Traitement des CBNPC de stade IV Analyse de la littérature Armelle Lavolé Hôpital Tenon DES 2010 1
Chimiothérapie de première ligne Bénéfice / BSC? A base de platine? Carboplatine ou cisplatine? Quelle association? Chimiothérapie de deuxième ligne Chimiothérapie et restriction histologique Chimiothérapie de maintenance Chimiothérapie et anti angiogéniques 1980 2004 2005 TKI 2008 2010 2006 Chimiothérapie dans des populations particulières: - Sujets âgés 2001-2010 2
La plupart des essais de phase III: patients sélectionnés= <70 ans, PS: 0 ou 1 3
Méta-analyse NSCLC collaborative group de 16 études randomisées BSC + CT / BSC seul, n=2714 patients (JCO 2008) 4
Méta-analyse, n=6504, D addario, JCO 2005; 2926-2936 OR=1.21 (1.09-1.35) p=0.0003 en faveur du platine 5
Carboplatine ou cisplatine? Méta-analyse n=2968, Ardizzoni, JNCI 2007; 847-857 Effet sur la réponse carboplatine cisplatine
Méta-analyse n=2968, Ardizzoni, JNCI 2007; 847-857 Effet sur la survie carboplatine cisplatine 7
médiane % 1 an cispl 9,1 37 carbo 8,4 34 Ardizzoni, JNCI 2007 8
Quelle association? N RO Médiane survie Survie 1 an SWOG 9509 Cisplatine-vinorelbine 202 27% 8 mois 36% Carboplatine-paclitaxel 208 27% 8 mois 38% ECOG 1594 Cisplatine-paclitaxel 288 21% 7,8 mois 31% Cisplatine-gemcitabine 288 22% 8,1 mois 36% Cisplatine-docétaxel 289 17% 7,4 mois 31% Carboplatine-paclitaxel 290 17% 8,1 mois 34% ILCP Cisplatine-vinorelbine 201 30% 9,5 mois 37% Cisplatine-gemcitabine 205 30% 9,8 mois 37% Carboplatine-paclitaxel 201 32% 9,9 mois 43% N RO (%) médiane Survie à 1 an Fossella JCO 2003 Cisplatine -docetaxel Carboplatine -paclitaxel Cisplatine -vinorelbine 408 406 404 31 24 24 11,3 9,4 10,1 46% 38% 41% p=0.04 9 Kelly, JCO 2001; Schiller NEJM 2002; Scagliotti JCO 2002
Chimiothérapie de seconde ligne Docétaxel vs soins de confort 204 CBNPC, en progression après au moins 1 ligne à base de platine Randomisation docétaxel vs BSC RO médiane p Docétaxel 6% 9 < 0.05 BSC 4,6 Shepherd Lung Cancer 2004
Docétaxel vs Pémétrexed N RO médiane % 1 an Docétaxel 288 8,8 8,8 30 Pémétrexed 283 9,1 9,1 30 Alopécie Neutropénie 3-4 Neutropénie fébrile Docétaxel 38% 40% 13% Pémétrexed 6% 5% 2% Hanna, JCO 2004 Efficacité identique mais toxicité à la faveur du pémétrexed 11
Chimiothérapie et restriction histologique: 2008 Phase III n=1725 pts 1 ère ligne Stratifiés: Stade PS Sexe Histologie Métastase cérébrale Cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 Cisplatine 75 mg/m2 + gemcitabine 1250 mg/m2 Objectif principal: survie globale Etude de non infériorité de la SG Analyse de sous groupe prévue Scagliotti G et al., J Clin Oncol 26:3543-3551, 2008 12
Probabilité de survie sans événement Probabilité de survie sans événement 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Survie globale Médiane (IC 95 ) 10,3 (9,8-11,2) 10,3 (9,6-10,9) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,94 (0,84-1,05) 6 12 16 24 30 Temps de survie (mois) Patients à risque Cis/Pem : 862 598 341 145 45 0 Cis/Gem : 863 590 327 139 34 0 Cis/Pem Cis/Gem Cis/Pem versus Cis/Gem Survie globale pour des patients avec adénocarcinome ou carcinomes à grandes cellules 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Médiane (IC 95 ) 11,8 (10,4-13,2) 10,4 (9,6-11,2) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,81 (0,70-0,94) 6 12 16 24 30 Temps de survie (mois) pour patients avec tumeur non épidermoïde Patients à risque Cis/Pem : 512 389 235 109 36 0 Cis/Gem : 488 334 188 80 21 0 ADENOCARCINOME Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine GRANDES CELLULES Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine EPIDERMOIDE Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine n 847 436 411 153 76 77 473 244 229 survie 12.5 10.9 10.4 6.6 9.4 10.8 13
Probabilité de survie sans événement Probabilité de survie sans événement 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Survie globale Médiane (IC 95 ) 10,3 (9,8-11,2) 10,3 (9,6-10,9) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,94 (0,84-1,05) 0,0 0 6 12 16 24 30 Temps de survie (mois) PEMETREXED: Patients à risque Cis/Pem : 862 598 341 145 45 0 Cis/Gem : 863 590 327 139 34 0 Cis/Pem Cis/Gem Cis/Pem versus Cis/Gem Survie globale pour des patients avec adénocarcinome ou carcinomes à grandes cellules 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Médiane (IC 95 ) 11,8 (10,4-13,2) 10,4 (9,6-11,2) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,81 (0,70-0,94) 6 12 16 24 30 Temps de survie (mois) pour patients avec tumeur non épidermoïde Patients à risque Cis/Pem : 512 389 235 109 36 0 Cis/Gem : 488 334 188 80 21 0 AMM restrictive aux carcinomes à composante n survie NON «EPIDERMOIDE majoritaire» ADENOCARCINOME Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine En première ligne associé au platine GRANDES CELLULES Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine EPIDERMOIDE Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine 847 436 411 153 76 77 473 244 229 12.5 10.9 10.4 6.6 9.4 10.8 14
Nouvelle stratégie de CT: «Maintenance» Platine Produit X 4 à 6 cures Survie sans progression Survie globale P R O G R E S S I O N Produit Y Platine Produit X Produit Y Produit X Principe de la «maintenance»? P R O G R E S S I O N 15
Chimiothérapie de MAINTENANCE AVANT 2009 Brodowicz, Lung cancer 2006 Weestel, JNCI 2005 Fidias, JCO 2009 1ère ligne (4 cycles) Cispl-Gemcitabine MIP Carbo-Gemcitabine Randomisation RP + S RP RP + S Maintenance Gemcitabine Vinorelbine Docétaxel immédiat Groupe contrôle Placébo Placébo Docétaxel à la P Critère principal Survie sans progression Survie globale Survie globale Survie sans progression (ms) 3,6 vs 2, p=0,001 5 vs 3, p=ns 5,7 vs 2,7, p=0,001 Survie globale (ms) 13 vs 11, p=ns 12.3 vs 12.3, p=ns 12,3 vs 9,7, p=0,08 16
ETUDE JMEN, Belani ASCO 2009 CBNPC IIIB-IV PS 0-1 1ère ligne à base de sels de platine (sans pemetrexed) RP ou S à 4 cycles R 2 1 Pemetrexed jusqu à P (n=441) Placebo (n=222) Stratification Sexe PS Réponse 1ère ligne Métastase cérébrale Critère principal de jugement Survie sans progression 17
1- Population ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed Placebo N 441 222 Age médian 60.6 60.4 Homme 73% 73% Caucasien/asiatique (%) 63 / 32 67 /30 Fumeur/non fumeur (%) 74 /26 71 /28 Stade IV (%) 82 79 PS 0/1 (%) 40 / 60 38 / 62 Non EPI /EPI (%) 74 / 26 70 / 30 18
2- Traitements ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed Placebo N 441 222 Patients traités (n) 434 222 N médian de cures 5 (1-34) 3.5 (1-30) Arrêt par toxicités 5% 1% > 6 cycles 48% 28% >10 cycles 23% 9% 19
ETUDE JMEN, résultats Objectif principal: survie sans progression Objectif secondaire: survie globale HR : 0,599 (0,49-0,73) p < 0,00001 HR: 0.79 (0.65-0.95) p=0,012 20
Survie globale Survie globale p<0.00001 50 1 0,8 0,6 NON EPIDERMOIDE (n = 481) HR = 0,70 (IC 95 : 0,56-0,88) p = 0,002 1 0,8 0,6 EPIDERMOIDE (n = 182) HR = 1,07 (IC 95 : 0,49-0,73) p = 0,678 0,4 15,5 mois 0,4 9,9 mois 0,2 10,3 mois 0,2 10,8 mois 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois 0 21 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois
ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed (%) Placébo (%) Tt «2ème ligne» 52 67 carboplatine 7 10 cisplatine 5 6 docetaxel 22 29 erlotinib 22 21 gefitinib 13 10 gemcitabine 9 14 paclitaxel 4 6 pemetrexed 1 19 vinorelbine 13 17 22
ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed (%) Placébo (%) Tt «2ème ligne» 52 67 carboplatine 7 10 cisplatine 5 6 docetaxel 22 29 erlotinib 22 21 gefitinib 13 10 gemcitabine 9 14 paclitaxel 4 6 pemetrexed 1 19 vinorelbine 13 17 23
Chimiothérapie de MAINTENANCE en 2009 Voici le libellé de l'amm en Europe: ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du CBNPC, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l histologie n est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n a pas progressé. Le traitement en 1ère ligne doit être un doublet de platine avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. donc sans pemetrexed 24
En première ligne CBNPC IIIb IV les anti-angiogeniques Diapositives empruntées à Marie Wislez
Les anti-angiogéniques : Anticorps anti-vegf Bevacizumab (AVASTIN ) Anticorps monoclonal IgG1 Se fixe au VEGF A bloque la fixation du VEGF sur son récepteur AMM européenne : Colo-rectal, rein, sein poumon
Phases III Bevacizumab : Schémas des études ECOG AVAIL R A N D O M I Z E 1 1 Bev 15 mg/kg + PC PC R A N D O M I Z E 2 1 1 2 Bev 7.5 mg/kg + Cis-Gem Placebo 7.5 + Cis-Gem Placebo 15 + Cis-Gem Bev 15 mg/kg + Cis-Gem CBNPC stade IIIB/IV, non épidermoide, chimio-naïfs, PS 0 1 Exlusion : hémoptysie, CNS, risque hémorragique
Phases III Bevacizumab : Objectifs principal et ECOG secondaires AVAIL Survie globale Survie sans progression après amendement Réponse Survie sans progression Toxicité Survie globale Réponse Durée de la réponse Toxicité Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007
Survie globale Survie sans progression Phases III Bevacizumab : Objectif principal ECOG AVAIL HR 0,79 (0,67-0,92) CG HR 0,75 (0,62-0,91) B 7,5 CG+B PC+B PC HR 0,82 (0,68-0,981) B 15 CG CG+B Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007
Survie sans progression Survie globale Phases III Bevacizumab : Objectifs secondaires ECOG AVAIL HR 0,79 (0,67-0,92) dimanche, avr. 20, 2008 PC PC+B The study did not demonstrate a statistically significant prolongation of overall survival, a secondary endpoint, for either dose in combination with gemcitabine and cisplatin chemotherapy compared to chemotherapy alone Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007
Bevacizumab : Enregistrement FDA Première ligne 15 mg/kg Combinaison CP AMM Europe Première ligne 7,5 ou 15 mg/kg Doublet à base de P Critères de l ECOG non épidermoide Critères AVAIL non à prédominance épidermoide
Population particulière: sujet âgé Age Espérance de vie Age de décès 70 14.4 84.4 80 8.6 88.6
Né en 1932, 78 ans Né en 1933, 77 ans Né en 1937, 73 ans Né en 1930, 80 ans Né en 1930, 80 ans! Née en 1937, 73 ans Né en 1925, 83 33 ans
34
Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study 74 ans (70-86) IIIB/IV: 28%/72% PS 0/1: 75% Neutropénie grade 3-4: 10% Vomissements grade 2-3: 9% Constipation grade 2-4: 18% Alopécie grade 3: 4% Survie à 1 an: 14% vs 32% Amélioration des symptômes Gridelli C et al The Oncologist 2001;6 (suppl 1) : 4-7 35
N= 700 pts 74 ans Gemcitabine vs vinorelbine vs doublet sans platine? Etude de phase III MILES: Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study Vinorelbine 30 mg/m 2 J1-8-22 Gemcitabine 1200 mg/m2 J1-8-22 Vino + Gem % à 1 an 38 28 30 ns p Neutropénie 3/4 25 8 18 <0.05 Anémie 1/4 35 30 42 <0.05 Thrombopénie 1/4 7 16 21 <0.05 Nausées 1/4 32 23 38 <0.05 Profil de toxicité au détriment du doublet 36 Gridelli et al; J Nat Cancer Instit 2003; 95 : 365-72.
Docétaxel vs vinorelbine Etude phase III WJTOG 9904 Docétaxel (n=88) (60 mg/m2 J1-22) Vinorelbine (n=91) (25 mg/m2 J1-8) Valeur p RO (%) 23 10 0.019 SSP (mois) 5.4 3.1 <0.001 médiane 14.3 9.9 NS % 1 an 59% 37% NS Neutropénie 3/4 26/57 (83%) 31/38 (69%) 0.03 Neutro fébrile 12.5 11 ns Alopécie 1/2 45/28 31/0 0.004 Neuro péri 1/2 12.5/1 7.7/0 <0.001 Kuddoh et al, J Clin Oncol 2006;24 : 3657-63 37
38 Protocole IFCT 0501: phase III Critères d inclusion 70 à 89 ans PS 0-2 IIIB-IV N=456 pts R A N D O M I S A T I O N 4 cycles bithérapie CarboTaxol hebdomadaire 5 cycles monochimiothérapie Gemcitabine ou Vinorelbine P R O G R E S S I O N Erlotinib 38
Single agent (n= 226) G (n = 164) V (n = 62) All Doublet (n= 225) Gender Male 129 (78.7%) 43 (69.4%) 172 (76.1%) 161 (71.6%) p 0.27 Median age Range 76.9 70.1-88.8 76.3 70.1-88.0 76.9 70.0-88.8 77.1 70.0-88.8 0.59 PS 0-1 2 115 (70.1%) 49 (29.9%) 50 (80.6%) 12 (19.4%) 165 (73%) 61 (27%) 164 (72.9%) 61 (27.1%) 0.98 Stage IIIA-B IV 35 (21.3%) 129 (78.7%) 7 (11.3%) 55 (88.7%) 42 (18.6%) 184 (81.4%) 46 (20.4%) 179 (79.6%) 0.62 Histology Squamous Adeno Other 54 (32.9%) 85 (51.8%) 25 (15.2%) 20 (32.3%) 30 (48.4%) 12 (19.4%) 74 (32.7%) 115 (50.9%) 37 (16.4%) 77 (34.2%) 114 (50.7%) 34 (15.1%) 0.91 Never smokers 33 (20.2%) 17 (27.4%) 50 (22.2%) 44 (19.6%) 0.49 Diapositive E.Quoix, ASCO 2010
Hematological toxicity (418* evaluable pts) Grade 3-4 Arm A Single agent Gem VNR All n=149 n=61 n=210 Neutropenia 7 (4.7%) 23 (37.7%) Febrile neutropenia 0 (0%) Anemia 3 (2.01%) Thrombocytopenia 2 (1.34%) 6 (9.84%) 6 (9.84%) 0 (0%) 30 (14.3%) 6 (2.9%) 9 (4.3%) 2 (1%) Arm B Doublet n=208 113 (54.3%) 20 (9.6%) 16 (7.7%) 13 (6.3%) p < 10-5 0.004 0.14 0.004 *3 patients did not receive any dose of CT
Grade 3-4 Non hematological toxicity (418 evaluable patients) Arm A Single agent Gem VNR All n =149 n=61 n=210 Arm B Doublet n=208 Neuropathy 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (2.9%) 0.015 Asthenia 9 (6.04%) 4 (6.56%) 13 (6.2%) 20 (9.6%) 0.19 Anorexia 2 (1.34%) 0 (0%) 2 (1%) 8 (3.8%) 0.061 Nausea/vomiting 1 (0.67%) 1 (1.64%) 2 (1%) 6 (2.9%) 0.17 Diarrhea 1 (0.67%) 0 (0%) 1 (0.5%) 6 (2.9%) 0.067 Pneumonia 3 (2.01%) 1 (1.64%) 4 (2%) 3 (1.4%) 1.0 Reduced general condition 1 (0.67%) 2 (3.28%) 3 (1.5%) 3 (1.4%) 1.0 p
Overall survival (ITT) s u r v i v a l p r o b a b i l i t y Single MST = 10.3 months (95% CI 8.3-13.3 Doublet 1-year survival 45.1% (95% CI 38.2-51.8) Doublet Single agent MST = 6.2 months (95% CI 5.3-7.4) 1-year survival 26.9% (95% CI 21-33.1) p= 0.00004 Months 0 6 12 18 24 30 36 42 Single 226 112 45 24 11 4 1 Doublet 225 150 78 46 30 14 7
Conclusion chimiothérapie stade IV 1ère ligne, PS 0-1 EPIDERMOIDE: doublet à base de platine SANS pemetrexed, SANS bevacizumab NON EPIDERMOIDE Pas de CI bevacizumab: doublet à base de platine + beva CI bevacizumab: doublet à base de platine sans pemetrexed puis pemetrexed en maintenance, doublet à base de platine avec pemetrexe (TKI cf Pr Cadranel) 2è ligne EPIDERMOIDE: docetaxel ou vinorelbine NON EPIDERMOIDE: pemetrexed ou docetaxel (TKI cf Pr Cadranel) Sujet Agé (PS=0-2): carboplatine et paclitaxel hebdomadaire INCLUSION ESSAI THERAPEUTIQUE 43