Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014

Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014 Alain Bestavros MD, FRCPC Hémato- oncologue CSSS Laval Professeur adjoint de clinique Université de Montréal 7 octobre 2014

Con:lits d intérêts J ai déjà agi à Ftre de consultant ou parfcipé à des comités aviseurs pour: Amgen Celgene Eisai NovarFs Roche

Cancer: bientôt 1 personne sur 2! Canadian Cancer Statistics 2014

Cancer du sein : 1 femme sur 8 Canadian Cancer Statistics 2014

Canadian Cancer Statistics 2014

Cancer du sein métastatique: pertinence Les sta0s0ques 12-25% des femmes traitées pour maladie précoce récidivent avec une maladie métastafque 10-15% des femmes se présentent d emblée avec une maladie métastafque Donc, 1 femme sur 3 avec un cancer du sein aura une maladie métastafque Calcul rapide: (1 sur femme sur 3) x (1 femme sur 8) = 1 femme sur 24 Les nouvelles thérapies D abord étudiées en maladie métastafque

Objectifs Différencier les différents types de cancer du sein métastafque et leur impact sur la survie (RH, HER2) Reconnaître les nouvelles modalités de traitement du cancer du sein métastafque Interpréter les données cliniques et les indicafons des plus récentes molécules

Quelle molécule peut renverser l hormonorésistance qui apparaît avec l usage des thérapies endocriniennes tel que le tamoxifen ou le letrozole? A. le curcuma B. l éverolimus (Afinitor) C. le thé vert. D. l éribuline (Halaven) 20

Une patiente de 55 ans vient de recevoir un diagnostic de cancer du sein métastatique HER positif. Selon les plus récentes études, son espérance de vie serait de: A. 12-15 mois B. 2 ans C. 3.5 ans D. 5 ans 20

Tous les médicaments qui augmentent la survie sans progression (progression- free survival) prolongent aussi la survie globale (overall survival). A. Vrai B. Faux 20

} Traitement systémique Hormonal Chimiothérapie Thérapies ciblées } Traitements locaux Radiothérapie Chirurgie } ProtecFon osseuse } PalliaFon } En tenant compte de: la maladie (ex: RH) du pafent (ex: ECOG) Traitements adjuvants déjà reçus et intervalle de temps

Pas de guérison possible Maladie chronique ObjecFfs: Augmenter l espérance de vie (survie globale) Augmenter la qualité de vie Pallier aux symptômes

Est- ce qu on a fait du progrès? 2150 pafents avec maladie métastafque Période Survie médiane (jrs) Cohorte 1 1991-1992 438 Cohorte 2 1994-1995 450 Cohorte 3 1997-1998 564 0.002 Cohorte 4 1999-2001 667 0.05 P

Est- ce qu on a fait du progrès?

Hétérogénéité : sous- types cliniques

Sous- types moléculaires basal-like claudin-low interferon-rich HER2-enriched (20%) HER2+ Luminal A (40%) RH +++ Luminal B (30%) RH +

Hétérogénéité de la maladie IMPAKT, ESMO 2014

Breast Cancer Res 2014

Mène à un changement de thérapie dans 14% des cas D où l importance de biopsier, et parfois, rebiopsier Breast Cancer Res 2014

RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS

1896

Suppression ovarienne Inhibiteurs aromatase Anastrozole Letrozole Exemestane Fulvestrant (antagoniste)

Hormonorésistance

BOLERO-2 PaFentes ayant progressé sous au moins un inhibiteur aromatase (N=724) 2:1 Exemestane + everolimus Exemestane seul Primaire: survie sans progression (PFS) Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

Survie globale: pas d augmenta0on sta0s0quement significa0ve (Novar0s - mars 2014)

BOLERO-2 Conclusions } Everolimus + exemestane augmente la survie sans progression après progression sous IA non- stériodien } Au prix d une certaine toxicité } Futur: renverser l hormonorésistance Inhibiteurs de mtor Inhibiteurs histone déacétylases (HDAC): enfnostat

CHIMIOTHÉRAPIE

Chimiothérapie - principes PopulaFon Triple négaff: RH+ et HER2+: RH- et HER2+: chimiothérapie tx hormonal + anf- HER2 chimiothérapie + anf- HER2 IndicaFons aieinte viscérale importante (crise viscérale) progression clinique ou radiologique rapide Monothérapie séquenfelle généralement préférée Combinaisons: plus toxiques sans avantage de survie

Chimiothérapie - principes Agents acffs Anthracyclines (epirubicine, doxorubicine, peg- doxorubicine) Taxanes (paclitaxel, docetaxel et neb- paclitaxel) An0- métabolites (Capecitabine, Gemcitabine) Inhibiteurs des microtubules (Vinorelbine, Ixabepilone, Eribuline) Choix des agents dépend des agents déjà uflisés; intervalle de temps; profile de toxicité / état du pafent

Lancet 2011; 377: 914-23 PaFentes ayant progressé après 2-5 lignes de chimiothérapie (N=762) 2:1 Eribulin 1.4 mg/m 2 J1 et J8 Choix du médecin } Primaire: survie globale } Secondaires: taux de réponse, survie sans progression

13.1 mois vs 10.6 mois

Chimiothérapie: résumé Idéal: étude clinique Première ligne Anthracycline ou taxane Autres opfons (ordre selon discréfon du médecin) Capecitabine Vinorelbine Gemcitabine Eribuline

MALADIE HER- 2 POSITIVE

} Détectée par: } i) immunohistochimie (IHC 1+, 2+ ou 3+) } ii) FISH } Surexpression du HER2 associée à un mauvais pronosfc

LIGAND HER2 Dimerization Activation de la tyrosine kinase ATP A-A-P Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

Trastuzumab (Herceptin) RH négatifs RH positifs Dawood, JCO, 2010

Trastuzumab (Herceptin) } Depuis ce temps, efficacité démontrée seul ou en combinaison avec chimiothérapie ou hormonothérapie: néoadjuvant adjuvant x 1 an métastafque

HER2 POSITIF: JUSQU À 2012 1 ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie puis trastuzumab seul ad progression 2 e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine

Pertuzumab (Perjeta)

PaFentes avec cancer métastafque HER2 posiff en première ligne (N=808) 1:1 n=406 n=402 Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab Trastuzumab + docetaxel + placebo Primaire: survie sans progression (PFS) Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

Barrière préétablie < 0.0012

Suivi médian de 30 mois Survie 37.6 mois Vs Non-atteinte Hasard 0.66 (0.52-0.84)

Final OS Analysis Median follow- up 50 months (range 0 70 months) OS (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 40.8 months 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) Δ 15.7 months Ptz + T + D Pla + T + D 56.5 months FROM Swain, ESMO 2014

Adverse Events (All Grades) with 25% Incidence or 5% Difference between Groups Overall Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecia 60.6 60.8 Diarrhea 48.7 68.4 Neutropenia 50.0 53.4 Nausea 42.4 44.9 Fatigue 37.4 38.0 Rash 24.0 37.5 Asthenia 30.8 27.7 Decreased appetite 26.8 29.7 Peripheral edema 28.0 24.0 Vomiting 24.5 26.0 Myalgia 25.0 24.3 Mucosal inflammation 19.9 27.2 Headache 19.2 25.7 Constipation 25.5 15.9 Upper respiratory tract infection 14.4 20.8 Pruritus 10.1 17.6 Febrile neutropenia 7.6 13.7 Dry skin 6.1 11.3 Muscle spasms 5.1 10.3 FROM Swain, ESMO 2014 50

Cardiac Safety Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % slvd 1.8 1.5 LVEF decline to < 50% and by 10% points from baseline* 7.4 6.1 One new slvd event in the pertuzumab group after 40 months (resolved) LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients FROM Swain, ESMO 2014

Conclusions L addifon de pertuzumab en 1 ère ligne augmente la survie globale de 16 mois! Bien toléré en général Pas plus de cardiotoxicité

2014 1 ère ligne - Trastuzumab + + chimiothérapie pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2 e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine 3 e ligne

LIGAND HER2 Dimerisation Activation de la TK ATP A-A-P Autophosphorylat ion Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

HER 2+: NOUVELLES STRATÉGIES HER2 T-DM1 (Kadcyla) Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 55

PaFentes avec cancer métastafque HER2 posiff ayant déjà reçu une taxane et trastuzumab (N=991) 1:1 n=496 n=495 T- DM1 3.6 mg/kg IV q3sem Capecitabine + LapaFnib Primaire: survie sans progression (PFS), survie globale, toxicité Secondaires: taux de réponse, durée de réponse

Progression- Free Survival by Independent Review Proportion progression-free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

Survie globale : analyse confirmatoire Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 1.0 85.2% T-DM1 30.9 149 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 Proportion surviving 0.8 0.6 0.4 0.2 78.4% 51.8% 64.7% 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk: Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 T-DM1 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5 Date limite de collecte des données : 31 juill. 2012; RRI non stratifié = 0,70 (p = 0,0012). Verma et al. ESMO 2012; Résumé présenté oralement n o LBA12

Non- Hematologic Adverse Events Grade 3 AEs With Incidence 2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Adverse Event All Grades, % Grade 3, % All Grades, % Grade 3, % Diarrhea 79.7 20.7 23.3 1.6 Hand-foot syndrome 58.0 16.4 1.2 0.0 Vomiting 29.3 4.5 19.0 0.8 Hypokalemia 8.6 4.1 8.6 2.2 Fatigue 27.9 3.5 35.1 2.4 Nausea 44.7 2.5 39.2 0.8 Mucosal inflammation 19.1 2.3 6.7 0.2 Increased AST 9.4 0.8 22.4 4.3 Increased ALT 8.8 1.4 16.9 2.9 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

Conclusions En comparaison à capecitabine + lapafnib, T- DM1: Augmente la survie sans progression (3 mois) Augmente la survie globale (5.5 mois) T- DM1 est mieux toléré AugmentaFon des transaminases Juillet 2014: risque de saignement?

2014 1 ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie - Trastuzumab + pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2 e ligne Trastuzumab + autre chimiothérapie - T-DM1 - Lapatinib + capecitabine 3 e ligne - Lapatinib?

T- DM1: études en cours Marianne (n=1092) 1 ère ligne HER2+ métastafque Trois bras: Trastuzumab + taxol q1sem ou docetaxel q3sem T- DM1 T- DM1 + pertuzumab Kamilla (n=1000) Phase IIIb sur l innocuité du T- DM1

Conclusion AmélioraFon de la survie due en grande parfe à des nouveaux traitements L importance de rebiopsier RH+: le défi de l hormonorésistance InhibiFon du mtor est promeieuse (everolimus) Chimiothérapie: au prix d une toxicité HER2+: cibler la voie par différentes molécules Pertuzumab T- DM1

5.0 Est- ce qu on a fait du progrès? 2014

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