Cas importés d histoplasmose

le point sur Cas importés d histoplasmose Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 2418-23 L. Nyffenegger M. Abbas G. Gex, E. Boffi J. Schrenzel K. Bouchuiguir- Wafa B. Hirschel Imported cases of histoplamosis Histoplasmosis is a fungal infec tion that may be opportunistic in the context of HIV. Rare in Europe, it is always imported. The two variants of histoplasmosis are encountered in defined geographic areas : var. capsulatum in Americas, Africa and Asia ; and var. duboisii in Africa only. In immuno-compe tent patients, acute infection is often asymptomatic, or it may cause a pulmonary syndrome of variable severity. Among immuno-compromised patients, histoplasmosis is disseminated and life-threatening. Diagnosis is typically made by cultures. The treatment of the disseminated form must be started immediately with anti-fungal therapy and highly active anti-retroviral treatment. In a globalized world, one has to remember the importation of unusual exotic diseases. introduction L histoplasmose est une infection fongique opportuniste, classant sida, fréquente dans les zones endémiques, mais très rare en Europe 1,2 où elle est presque toujours importée, 3 parfois aussi par des voyageurs. 4 Disséminée chez les patients immunodéprimés, une forme pulmonaire est fréquente chez les patients immunocompétents. Dans le contexte d un monde globalisé, l augmentation de la circulation des personnes entraîne la survenue occasionnelle dans nos contrées de pathologies exotiques dont l évolution peut être défavorable en cas de retard diagnostique. Nous rapportons ici trois cas diagnostiqués aux HUG. cas 1 L histoplasmose est une infection fongique qui est parfois opportuniste dans le contexte du VIH. Rare en Europe, elle y est toujours importée. Il existe une var. capsulatum endémique aux Amé riques, en Afrique et en Asie et une var. duboisii uniquement en Afrique. Chez les patients immunocompétents, l infec tion aiguë est souvent asymptomatique ou peut entraîner une atteinte pulmonaire de sévérité variable. Chez les patients immunodéprimés, l histoplasmose est disséminée et met en jeu le pronostic vital. Le diagnostic se fait par culture. Le traitement des for mes disséminées doit être instauré sans tarder par antifongique et par trithérapie antirétrovirale. Dans un monde globalisé peuvent survenir des pathologies exotiques qu il s agit de reconnaître. Patient de 46 ans, colombien vivant en Suisse depuis 25 ans, connu pour une infection VIH depuis 1994, non traitée, qui est hospitalisé pour asthénie et décompensation respiratoire fébrile sous moxifloxacine. Le patient présente un sepsis sévère, une candidose oropharyngée, des lésions de Kaposi intrabuccales, des râles pulmonaires fins diffus bilatéraux et une hépatosplénomégalie. Le bilan biologique montre un important syndrome inflammatoire avec leucocytes à 9,9 (G/l) et 32% de déviation gauche et une CRP à 221 (mg/l), une insuffisance rénale aiguë (créatinine à 1065 (µmol/l)), une atteinte des tests hépatiques (ASAT à 301 (U/l), ALAT à 152 (U/l) et LDH à 3012 (U/l)) et pancréatiques. La virémie VIH est élevée à 690 000 copies/ml et les CD4 effondrés à 16/ml. La radiographie du thorax montre un infiltrat diffus bilatéral (figure 1) et le lavage broncho-alvéolaire permet le diagnostic d histoplasmose disséminée (hémocultures et médullogramme également positifs) à Histoplasma capsulatum var. capsulatum. Le patient évolue favorablement avec un traitement antifongique et une trithérapie antirétrovirale. Actuellement avec un bon con trôle du VIH, le patient a pu arrêter sa prophylaxie secondaire d itraconazole trois ans après reconstitution immune, sans récidive. 2418 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 25 novembre 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 5 janvier 2009 0

Figure 2. Colite aiguë sévère avec ulcères profonds confluants Figure 1. Infiltrats interstitiels micronodulaires diffus bilatéraux cas 2 Patiente de 38 ans, en bonne santé habituelle, tanzanienne, qui présente une baisse de l état général avec perte pondérale de 8 kg, des douleurs abdominales et des diarrhées sanglantes intermittentes. Afébrile et en état général moyen, elle rapporte une douleur à la palpation de la fosse iliaque droite avec détente, sans défense. Le bilan biologique révèle une anémie à 72 (g/l) et un syndrome inflammatoire avec CRP à 44 (mg/l). Le dépistage VIH est positif avec une virémie à 175 000 copies/ml et des CD4 effondrés à 4/ml. Une colonoscopie montre une colite aiguë sévère (figure 2) s étendant de la valve iléo-cæcale au côlon transverse. Un CT thoracoabdominal ne révèle pas d autres atteintes d organe. L histologie colique montre des éléments parasitaires (figure 3) et les cultures mettent en évidence des levures dimorphiques (figure 4) compatibles avec Histoplasma capsulatum var. duboisii, ce qui est confirmé par le séquençage du gène ribosomal codant pour l ARN 28S. La patiente bénéficie d une trithérapie et d itraconazole avec évolution favorable. Figure 3. Infiltration massive de la muqueuse colique par des macrophages chargés d éléments parasitaires intramacrophagiques mais également interstitiels cas 3 Patiente d origine camerounaise connue pour une infection VIH stade C3 depuis août 2001 avec mauvais contrôle immuno-virologique (virémie VIH supérieure à 1 million/ml et CD4 à 6/ml). Elle est hospitalisée pour Figure 4. Nombreuses levures de grande taille (7-15 mm), parfois en forme de citron, compatibles avec la var. duboisii 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 5 janvier 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 25 novembre 2009 2419

une baisse de l état général avec état fébrile intermittent et lésions cutanées. Fébrile à 38,5 C et tachycarde à 120/mn, elle présente plus d une centaine de lésions cutanées squameuses, excoriées et prurigineuses (figure 5). Le laboratoire documente une bicytopénie avec une anémie à 79 (g/l) et une leucopénie à 2,2 (G/l) avec 15% de déviation gauche, ainsi qu une CRP discrètement élevée à 58 (mg/l). L examen direct des biopsies cutanées confirme la suspicion clinique de mycose profonde avec de rares spores intrahistiocytaires (figure 6). La culture révèle la présence de champignons dimorphiques (figure 7) dont la morphologie et le séquençage génétique permettent d identifier un Histoplasma capsulatum var. capsulatum. Le bilan d extension révèle également des levures suspectes d histoplasmose sur la biopsie de moelle. Figure 7. Rares levures de petite taille (3 mm) compatibles avec une var. capsulatum Figure 5. Nodules papulo-érythémateux pigmentés de 5 à 10 mm de diamètre à centre érosif fibrinocroûteux Figure 6. Structures rondes capsulées PAS et Grocott positives évoquant des spores au sein de l infiltrat inflammatoire, de façon libre ou intracellulaire 2420 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 25 novembre 2009 discussion Epidémiologie L histoplasmose est une mycose systémique présente à l état endémique dans de nombreuses régions du monde, mais absente en Europe. Chez l homme, on identifie deux variétés pathogènes d Histoplasma. La plus commune est H. capsulatum var. capsulatum, qui est endémique aux Etats- Unis (Ohio et vallées du Mississippi) où la prévalence sérologique peut être de 80%, et sur d autres continents (Amérique Centrale et du Sud, Afrique, Asie). La seconde variété est l H. capsulatum var. duboisii endémique en Afrique uniquement. Ce champignon saprophyte a une croissance dimorphique : il présente une phase mycélienne à température ambiante, qui seule produit les spores infestant, et une phase levurique à température corporelle. Il n y a donc pas de transmission d homme à homme, mais essentiellement par inhalation de poussières riches en spores (zones rurales, déjections d oiseaux et de chauve-souris, visite de grottes). La maladie peut être due aussi bien à une infection exogène qu à une réactivation d un foyer latent depuis plusieurs années. Manifestations cliniques et biologiques Chez un individu en bonne santé, l infection est le plus souvent asymptomatique. En fonction de la taille de l inoculum, de l état de santé du patient et de son statut immunologique en regard de l Histoplasma (une exposition antérieure réduit les symptômes en cas de réexposition), elle peut occasionner une variété de syndromes, dont le plus fréquent est une atteinte pulmonaire allant d un simple syndrome grippal jusqu à une atteinte pulmonaire rapidement progressive avec insuffisance respiratoire. Les autres manifestations cliniques sont une péricardite, des atteintes rhumatologiques avec arthralgies et érythème noueux, ainsi qu une atteinte médiastinale. En cas d immunosuppression (tableau 1), l histoplasmose peut prendre une forme disséminée avec un tableau clinique subaigu peu spécifique (tableau 2). 5 Une atteinte focale d un seul organe peut parfois être la seule manifesta Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 5 janvier 2009 0

Tableau 1. Facteurs de risque pour une histoplasmose disséminée Age Sida Hémopathies malignes Transplantation d organe ou de moelle Médicaments immunosuppresseurs (corticoïdes, antagonistes du TNF) Déficit congénital en cellules T (déficit du récepteur à l IFN-g, syndrome d hyperimmunoglobuline M) Tableau 2. Signes cliniques de l histoplasmose disséminée dans le contexte d un sida Etat fébrile 90-96% Atteinte pulmonaire 51-66% Anomalies de la radiographie du thorax 39-57% Adénopathies 17-55% Hépatomégalie 26-32% Splénomégalie 12-19% Atteinte digestive 3-46% Atteinte neurologique 15-18% Atteinte cutanée 2-12% tion d une histoplasmose disséminée. 6 L atteinte gastrointestinale, surtout colique, n est pas rare et peut atteindre 70-90% des cas sur des séries d autopsie. 6 De rares cas d histoplasmose fulminante ont été rapportés, se présentant comme un choc septique. Non traitée, une atteinte disséminée chez l immunodéprimé confère une mortalité de 80%. 3,7,8 Les examens de laboratoire révèlent un syndrome inflammatoire peu spécifique, souvent une pancytopénie et une perturbation des tests hépatiques. Des LDH élevés suggèrent une forme disséminée 9 et ont une valeur pronostique 10 (association à une mortalité précoce si elles sont élevées à 2 x la norme). En cas d atteinte méningée, l analyse du LCR montre les signes classiques de méningite fongique (protéinorachie, discrète hypoglycorachie et cellularité entre 50 et 500/ml à prédominance monocytaire). Modalités diagnostiques Examen direct Colorés par le PAS, le Gomori-Grocott et le May-Gruenwald-Giemsa, les prélèvements révèlent de petites levures de 3 à 5 mm de diamètre, ovalaires et entourées d un halo clair, généralement vues à l intérieur des monocytes-macrophages. Le diagnostic différentiel histologique comprend d autres micro-organismes comme Leishmania spp, Toxoplasma gondii, Penicillium marneffei (en Asie du Sud-Est) et les microsporidies. Cultures Méthode la plus sensible (85%) pour le diagnostic, elle nécessite néanmoins des délais très longs (2 à 6 semaines) 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 5 janvier 2009 sur un milieu de Sabouraud maintenu entre 25 et 30 C. L identification morphologique devrait idéalement être confirmée par un test ADN (AccuProbe qui a une sensibilité et une spécificité de 100%) 3 ou par un séquençage du gène de l ARN ribosomal. En l absence de lésion visible à prélever, la ponction-biopsie de moelle s est révélée l option la plus rentable. 10 Détection antigénique C est la méthode la plus fiable pour déceler une atteinte disséminée chez les immunodéprimés, grâce à une bonne sensibilité (95% dans l urine et 86% dans le plasma), 3 mais au prix de possibles réactions croisées lors d autres infections fongiques. Les taux d antigènes sont corrélés à la gravité de la maladie ce qui permet un suivi biologique de la réponse au traitement (une élévation de M 2 unités doit faire exclure une rechute). 11 Ce test antigénique est cependant coûteux (80. US$) et n est disponible qu au laboratoire de référence (MiraVista Diagnostic) à Indianapolis. Autres Des méthodes par PCR sont en cours de développement. 11,12 Les tests sérologiques sont moins utiles car ils peuvent rester positifs pendant plusieurs années après exposition, voire être négatifs chez les patients immunodéprimés. Traitement Seules les formes symptomatiques graves nécessitent d être traitées chez le sujet immunocompétent, alors que toute forme doit être traitée chez l immunodéprimé. Le traitement de l histoplasmose disséminée consiste en l administration intraveineuse d amphotéricine B avec un relais, dès amélioration de l état général du patient, par itraconazole per os (tableau 3). Les formes modérées peuvent être traitées directement par itraconazole. En raison de l absorption digestive erratique, il est recommandé de faire un dosage plasmatique d itraconazole au quinzième jour. La durée du traitement doit être d au moins six mois à condition d avoir restauré une immunité L 200 CD4/ml. 13 Des recommandations précises pour chaque présentation clinique de l histoplasmose ont été récemment publiées. 14 Tableau 3. Traitement de l histoplasmose Histoplasmose pulmonaire Pas de traitement aiguë Histoplasmose pulmonaire Itraconazole 200 mg 2 x/j pendant chronique 12-24 mois Histoplasmose disséminée atteinte modérée Itraconazole 200 mg 2 x/j atteinte sévère ou Amphotéricine B liposomale immunodépression 3-5 mg/kg/j (moins toxique et plus efficace) ou Amphotéricine B 0,7 à 1 mg/kg/j puis Itraconazole 200 mg 2 x/j Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 25 novembre 2009 2421

Histoplasmose africaine L Histoplasma capsulatum var. duboisii, aussi appelée histoplasmose africaine car elle est endémique uniquement sur ce continent (Afrique de l Ouest et Centrale), est nettement moins connue. 15 Elle provoque un tableau clinique similaire, mais avec un tropisme plus particulier pour la peau, les ganglions lymphatiques et les os dans le con texte de forme disséminée chez les patients immunodéprimés. 16 Les deux variétés se distinguent par la microscopie puisque var. capsulatum est petit (3 mm) et souvent intramacrophagique, alors que var. duboisii est plus grand (7-15 mm), a une forme de citron avec paroi épaisse et est souvent vu à l intérieur de cellules géantes ; sa cinétique de croissance est également plus rapide. Une confirmation de l identification par séquençage du gène ribosomal codant pour l ARN 28S est souhaitable. Les tests diagnostiques sont tous développés pour la var. capsulatum, mais réagissent probablement aussi à la var. duboisii. Le traitement est dérivé des recommandations pour la var. capsulatum, puisqu aucune étude clinique n existe pour la var. duboisii. conclusion L histoplasmose est une infection fongique qui révèle souvent une infection VIH à un stade avancé dans les régions endémiques, mais est très rare en Europe. 4,5 Le tableau clinique et biologique de la forme disséminée étant peu spécifique, il est nécessaire d envisager cette entité diagnostique chez les sujets séropositifs pour le VIH qui ont séjourné dans une zone d endémie, même temporairement. Le délai écoulé entre ce séjour et les symptômes importe peu, étant donné qu une réactivation peut survenir plusieurs années après l exposition. En effet, le retard diagnostique dû à une connaissance limitée de cette maladie dans les zones non endémiques se fait au détriment du pronostic (mortalité de 28,1% à un mois). 10 La suspicion d histoplasmose à l examen direct des frottis doit être confirmée par les cultures. De nouvelles techniques diagnostiques, notamment par amplification de séquences d ADN pourraient permettre de raccourcir le délai diagnosti que. 14 Selon la présentation clinique, un traitement d amphotéricine B ou directement d itraconazole doit être débuté sans attendre. Les mesures de prévention sont limitées : le port de masque peut être proposé aux voyageurs lors d activités à risque en zones d endémie, notamment lors de spéléologie ou de visites de grottes. Stratégie de recherche et critères de sélection La recherche Medline a retenu des articles en anglais et en français publiés entre le 01.01.1996 et le 29.05.2009 dans le domaine des maladies infectieuses. Les mots-clés utilisés étaient «histoplasmosis», «duboisii», «colic histoplasmosis» et «AIDS histoplasmosis». Les articles de revue ont particulièrement été retenus, ainsi que les suivis de cohorte. Implications pratiques L histoplasmose est une maladie rare en Europe, mais il faut y penser face à un syndrome pulmonaire chez tout patient, même immunocompétent, qui a séjourné transitoirement en zone d endémie (Amériques, Afrique et Asie) Tout patient immunodéprimé présentant un tableau fébrile peu spécifique devrait bénéficier d une mise en culture de tout type de prélèvement (sang, ponction, biopsie, etc.) avec une recherche systématique de mycose profonde Les nouvelles techniques moléculaires permettent de raccourcir les délais diagnostiques et de préciser plus finement le pathogène en cause En cas de suspicion clinique de mycose profonde, un traitement antifongique devrait être instauré sans tarder, dès que les prélèvements diagnostiques auront été effectués Remerciements Pour les photographies aux Drs Muriel Genevay, pathologie clinique, Xuan Cuong Pham, dermatologie et Massimo Maffei, gastro-entérologie, HUG, Genève. Adresse Drs Laurent Nyffenegger, Emmanuelle Boffi et Kalthum Bouchuiguir-Wafa Prs Jacques Schrenzel et Bernard Hirschel Service des maladies infectieuses Drs Mohamed Abbas et Grégoire Gex Service de médecine interne générale HUG 1211 Genève 14 laurent.nyffenegger@hcuge.ch emmanuelle.boffi@hcuge.ch Kalthum.Bouchuiguir-Wafa@hcuge.ch jacques.schrenzel@hcuge.ch bernard.hirschel@hcuge.ch mohamed.abbas@hcuge.ch grégoire.gex@hcuge.ch Bibliographie 1 ** Wheat LJ. Histoplasmosis : A review for clinicians from non-endemic areas. Mycoses 2006;49:274-82. 2 Antinori S, Magni C, Nebuloni M, et al. Histoplasmosis among human immunodeficiency virus-infected people in Europe : Report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006;85:22-36. 3 Ashbee HR, Evans EG, Viviani MA, et al. Histoplasmosis in Europe : Report on an epidemiological survey from the European confederation of medical mycology working group. Med Mycol 2008;46:57-65. 4 * el Guedj M, Couppié P, Pradinaud R, et al. Histoplasmosis due to Histoplasma capsulatum and HIV infection. Rev Med Interne 2000;21:408-15. 5 * Huber F, Nacher M, Aznar C, et al. AIDS-related Histoplasma capsulatum var. capsulatum infection : 25 years experience of French Guiana. AIDS 2008;22: 1047-53. 6 Kahi CJ, Wheat LJ, Allen SD, et al. Gastrointestinal histoplasmosis. Am J Gastroenterol 2005;100:220-31. 7 Kauffman CA. Histoplasmosis : A clinical and laboratory update. Clin Microbiol Rev 2007;20:115-32. 8 Couppié P, Aznar C, Carme B, et al. American histoplasmosis in developing countries with a special focus on patients with HIV : Diagnosis, treatment, and prognosis. Curr Opin Infect Dis 2006;19:443-9. 9 Corcoran GR, Al-Abdely H, Flanders CD, et al. Markedly elevated serum lactate dehydrogenase levels are a clue to the diagnosis of disseminated histoplasmosis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1997;24: 942-4. 10 Couppié P, Sobesky M, Aznar C, et al. Histoplasmosis and acquired immunodeficiency syndrome : A study 2422 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 25 novembre 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 5 janvier 2009 0

of prognostic factors. Clin Infect Dis 2004;38:134-8. 11 Wheat LJ. Antigen detection, serology, and molecular diagnosis of invasive mycoses in the immunocompromised host. Transpl Infect Dis 2006;8:128-39. 12 Pellaton C, Cavassini M, Jaton-Ogay K, et al. Histoplasma capsulatum var. duboisii infection in a patient with AIDS : Rapid diagnosis using polymerase chain reaction-sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 64:85-9.Epub 2009 Mar 21. 13 Goldman M, Zackin R, Fichtenbaum CJ, et al. AIDS Clinical trials group A5038 study group. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disseminated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1485-9. 14 ** Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Infectious diseases society of America. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis : 2007 update by the Infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2007;45:807-25. 15 ** Loulergue P, Bastides F, Baudouin V, et al. Literature review and case histories of Histoplasma capsulatum var. duboisii infections in HIV-infected patients. Emerg Infect Dis 2007;13:1647-52. 16 Gugnani HC, Muotoe-Okafor F. African histoplasmosis : A review. Rev Iberoam Micol 1997;14:155-9. * à lire ** à lire absolument