MALADIE VEINEUSE THROMBO EMBOLIQUE AIDE AU TRAITEMENT CURATIF

MALADIE VEINEUSE THROMBO EMBOLIQUE AIDE AU TRAITEMENT CURATIF 1 17 09 2006 THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MI EMBOLIE PULMONAIRE NON MASSIVE THROMBOSE VEINEUSE SUPERFICIELLE THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MEMBRES SUPERIEURS Proposé par Professeur Anne LONG (1), Professeur Philippe NGUYEN (2), Docteur Nathalie HEZARD(2), Professeur Claude CLEMENT(1) (1) Service de Chirurgie Vasculaire et Médecine Vasculaire (2) Service d Hématologie Biologique Relecture : Professeur Michel SAMAMA ( Paris), Professeur Patrick MISMETTI (Saint Etienne)

2 THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MI EMBOLIE PULMONAIRE NON MASSIVE A. Groupes de patients servant de base à la durée optimale du traitement (Chest 2004) - 1 ère TVP (ou EP) secondaire à un facteur de risque transitoire - 1 ère TVP (ou EP) et K - 1 ère TVP (ou EP) idiopathique (càd sans facteur de risque connu identifiable) - 1 ère TVP (ou EP) et thrombophilie ou risque de récidive (déficit en antithrombine AT-, protéine C, protéine S, mutation Leiden du facteur V, mutation G20210A du facteur II, Ac antiphospholipides, homocystéinémie, facteur VIII, séquelles ED) - TVP (ou EP) récidivante : 2 épisodes ou plus B. Risque thrombotique Le risque thrombotique est évalué dans la littérature au travers d études non comparables entre elles du fait de l hétérogénéité des méthodologies employées. Ceci explique la différence des fourchettes rapportées d un travail à l autre. Les deux tableaux ci-dessous sont présentés ici à titre indicatif. D après Kearon, Long-term management of patients after venous thromboembolism, Circulation 2004 ; 110 : I10-I18 Variable Risque transitoire Risque persistant MVTE sans facteur déclenchant Déficit PC, PS, AT Hétérozygote pour la mutation Leiden du Fact V Homozygote pour la mutation Leiden du Fact V Hétérozygote pour la mutation G20210A du Fact II Hétérozygote pour les mutations G20210A du Fact II et Leiden du Fact V Facteur VIII > 200 UI/dL Anticorps antiphospholipides Hyperhomocystéinémie modérée D Dimères élevés après l arrêt du traitement (1 mois env) ATCD familiaux de MVTE Cancer Métastases vs pas de métastases Chimiothérapie Arrêt des œstrogènes TVP proximale versus embolie pulmonaire TVP résiduelle Filtre cave Second versus premier épisode de TVP Age Sexe Origine asiatique Risque relatif 0.5 2 2 1-3 1-2 4.1 1-2 2-5 env 6 2-4 2.7 env 2 env 1 env 3 env 3 env 2 < 1 0.5 1-2 env 1.8 env 1.5 env 1 env 1 env 0.8

3 D après FA Anderson, Risk factors for venous thromboembolism, Circulation, 2003 ; 107 : I.9 - I.16 Risque élevé (Odds ratio > 10) Risque modéré (Odds ratio 2-9) Risque faible (Odds ratio < 2) Fracture (hanche ou Mb inférieur) Prothèse hanche ou genou Chirurgie générale majeure Traumatisme majeur Traumatisme médullaire Commentaires Arthroscopie du genou Cathéter central Chimiothérapie Ins cardiaque ou respiratoire Hormonothérapie substitutive Cancer Contraception orale AVC Grossesse /post-partum ATCD de TVP Thrombophilie Alitement > 3 jours Position assise prolongée (transports) Age Laparoscopie, coeliochirurgie Obésité Grossesse Varices Le risque thrombotique d une thrombophilie constitutionnelle est difficile à évaluer. Le risque par ordre décroissant des principales anomalies semble être le suivant : déficit en AT, mutation homozygote du facteur V, déficit en PC, déficit en PS, mutation hétérozygote du facteur V, mutation hétérozygote du facteur II. C. Présentation des HBPM 1. Définition des molécules et mode d action - Héparine non fractionnée : Glycosaminoglycanes de masse moléculaire hétérogène (3000 à 30000 daltons) dotées d une activité antithrombotique anti IIa et anti Xa, par l intermédiaire de l AT. Par convention, les HNF ont une activité anti IIa équivalente à leur activité anti Xa. L activité anti IIa se traduit par l allongement du TCA. L activité anti Xa est évaluée par le dosage direct de l activité anti Xa. L «héparinémie» est un terme impropre car il ne correspond pas au dosage pharmacologique du «médicament héparine». Il peut correspondre à l activité anti Xa ou à l activité anti II a selon les laboratoires. - Héparine de bas poids moléculaire : Glycosaminoglycanes de masse moléculaire plus homogène (2000 à 9000 daltons), dotées d une activité anticoagulante par l intermédiaire de l AT. Chaque HBPM a une activité anti Xa (prédominante) et une activité anti-iia. D une HBPM à l autre le ratio d activité anti-xa / anti IIa varie car chaque HBPM disponible sur le marché est caractérisée par une distribution moléculaire qui lui est propre Le tableau suivant donne le ratio des valeurs d activité anti Xa et anti II a des antithrombotiques

4 Anti-thrombotique Héparine Nouvelles molécules HNF Lovenox (Enoxaparine) Fraxiparine (Nadroparine) Fragmine (Dalteparine) Fraxodi (Nadroparine) Innohep (Tinzaparine Danaparoide sodique (orgaran) Pentasaccaride Lépirudine (Réfludan) Ratio Anti-Xa / anti-iia 1 3,6 2,5 à 4 2,5 2,5 à 4 2 > 20 anti Xa exclusif anti Iia L allongement du TCA reflète essentiellement l activité anti IIa et n est donc pas proportionnel à l activité anti-xa. Il ne peut donc pas être utilisé pour la surveillance du traitement par HBPM. En revanche, il est d autant plus possible d observer un allongement du TCA que le ratio Anti-Xa / Anti IIa est proche de 1 c est à dire que l activité anti-ii a est élevée. Le sulfate de protamine neutralise l activité anti-iia des HBPM, et partiellement l activité anti-xa. Il n existe pas d antidote spécifique des HBPM. 2. HBPM, Posologie, mode d administration et indications(vidal 2005) HBPM Injection Doses en Curatif AMM Enoxaparine Lovenox Dalteparine Fragmine Nadroparine Fraxiparine Nadroparine Fraxodi 2 inj /j 1 inj/j 100 UI/kg/12 h soit 0.1ml/10kg/ 12h soit 10mg/10kg / 12h TVP ± EP Angor instable TVS 1.5 mg/kg 1 inj 100 UI/kg/12 h soit 1 mg/kg/12 h TVP Angor instable 85 UI/kg/12 h soit (Dizaine Pds x 0.1 ml) / 12h TVP Angor instable 166 UI/kg/24 h soit 0.1 ml/ 10kg / 24h TVP Tinzaparine Innohep 175 UI/Kg/24h soit (Pds 10) x 0.1 ml/24h ex : 80-10Kg = 70 = 0.7 ml TVP EP Contre-Indication : Clearance de la Créatinine <30ml/mn Précautions d emploi : si Clearance de la Créatinine comprise entre 30 et 60 ml/mn si pds <40 kg si pds > 100kg D. Traitement médical initial Deux situations se présentent selon qu il existe ou non un contexte clinique conduisant à surseoir au relais AVK ou à ne pas l envisager (ex : risque hémorragique, recherche d une

5 néoplasie avec arrière pensée d une biopsie, existence d une néoplasie). Un traitement prolongé par HBPM peut conduire à contrôler l act anti-xa. 1. Relais AVK précoce possible HBPM en curatif à J0 AVK introduit à J1 Arrêt des HBPM quand l INR entre 2 et 3 est stable sur 2 prélèvements à 48 h Contention par bande élastique puis par bas jarret force 3 : à garder 24h/24 les premiers jours puis uniquement durant la journée Mobilisation dès que possible (24 à 48 h d HBPM) 2. Relais AVK différé ou non effectué HBPM en curatif à J0 en 2 inj Contention par bande élastique puis par bas jarret force 3 Mobilisation dès que possible (24 à 48 h d HBPM) 3. Surveillance biologique du traitement par HBPM Deux buts : dépistage de la thrombopénie induite par l héparine (TIH) et dépistage d une accumulation éventuelle d HBPM par la mesure de l act anti-xa. - Dépistage de la TIH : dans tous les cas de traitement par HBPM, NFS avant puis 2 fois par semaine jusqu'à arrêt des HBPM TIH de type II : chute des plaquettes sur 2 numérations successives > 40% ou numération < 100.10 9 /l entre le 5è et le 21ème jour - Mesure de l act anti-xa : prélèvement à réaliser 4 heures après l injection. L interprétation de l activité anti-xa a évolué. Les fourchettes classiquement admises étaient communes à toutes les HBPM utilisées en 2 injections et distinguaient nominalement les HBPM utilisées en 1 injection. Le Vidal 2005 rapporte l activité anti-xa (moy ± écart type) mesurée 4 heures après l injection pour chaque molécule, et adaptée à la modalité d injection (1 ou 2 par jour). De fait, on choisit d utiliser les valeurs observées rapportées dans le Vidal 2005 et de calculer à partir des écart-types publiés la valeur que l on considèrera comme maximale autorisée pour chaque HBPM. HBPM Dose Act axa observée (Moy ± ET) Act axa maximale autorisée Moy + 2ET Lovenox (Enoxaparine) Fraxiparine (Nadroparine) Fragmine (Dalteparine) Fraxodi (Nadroparine) Innohep (Tinzaparine) 100 UI/kg /12 h 85 UI/kg/12h 100 UI/kg/12h 166 UI/kg /24h 175 UI/kg/ 24h 1.20 ± 0.17 1.01 ± 0.18 0.69 ± 0.26 (J10) 1.34 ± 0.15 0.87 ± 0.15 1.55 (1.54) 1.40 (1.37) 1.20 (1.21) 1.65 (1.64) 1.20 (1.17)

6 - Pas de contrôle SYSTEMATIQUE de l Act axa - Indications du contrôle de l Act anti-xa Accident hémorragique Evénement thrombo-embolique sous HBPM Insuffisance rénale avec clearance créatinine > 30 ml/mn Poids extrêmes (< 40 kg et > 100 kg) Commentaires Les recommandations actuelles ne proposent pas d ajuster la dose d HBPM en fonction de l activité anti-xa. Mais il existe des populations à risque d accumulation ce qui peut augmenter le risque hémorragique. L observation d une valeur d Act axa > à la valeur maximale «autorisée» peut inciter le clinicien à diminuer les doses d HBPM. Cette attitude est controversée par les experts et un dossier posant ce problème mérite une discussion multidisciplinaire au cas par cas. Il serait souhaitable d engager une démarche de pharmacovigilance avec le laboratoire d hématologie biologique. 4. Conduite à tenir devant une suspicion de TIH de type II Arrêt de l héparine +++ Réalisation de 2 tests biologiques : le premier à la recherche d anticorps dirigés contre le complexe Fact 4 plaquettaire héparine (laboratoire d hématologie), le second à la recherche d une réactivité croisée héparine-orgaran, les prélèvements étant réalisés au mieux 12 heures après l arrêt de l héparine. Si le risque thrombotique permet d attendre les résultats biologiques sans traitement antithrombotique : pas de réaction croisée biologique -> Orgaran, et surveillance de la remontée du taux de plaquettes ; en l absence de l augmentation des plaquettes, on considère qu il y a réaction croisée et passage au Réfludan réaction croisée biologique -> Réfludan Si le risque thrombotique ne permet pas d attendre les résultats biologiques sans traitement antithrombotique : prescription immédiate d Orgaran, pas de réaction croisée biologique, poursuite de l Orgaran en contrôlant la remontée du taux des plaquettes. En l absence de l augmentation de plaquettes, on considère qu il y a réaction croisée et passage au Réfludan réaction croisée biologique, arrêt de l Orgaran et passage au Réfludan. Commentaires L expérience rémoise a montré que la fréquence de la réactivité biologique croisée Héparine- Orgaran est exceptionnelle. Une réactivité croisée a été discutée chez quelques patients devant l absence de remontée du taux de plaquettes à l arrêt de l héparine mais non sur la mise en évidence d une réactivité croisée biologique. Ces patients ont pu être traités par AVK. Ceci explique que le recours au Refludan n a localement jamais été nécessaire. Ceci n est pas le cas à l échelle nationale.

7 Schéma illustrant la conduite à tenir devant une suspicion de TIH Arrêt héparine Tests 12 h ap Pas de Trt Pas de Réaction croisée Réaction croisée Orgaran Tx Plaq Réfludan Orgaran Pas de Réaction croisée Réaction croisée Orgaran Tx Plaq Réfludan

8 5) Traitement anticoagulant ultérieur devant une TVP Ces recommandations sont celles proposées par la Septième Conférence de Consensus de l ACCP sur les traitements antithrombotiques et thrombolytiques (Büller HR et al. Chest 2004 ; 126 : 401s-428s) Episode Traitement Grade* 1 ère TVP avec FDR transitoire AVK pour 3 mois (TVP proximale / sous poplitée symptomatique) 1 ère TVP idiopathique AVK pour au moins 6 à 12 mois Suggestion d un traitement au long cours 2A TVP et cancer 1 ère TVP et Ac antiphospholipides (ACC/ACL) ou 2 conditions ou plus de thrombophilie (ex mutations combinées Fact V et Fact II 20210) HBPM pour les 3 à 6 premiers mois du trt Recommandation d un traitement au long cours ou jusqu à rémission du K AVK pour 12 mois Suggestion d un traitement au long cours 1C 1C+ 2C 1 ère TVP avec déficit AT, PC, PS, mutation fact V Leiden, mutation Fact II 20210, homocystéinémie, Fact VIII (> 90 percentile) AVK pour 6 à 12 mois TVP récidivante (2 épisodes ou plus) AVK au long cours Suggestion d un traitement au long cours, comme pour les TVP idiopathiques 2C 2A *Grades : cf annexe IRN : entre 2 et 3 () Pour les patients avec un traitement au long cours, réévaluer régulièrement le rapport bénéfice risque (1C) Réévaluer régulièrement les séquelles de TVP et les D Dimères (2C) La contention (force 3 au mieux, ou si non supportée force 2) est prescrite pour au moins 3 mois. Un mi bas est suffisant y compris en cas de TVP proximale car la compression doit s exercer principalement au niveau de la cheville et du mollet. En cas de reflux profond, la contention est la meilleure prévention du développement de la maladie post-thrombotique. Commentaires : - Mutations Leiden du Fact V et G20210A du Fact II: le type de mutation considéré, hétérozygote, la plus fréquente, ou homozygote, n est pas précisé dans les recommandations. Or le risque est plus élevé en cas de mutation homozygote. Par ailleurs, le risque thrombotique est élevé en cas de coexistence des 2 mutations. - Plusieurs recommandations sont imprécises quant à la durée du traitement - Le risque diffère d un type de thrombophilie à l autre (AT, ACC à plus haut risque), mais cette différence n est pas prise en compte

9 - Les conditions cliniques (BMI, importance des séquelles de TVP) ne sont pas évoquées ; néanmoins, l attitude en présence de ces situations cliniques n est en fait pas codifiée - Cas des TV sous poplitées asymptomatiques : cette situation n est pas clairement évoquée dans les recommandations. En France, un traitement est proposé pour une durée variant de 6 semaines à 3 mois, sans consensus. Elément à prendre en compte : facteurs déclenchants, contexte - La valeur des D-Dimères après l arrêt des AVK comme élément prédictif d une récidive est en cours de validation. Il n est actuellement pas recommandé de doser systématiquement les D-Dimères 4 à 6 semaines après l arrêt des AVK. Ces limites justifient le recours aux spécialistes devant toute situation où les modalités de traitement ne sont pas faciles à établir. La décision à prendre relève dans ces cas d une discussion multidisciplinaire. 6) Traitement anticoagulant ultérieur devant une EP non massive Episode Traitement Grade 1 ère EP avec FDR transitoire AVK pour au moins 3 mois 1 ère EP idiopathique AVK pour au moins 6 à 12 mois Suggestion d un traitement au long cours 2A EP et cancer 1 ère EP et Ac antiphospholipides (ACC/ACL) ou 2 conditions ou plus de thrombophilie (ex mutations combinées Fact V et Fact II 20210) HBPM pour les 3 à 6 premiers mois du trt Recommandation d un traitement au long cours ou jusqu à rémission du K AVK pour 12 mois Suggestion d un traitement au long cours 1C 1C+ 2C 1 ère EP avec déficit AT, PC, PS, mutation fact V Leiden, mutation Fact II 20210, homocystéinémie, Fact VIII (> 90 percentile) AVK pour 6 à 12 mois EP récidivante (2 épisodes ou plus) AVK au long cours Suggestion d un traitement au long cours, comme pour les TVP idiopathiques 2C 2A Les commentaires émis dans le chapitre précédent s appliquent également à l embolie pulmonaire.

10 THROMBOSE VEINEUSE SUPERFICIELLE TVS secondaire à un cathéter ou une perfusion : diclofenac en application locale (Grade 1B) ou par voie orale (Grade 2B) TVS spontanée : HNF ou HBPM à dose intermédiaire pour au moins 4 semaines (grade 2B) Ex : Lovenox 1.5 mg/kg 1 inj/j (Arch Inter Med 2003 ; 163 : 1657-1663) Commentaires : - Il n existe pas de larges études pour argumenter le traitement d une TVS - Les recommandations ne distinguent pas les TVS des membres inférieurs et des membres supérieurs - Les recommandations ne distinguent pas les TVS sur veine saine et sur veine variqueuse - Le traitement proposé en cas de TVS spontanée résulte de la synthèse de plusieurs travaux. La dose est suggérée au même titre que la durée. - La conjonction d une TVS «spontanée» sur «veine saine» et «récidivante» peut conduire à une enquête étiologique. THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MEMBRES SUPERIEURS Peu voire pas d études Traitement initial par HNF (grade 1C+) ou HBPM (grade 1C+) Traitement secondaire par AVK pendant 3 à 6 mois Contention Commentaires : - Il n existe pas de larges études pour argumenter le traitement d une TVS - Les recommandations ne distinguent pas les TVP des membres supérieurs spontanées ou à l effort, ou sur cathéter. - La conjonction d une TVP des membres supérieurs «spontanée» «sans compression» et «sans cathéter» peut conduire à une enquête étiologique.

11 LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Trois familles sont décrites en fonction de leur site d action a) Inhibiteur synthétique spécifique du fact Xa :pentasaccharide (fondaparinux, idraparinux) b) Inhibiteurs direct de la thrombine (fact IIa) - hirudine : lépirudine, désirudine, hirulog - inhibiteurs synthétiques de la thrombine : mélagatran ximélagatran, argatroban, napsagatran, inogatran b) Inhibiteurs du facteur tissulaire et du fact VIIa Seul le fondaparinux a actuellement l AMM en France pour le traitement curatif de la MVTE. Pentasaccharide : Fondaparinux (Arixtra), Idraparinux 1. Caractéristiques de la molécule La portion pentasaccharidique de l HNF et des HBPM, responsable de l activité Anti Xa, a pu être obtenue par synthèse chimique. Du fait de son mode d obtention, le pentasaccharide est donc homogène, et sans risque de contamination. C est un anti Xa pur, inhibant le fact Xa par l AT (x 300) et efficace même si le taux d AT est bas. Il n a pas d interaction avec les plaquettes. Sa demi-vie est longue (17h) Il n a pas d inter action avec les AVK, l aspirine, les AINS, la digoxine Son excrétion rénale est exclusive. 2. Indication actuelle dans le traitement de la MVTE Le fondaparinux a l AMM en France pour la TVP et pour l EP non massive Du fait de son élimination rénale exclusive, un contrôle préalable de la clairance de la créatininémie est indispensable CI si clairance créat < 30 ml/min précaution si entre 30 et 50 ml/min Durée du traitement < 10 j Administration 1 inj/j à dose fixe / au poids 5 mg (<50kg) 7.5 mg (50-100kg) 10 mg (>100kg) Pas de TIH -> pas de surveillance des plaquettes Pas de surveillance nécessaire de Act anti Xa 3. Idraparinux : Forme à activité prolongée, en cours d étude.

12 ANNEXE. Niveau de preuve des Recommandations La classification des niveaux de preuve des recommandations a été faite combinant : - l évidence du rapport Bénéfice / (Risque, coût, charge) : Grade 1 = évidente, Grade 2 = non évidente - la puissance des preuves méthodologiques : Grade A : essais cliniques randomisés avec des résultats logiques et cohérents Grade B : essais cliniques randomisés avec des résultats incohérents ou méthodologie discutable Grade C : études observationnelles, extrapolation des résultats d études randomisées à des populations non incluses dans ces études, mais proches des populations incluses Grade C+ : quand les experts ont trouvé que cette généralisation était sans risque ou que l étude observationnelle était convaincante, le grade devient C+

13 Niveau de la preuve de recommandation Evidence du rapport bénéfice/risque coût charges Puissance méthodologique étayée par des preuves Implications Evidente Essais randomisés sans limitations importantes 1C+ Evidente Pas d essais randomisés mais extrapolation possible sans ambiguité de résultats d essais randomisés, ou preuves convaincantes basées sur des études observationnelles 1B Evidente Essais randomisés avec limitations importantes (résultats incohérents, défauts de méthodologie) Recommandation forte : peut être appliquée à la plupart des malades dans la majorité des circonstances sans restriction Recommandation forte : peut être appliquée à la plupart des malades dans la majorité des circonstances Recommandation forte : peut être appliquée probablement à la plupart des malades 1C Evidente Etudes observationnelles Recommandation de puissance intermédiaire : peut varier lorsque des preuves plus fortes seront disponibles 2A Non évidente Essais randomisés sans limitations importantes 2C+ Non évidente Pas d essais randomisés mais extrapolation possible sans ambiguité de résultats d essais randomisés, ou preuves convaincantes basées sur des études observationnelles 2B Non évidente Essais randomisés avec limitations importantes (résultats incohérents, défauts de méthodologie) Recommandation de puissance intermédiaire : peut varier selon les circonstances ou les valeurs du patient ou de la société Recommandation faible : peut varier selon les circonstances ou les valeurs du patient ou de la société Recommandation faible : stratégies alternatives probablement meilleures pour certains malades dans certaines situations 2C Non évidente Etudes observationnelles Recommandations très faibles : d autres solutions ACCP 2004 Guyatt et al, Chest 2004 ; 126 : 179s-187s Traduction proposée par le Groupe Interdisciplinaire Trousseau sur les Antithrombotiques