Cancers triple néga/fs S. Giacche5 Centre des maladies du sein Hôpital St Louis APHP
Cancers triple néga/fs RE-, RP-, HER2- IHC < 10 %...récente recommandacon <1% 12 à 15% des cancers du sein Recoupement avec les cancers basaux 80% des tumeurs triples négacves sont basaloïdes 18 à 40% des tumeurs basaloïdes ne sont pas triples négacves (20% RH+ ou HER2+) Une parce des triple négacfs sont des «claudin low» probables cellules souches
Triple négacfs et basaloïdes ne se superposent pas complètement Basaloïdes Triples- négacfs
Cancers triple néga/fs Données épidémiologiques: Plus jeunes Aux USA plus grande fréquence chez les jeunes femmes noires ou «hispaniques» Premières règles plus précoces IMC plus élevé en pré- ménopause Plus nombreux enfants Allaitement de plus courte durée 75% des femmes BRCA1 mutées ont des tumeurs triple négacves ou basaloïdes Millikan RC, BCRT 2008; 109: 123-39. Yang XR, CEBP 2007; 16: 439-443; Shinde S.S., Forman M.R.,et al Kuerer H.M. et al. breast cancer. Cancer 2010;116:4933-43. Hernandez-Aya, JCO, 2011
Triple néga/fs: facteurs de mauvais pronos/c P53 mutée Grande taille Métastases viscérales++ EGFR N+? Phenotype basal Nécrose centrale Pas de récepteurs aux androgènes Pas d infiltat lymphocytaire
Cancers triple néga/fs: histoire naturelle Croissance rapide, cancers de l intervalle Rechutes locales plus fréquentes Métastases viscérales cérébrales et pulmonaires (expression de plus fréquentes Plus mauvais pronoscc Rechutes précoces dans les 3 à 5 premières années Plus chimiosensibles mais rechutent plus vite Dent R, CCR 2007; 13:4429-34. Colleoni M, JCO 2010; 28: 2966-73 Cheang MC, CCR 2008; 14: 1368-1376, Colleg K, CEBP 2005;14:108-12 Voduc KD, JCO 2010; 28:1684-91, Dent R, BCRT 2009; 115:423-8
Probabilité de rechutes Dent R Clin Cancer Res 2007
Triple néga/fs/basaloïdes: pronos/c Tischkowitz, 2007 Dent, 2007 Sorlie, 2001 Carey, 2006
Cancers triple néga/fs: traitements Pas de traitement standard Chimiosensibilité importante Liedtke at al, JCO, 26, 2008
Chimiothérapie Neoadjuvante des cancers du sein triple néga/f Suivi médian: 2.9 (TN); 3.8 (non TN) Triple neg Non triple neg pcr 22 % 11 % 0.034 PFS à 3 ans 63 % 76 % 0.0001 Survie à 3 ans 74 % 89 % 0.0001 Cette différence disparaît après 3 ans de suivi p Liedtke at al, JCO, 26, 2008
Triple néga/fs et importance de la réponse à la chimothérapie néoadjuvante Liedtke, C. et al. J Clin Oncol; 26:1275-1281, 2008
Pas de traitement standard CMF Taxanes Platines Alkylants à forte dose (chimiothérapie dose dense SIM) Bevacizumab Inhibiteurs de PARP
Triple néga/fs CMF > CEF? Étude MA5 Cheang, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009
CMF versus surveillance: bénéfice plus marqué pour les triple néga/fs Études IBCSG VIII - IX SSR SG TNBC cancers N- ER, PR, and HER2 Total: 2257 pacentes SSR SG HER2[+] ER[- ] SSR SG ER[+] Colleoni M et al. JCO 2010;28:2966-2973
Efficacité du Docetaxel : méta- analyse de 12 essais randomisés Laporte et al, Poster 605, SABCS, 2009
Mécanismes de réparacon de l ADN Environmental factors (UV, radiation, chemicals) DNA DAMAGE Normal physiology (DNA replication, ROS) Cell Death Chemotherapy (alkylating agents, antimetabolites) Radiotherapy Single Strand Breaks NucleoCde excision repair Base excision repair PARP1 MAJOR DNA REPAIR PATHWAYS Replica/on Lesions Base excision repair PARP1 Double Strand Breaks Non- homologous end- joining Homologous recombinacon BRCA1/BRCA2 Fanconi anemia pathway Endonuclease- mediated repair DNA Adducts/Base Damage Alkyltransferases NucleoCde excision repair Base excision repair PARP1 From Helleday et al. Nature Reviews. 2008; 8:193
Traitement Agents provoquant cassures double brin tels que PlaCnes..et le Cyclophosphamide Agents inhibant les processus de réparacon de l ADN déjà défectueux
Triple néga/fs: pla/ne en première ligne en néoadjuvant Pa/ent Popula/on BRCA1 muta/on 1 (n = 25) Triple nega/ve 2 (n = 28) Triple nega/ve 3 (n = 51) Triple nega/ve 4 (n = 78) Stage Regimen pcr, n (%) I III* II - III II - III II - III cispla/n 75 mg/m 2 q3w X4 cispla/n 75 mg/m 2 q3w X4 cispla/n 75 mg/m 2 q3w X4 + bevacizumab 15 mg/kg q3w X3 Mul/ple cispla/n - based*** 18 (72%) 6 (22%)** 8 (16%) NA (32%) 1 Gronwald et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):7s (abstract 502), 2 Garber et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 105(suppl1):S149 (abstract 3074), 3 Ryan et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):18s (abstract 551), 4 Leone et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):37s (abstract 625)
Triple néga/fs, pla/nes chez des pa/entes en 1 ère ou 2 ème ligne m+ Études Platine Doses N 1ère ligne TR (%) SSP BALI-1 1 Cisplatin 75 mg/m 2 /3s 58 73% 6 (10.3%) 1.5 mois BSI-201 2 Carbo - Gem AUC 2 j1, 8 /3s 1000 mg/m 2 J1, 8 62 60% 20 (32,2%) 3.6 mois TBCRC-001 3 Carbo Cetuximab AUC 2 J1, 8, 15 / 4s 71 46% 13 (18%) 2.0 mois 1 Baselga et al. ESMO 2010; 2 O Shaughnessy et al. ESMO 2010; 3 Carey et al. ASCO 2008
Triple néga/fs: place du bevacizumab E2100 1 Essais N Survie sans progression CT CT/BEVA HR (95% CI) Total 673 5.9 mois 11.8 mois TN 233 4.6 mois 8.8 mois Méta-analyses (E2100, AVADO, RIBBON-) 2 RIBBON-2 3 0.60 (0.51 0.70) 0.53 (0.40 0.70) Total 2447 - - 0.64 (0.58-0.71) TN 621 - - 0.63 (0.52-0.76) Total 684 5.1 mois 7.2 mois 0.78 (0.64-0.93) TN 159 2.7 mois 6.0 mois 0.49 (0.33-0.74) 1 Gray et al. JCO 2009, 2 O Shaughnessy, ASCO 2010, 3 Brufsky, ASCO 2010
Dose intensité du cyclophosphamide
Copy and paste your text content here, adjusting the font size to fit Locally advanced and inflammatory breast cancers Patients number Treatment 1990-2003 2003-2010 196 205 SIM Regimen - Cyclophosphamide : 1.2g/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/ m 2 d1 - q2w, 6 cycles ECT regimen - Cyclophosphamide 750mg/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/m 2 d1, 4c - followed by 4c of docetaxel 100mg/m 2 - Q3w, 8 cycles Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy pcr was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes 138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses
Pathological complete response SIM ECT pcr breast and lymph node = pcr* 30 ptes (15 %) 26 ptes (13 %)
Résultats SIM ECT Number pcr (%) Number pcr (%) p53 mutated 63 23 (37%)* 39 9 (23%) wild type 70 0 (0%) * 58 1 (2%) Triple negative 25 15 (60%)* 29 5 (17%) Others 95 8 (8%)* 67 5 (8%) * p<0.0001 p= 0.001 NS
Disease free survival
DFS in triple negative patients In the SIM arm the high pcr rate of the TN is translated into a non significative increase of PFS (p = 0.006)++++ Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of the TN is significatively worse (p = 0,002).
Cancer du sein - PARP et PARPi 15 Inhibition de PARP et synergie létale spécifique de la tumeur H2AX SSB PARPi BRCA1/BRCA2 normal Blocage de la fourche de réplication de l ADN BRCA1/BRCA2 déficient RAD51 Réparation fondée sur la recombinaison homologue HR repair anormale Réparation susceptible d erreur Stabilité chromosomique Survie cellulaire Instabilité chromosomique Mort cellulaire ASCO 2009 - D après Farmer H et al., Nature 2005;434:917-21 ; Bryant HE et al., Nature 2005;434:913-7
étude BSI- 201 Étude randomisée mulccentrique Cancers du sein métastasés triples négacfs mesurables 0-2 lignes antérieures de traitements pour les métastases Pas de traitement antérieur par gemcitabine, carboplacne, cisplacne, inhibiteur de PARP Métastases cérébrales stables autorisées ECOG PS 0 1 Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, j 1, 8) Carbopla/n (AUC 2, IV, J 1, 8)* Toutes les 3 semaines BSI- 201 (5.6 mg/kg, IV, J1, 4, 8, 11) Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, J 1, 8) Carbopla/n (AUC 2, IV, J 1, 8) Toutes les trois semaines N=62 Évalua/on N=61 Tous les 2 Cycles * Possibilité de cross- over Randomisa/on (1:1) O Shaughnessy et al, 35 th ESMO 2010
Essai Gem- Carbo ± Iniparib 123 pacentes metastatques RE- RP- HER2- randomisées entre Gemcitabine 1000 mg/m² J1J8 carboplacne AUC 2 ± iniparib IV 4 puis 6,5 mg/kg J1, 4, 8, 11 Âge médian: 53 vs 56, >50% 3 sites métas, 57/60 % en première ligne métas Taux de réponse: 52% vs 32% p=0,02 SSP: 5,9 mois vs 3,6 mois HR = 0,59 (0,39-0,90) SG: 12,3 mois vs 7,7 mois HR = 0,57 (0,36-0,90) Pas de différence de toxicités
Survie sans rechute
Survie globale
34 Etude de phase III : Iniparib dans les tumeurs triple négacves (1) Schéma de l étude Etude de phase III, mul/centrique, randomisée et menée en ouvert n = 519 Population de l étude - Tumeurs triple négatives (TN) de stade IV - ECOG PS 0-1 - Métastases stabilisées autorisées - 0-2 chimiothérapies antérieures - Randomisation et stratification en fonction de la ligne de traitement : - 1 re ligne (pas de traitement antérieur) - 2 e /3 e ligne : 1-2 lignes de traitement antérieures R Gem/Carbo (GC) n = 258 Gemcitabine 1 000 mg/m² i.v. J1, 8 Carboplatine ASC2 i.v. J1, 8 Cycles de 21 jours Gem/carbo + iniparib (GCI) n = 261 Gemcitabine 1 000 mg/m² i.v. J1, 8 Carboplatine ASC2 i.v. J1, 8 Iniparib 5,6 mg/kg i.v. J1, 4, 8, 11 Cycles de 21 jours Cross over autorisé vers GCI après progression de la maladie* (lecture centralisée) * Lecture radiologique centralisée prospective pour l évaluation de la progression avant le cross over Cross over vers GCI chez 96 % (n = 152) des patients ayant progressé D après O Shaughnessy J et al.asco 2011, abstr. 1007
35 Probabilité de survie sans progression Etude de phase III : Iniparib dans les tumeurs triple négacves (2) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Mois depuis l inclusion Patients à risque GC GCI 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 258 261 171 187 SSP Médiane SSP, mois (IC 95 ) HR (IC 95 ) 116 138 63 83 38 53 Critères d efficacité population en ITT 18 11 GC (n = 258) 4,1 (3,1-4,6) 6 2 0,79 (0,65-0,98) p 0,027 1 0 0 0 GCI (n = 261) 5,1 (4,2-5,8) alpha pré-spécifié = 0,01 0,8 Alpha pré-spécifié = 0,04 Probabilité de survie 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Mois Patients à risque GC GCI 1,0 0,6 0,4 0,2 258 261 239 248 SG 214 230 Médiane SSP, mois (IC 95 ) HR (IC 95 ) 181 204 151 169 99 111 GC (n = 258) 11,1 (9,2-12,1) 38 52 0,88 (0,69-1,12) p 0,28 11 15 0 0 GCI (n = 261) 11,8 (10,6-12,9) D après O Shaughnessy J et al., abstr. 1007 actualisé
Etudes de phase III : iniparib dans les tumeurs triple négacves (3) en fonc,on de la ligne thérapeu,que Analyse multivariée - Survie globale 36 ITT popula/on 1 re ligne 2 e /3 e ligne HR p HR p HR p Non ajustée 0,88 0,28 1,1 0,56 0,65 0,012 Avec facteurs spécifiés inicalement Avec facteurs spécifiés inicalement en remplaçant la durée sans maladie 0,81 0,08* 0,91 0,62* 0,72 0,07* 0,78 0,05* 0,83 0,32 0,71 0,05* * p-value os Wald Chi-Square test D après O Shaughnessy J et al., ASCO 2011, abstr. 1007
37 Etude de phase III : Iniparib dans les tumeurs triple négacves (4) Analyse exploratoire 1 ère ligne (n = 297) [57 %] 2 ème /3 ème ligne (n = 222) [43 %] 1,0 GCI 12,4 mois (10,6-NE) 1,0 GCI 10,8 mois (9,7-3,1) Probabilité de survie 0,8 0,6 0,4 GC 12,6 mois (11,9-NE) Probabilité de survie 0,8 0,6 0,4 GC 8,1 mois (6,6-10) 0,2 0 HR = 0,65 (0,46-0,91) HR = 1,1 (0,78-1,56) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Mois 0,2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Mois Ajustement sur la différence en intervalle libre à baseline D après O Shaughnessy J et al.,asco 2011 abstr. 1007
Merci d être venus si tôt!!!