3ve efficace 4 semaines avant l essai, pendant l essai et 8 semaines après l essai Poids 40 kg et 125 kg Pour les pa3ents infectés par le VIH Infec3on VIH- 1 confirmée Traitement an3rétroviral stable depuis au moins 8 semaines avec une associa3on de 2 NRTIS (tenofovir ou abacavir, et lamivudine ou emtricitabine) et un 3ème agent (raltegravir, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, efavirenz,) Taux de lymphocytescd4+ 200/mm 3 Quan3fica3on ARN- VIH- 1 <50 copies/ml
Objec1f principal Évaluer l efficacité d un traitement (réponse virologique soutenue à 12 semaines de l arrêt du traitement, SVR12) associant le sofosbuvir et la ribavirine adaptée au poids dans le traitement de l hépa3te C chronique, et administré pendant 24 semaines pour les génotypes 1 et 4, et 12 semaines pour les génotypes 2.
Objec1fs secondaires Évaluer la tolérance clinique et biologique Évaluer la ciné3que virale du VHC sous traitement et en analyser les déterminants Évaluer la réponse virologique soutenue à 24 semaines de l arrêt du traitement (RVS24) Evaluer l évolu3on de la fibrose aux différents points de suivi et en analyser les déterminants Évaluer l évolu3on des paramètres du VIH chez les pa3ents infectés par le VIH Évaluer les paramètres associés à la RVS12 et 24 (dont le statut VIH) Déterminer les performances d un appareil de nanotechnologie dans la mesure de la charge virale VHC et la détermina3on du génotype du VHC par rapport aux méthodes de référence.
Critère de jugement primaire: RVS12 Critères de jugement Critères de jugement secondaires: Tolérance (évènements clinique et biologiques grade 1 à 4 Taux d arrêt à cause d évènements liés à la tolérance du traitement an3- VHC Taux d arrêt à cause d évènements liés à la tolérance du traitement ARV Ciné3que virale RVS24 ARN- VHC à J0, S2, S4, S12, S24, S36 et S48 après le début du traitement Paramètres liés au VIH Évènements classant SIDA chez les pa3ents VIH+ Évènements non classant SIDA chez les pa3ents VIH+ ARN- VIH plasma3que, taux de CD4 et CD8 à J0, S12, S24 et S48 Score de fibrose hépa3que par élastométrie ou scores biochimiques (APRI) Pour les pa3ents cirrho3ques, score de Child- Pugh à J0, S12, S24 et S48 Indices de performance de l appareil de nanotechnologie
Sénégal: Coordina1on locale Pr M. Seydi, maladies infec1euses Pr L. Diouf, hépatologue Pr C. Toure Kane, virologie CMG: site ANRS CRCF Côte d Ivoire: Pr S. Eholié, maladies infec3euses Pr A. Apa, hépatologie Dr T. Thomas- d Aquin, virologie CMG: site ANRS PACCI Cameroun: Pr E. Delaporte / Pr M. Tagni- Sartre, maladies infec3euses Pr GP Pageaux, hépatologue Dr E. Mpoudi, virologie CMG: site ANRS Yaoundé / L Ciaffi + P. Debeaudrap
Coordina1on générale Inves1gateurs principaux: Nord: Dr K. Lacombe Sud: Pr A. Apa Inves1gateurs associés hépatologie: Dr M. Lemoine Pr GP Pageaux Inves1gateur associé virologie: Dr Joël Gozlan Inves1gateur associé épidémiologie: Dr A. Fontanet Inves1gateur associé maladies infec1euses : Pr S Eholié CMG: Centre PACCI Abidjan (Dr X Anglaret) / IMEA (Dr R. Landmann)
Centres par1cipants Sénégal: CRCF, Dakar (pa3ents iden3fiés dans l étude UDSEN) SMIT du CHU Fann, Dakar Côte d Ivoire: SMIT du CHU de Treichville, Abidjan Clinique des donneurs de sang, CNTS, Abidjan Cameroun: Clinique de la Cathédrale Hôpital Central de Yaoundé
Calcul du nombre de sujets nécessaires Efficacité du traitement de référence (PR) au mieux de 50%, voire 30 à 40% chez les pa3ents VIH+ Efficacité ayendue avec SOF + RBV = 70% en moyenne dans une popula3on difficile à traiter Niveau ayendu (p1): 70% Niveau inacceptable (p2): 50% Puissance 80% Risque d erreur α 5% test unilatéral On teste H0<50% contre hypothèse alterna3ve H1>70%, avec 80% de chances que la borne inférieure de l IC unilatéral à 95% exclut 50% si le vrai taux de succès (p) est de 70% 34 pa3ents par groupe, soit 40 pa3ents si on 3ent de 10% de pa3ents non analysables
Critères d exclusion Sérologie VHB posi3ve (AgHBs +) Cirrhose Child Pugh B ou C Anémie avec hémoglobine 10g/dl chez les femmes, 11g/dl chez les hommes Thrombopénie 50G/dl Clairance de la créa3nine 50ml/mn ASAT ou ALAT 50N Pathologie intercurrente: cancer (dont CHC), IO, infarctus du myocarde, épilepsie, etc. Femmes enceintes ou allaitantes Femmes refusant de prendre une contracep3on Incapacité de signer un consentement éclairé
Données collectées Données socio- démographiques, suivi VIH, bilan virologique VHC ini3al et suivi ARN- VHC Qualité de vie, observance Pour mémoire: l évalua3on de la fibrose n intervient pas dans les critères d inclusion mais est évaluée tout au long du suivi Le VIH n est pas un critère d exclusion, mais la stabilité de l infec3on VIH est un critère d inclusion et sera évaluée tout au long du suivi
Stratégie d analyse Critère de jugement principal évalué à S36 pour les pa3ents traités 24 semaines et S24 pour les pa3ents traités 12 semaines Décès / perdus de vue = échec Ges3on des données manquantes G2: si données manquantes à S24 mais ARN- VHC<seuil à S36: succès G1, G4: si données manquantes à S36 mais ARN- VHC<seuil à S48: succès Données manquantes autres = échec
Études ancillaires: Perspec1ves Évalua3on de l intérêt de la détec3on et (quan3fica3on?)de l Ag VHC sur prélèvements sanguins et DBS pour le dépistage et le suivi des pa3ents sous traitement Financement Sidac3on ou ANRS, voire Gates Founda3on (appel à projets labo) Évalua3on de la qualité de vie et du coût- efficacité de ceye stratégie de traitement dans le contexte Africain Financement ANRS? Mise en place d un réseau de forma3on au suivi des pa3ents VHC+ à traiter (partenariat ESTHER) Financement Sidac3on? Étape ultérieure: mis en place d une plateforme de cliniciens / chercheurs en réseau pour l élabora3on d essais thérapeu3ques à financement EDCTP (VIH- hépa3tes) ou autre
Partenariats ANRS / Inserm IRD Ins3tut Pasteur Imperial College London ESTHER Médecins sans Fron3ères IMEA