L électrophorèse des protides

L électrophorèse des protides une analyse globale du métabolisme protidique plusieurs secteurs fonctionnels nutrition foie rein lymphopoïèse B plusieurs syndromes

L électrophorèse des protides Anomalies isolées déficit 1 antitrypsine phénotypes protéiques différents Syndromes dénutrition, pertes digestives syndrome néphrotique insuffisance hépatocellulaire inflammation aiguë, chronique gammapathies monoclonales

L électrophorèse des protides

L électrophorèse des protides

L électrophorèse des protides Albumine 1 2 Inflammation aiguë N ( ) Inflammation chronique Insuffisance hépato-cellulaire ( ) Cirrhose Gammapathie monoclonale ( ) ( ) ( ) Dénutrition Syndrome néphrotique

L électrophorèse des protides Gammapathies polyclonales monoclonales

Les états-précurseurs prémalins du myélome GMSI et MMA

Les états-précurseurs pré-malins du myélome On distingue un état-précurseur précoce les GMSI plasmocytaires non-igm (85-90% des cas) IgG>IgA>IgD>IgE (NB- IgM 1%) à chaînes légères seules κ ou λ par opposition aux GMSI lymphocytaires ou lympho-plasmocytaires à IgM (10-15% des cas) précurseurs de maladie de Waldenström autres hémopaties lymphoïdes (LLC, LMNH) un état-précurseur plus avancé le MM asymptomatique ou MMA (smoldering multiple myeloma) Etats stables, CRAB-, pas à traiter!

Les états-précurseurs pré-malins du myélome Pas de distinction claire entre plasmocytes (PC) du MM et ceux des GMSI et MMA cytologie, phénotype, GEP, méthylome: pas de différence significative mirna: données encourageantes, mais rien de clairement établi Consensus: MM 100% précédé de GMSI difficulté de prédire l évolution en MM nécessité de risk-stratifier les GMSI

Les GMSI dites plasmocytaires Ou GMSI non IgM

GMSI: définition Critères de l IMWG: 3 sur 3 pic monoclonal <30 g/l ou PBJ nég ou <1g/24 h PC de la MO <10% absence de critères CRAB Peut être associée à une amylose Relève d une surveillance simple indication d un traitement pas justifiée bénéfice non démontré

GMSI: histoire naturelle (1) Transformation (0.5-1% par an) en MM amylose ou autre hémopathie lymphoïde Stabilité, avec risque >dans population générale de fractures ostéoporotiques (activation ostéoclastique) thromboses veineuses ou artérielles (hypercoagulabilité) décès de causes infectieuses (déficit immunitaire) Marqueurs prédictifs? cardiaques hépatiques (maladie hépatique chronique) rénales maladies auto-immunes ou néoplasiques

GMSI: histoire naturelle selon Landgren et al, 2009 (2) Evolving MGUS (50%): risque de transf brutale? augmentation year-by-year avant transformation du pic monoclonal et/ou des chaînes légères Non-evolving MGUS (50%) stabilité year-by-year avant transformation du pic monoclonal et/ou des chaînes légères Différences liées à la génétique des PC? liées à l hôte? liées aux 2?

GMSI: risk-stratification models Mayo Clinic, USA (Rajkumar et al, Blood 2005) isotype non-igg pic monoclonal >15 g/l ratio κ/λ anormal (N: 0.26-1.65; 0.37-3.1 si IR) PETHEMA, Espagne (Perez-Persona et al, Blood 2007): CMF multiparamétrique sur PC de MO 95% PC aberrants/pc médullaires (CD38-/+, CD56+, CD19- et/ou CD45-) aneuploïdie Modèle suédois (Turesson et al, Blood 2014) critères Mayo Clinic immunoparésie

Risk stratification: Mayo Clinic score 3 facteurs: Pic >15g/l, isotype non-igg, ratio κ/λ N vs an Risque (R) faible: 0; R intermédiaire (I) faible: 1; RI élevé: 2; R élevé: 3 D après Rajkumar et al, Blood 2005; 106: 812-817

GMSI: screening (IMWG 2010) Tous risques Mayo Clinic hémogramme EPPs, dosage pondéral IgG/A/M, chaines légères sériques, protéinurie/24 hres +/- EPPu et PBJ créatinine, Ca++, LDH Risque faible Mayo Clinic pas de bilan de MO ni osseux Risques intermédiaires et élevé Mayo Clinic bilan de MO: myélo et BOM (?) pas bilan radiologique osseux (ou au cas par cas) Screening familial: non!

GMSI: suivi (IMWG 2010) Bas risque Mayo Clinic (40% des cas) à 6 mois si stable, 1 fois/2-3 ans Hémogramme, créatinine, Ca++ EPP (IF: non), IgG/A/M, chaines légères Protéinurie/24 hres et PBJ Risque intermédiaire/élevé Mayo Clinic à 6 mois si stable, 1 fois/an et à vie (suggéré++, non validé) Hémogramme, créatinine, Ca++ EPPs (IF: non), IgG/A/M, chaines légères Protéinurie/24 hres +/- EPPu et PBJ

GMSI: traitements? Protocoles? Pas de traitement aucun traitement connu ne prolonge la survie vaccinations? Autres mesures? Protocole(s) de recherche GENOMGUS (IFM; O Decaux de Rennes, CHU de Nantes; 17 patients brestois) clos le 12/01/2014 myélome familial pas de screening systématique oui si dans le cadre de la recherche

GMSI: cas particulier des GMSR (1) (on behalf of IMWG, Fermand et al, Blood 2013) Distingue les GMSI (sans critère de MM) à impact rénal (plusieurs entités décrites) de celles qui restent bénignes ou des GN fibrillaires non-amyloïdes par IgG polyclonale Lien de causalité entre le petit clone B et l atteinte rénale par dépôt de protéine M complète ou de chaîne L et non du fait de la prolifération clonale exclure néphropathie à cylindres (masse tumorale++ +) plusieurs entités décrites (voir littérature) amylose AL (la plus étudiée) glomérulopathies à dépôts organisés ou non organisés syndrome de Fanconi

GMSI: cas particulier des GMSR (2) (on behalf of IMWG, Fermand et al, Blood 2013) De manière systématique recherche d atteintes/manifestations extra-rénales hémopathie lymphoïde ou PC sous-jacente? (radio, IRM, TEP?) cœur, autres organes/tissus? préciser type d atteinte rénale et impact fonctionnel PBR avec IF et EM ou rechercher AL sur autres tissus Dans les GMSR survie globale >celle du MM (sauf si AL cœur) pas la récupération rénale! greffe rénale en insuffisance rénale terminale? taux de rechute élevée!!!

GMSI: cas particulier des GMSR (3) (on behalf of IMWG, Fermand et al, Blood 2013) Traitement cibler le clone (+ prévention infections, thrombose ) EDX plutôt que Mel (moindre toxicité en IR) Thal plutôt que Len (aggravation IR et/ou amylose) Bz sans adaptation de dose en IR terminale (PNP? Voie s/c+++) Bendamustine: élimination non-rénale Rituximab: si CD20 exprimé Mel hd + ASCT au cas par cas (même si dialyse)(cf chap Amylose) radiothérapie sur plasmocytome solitaire cibler le rein: greffe rénale? (au cas par cas) Perspectives cibler les dépôts inhibiteurs de SAP et Ab anti-néoépitopes sur AL (expérimentaux)

GMSI: cas particulier des GMSR (4) (on behalf of IMWG, Fermand et al, Blood 2013) Evaluation de la réponse+++ EPPs +/- EPPu, chaînes légères et ratio κ/λ, IFs, Ifu réponse rénale (et éventuellement extra-rénale) peut être tardive!!! dépend de la qualité de la réponse hématologique critères de réponse pour les dépôts de chaînes L RC: ratio κ/λ N, IFs et IFu nég VGPR: différence entre involved et non-involved L <40 mg/l PR: différence entre invlved et non-involved L >50% absence de réponse critères de réponse pour dépôts d Ig complètes ceux du MM et évaluer réponse cellulaire si RC Retraitement si rechute (RCP)

GMSI lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire Ou GMSI IgM

GMSI IgM: définition Critères de l IMWG: 3 sur 3 pic monoclonal <30 g/l lympho-pc clonaux de la MO <10% absence de signes B et d AOC (anémie, Hvisc, ADP, HSM) Peut être associée à une neuropathie autoimmune une amylose Relève d une surveillance simple indication d un traitement pas justifiée bénéfice non démontré

GMSI IgM: histoire naturelle Transformation en MW ou autre hémopathie lymphoïde (LMNH) Stabilité, avec risque >population générale de fractures ostéoporotiques (activation des OC) TVP ou thrombose artérielle (hypercoagulabilité) neuropathie décès de causes infectieuses, cardiaques, hépatiques, rénales Marqueurs prédictifs?

Stephen M Ansell, Mayo Clinic Proceedings, 2010