24/02/16 (11-12h) ROUX Alexandra L2 CR : BOUÉ Kévin AIH Pr Xavier de LAMBALLERIE 8 pages AIH - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales Plan : A. Introduction : la structure des virus B. La classification des virus I. Les virus à ADN II. Les virus à ARN C. La multiplication des virus : l'infection d'une cellule D. La transmission virale E. Le syndrome pseudo-grippal F. Les durées d'incubation des virus A. Introduction : la structure des virus Personne ne sait véritablement ce qu'est un virus, il y a de nombreuses définitions. On le définit comme un agent infectieux avec une structure relativement simple qui se résume à deux ou trois éléments. Ils ne sont pas autonomes, ils sont dits parasites intracellulaire obligatoires. (ils doivent parasiter une cellule procaryote ou eucaryote pour se développer). Il n'existe quasiment aucun organisme qui ne puisse être infecté par un virus. Deux symétries majeures des virus existent : la symétrie icosaédrique la symétrie hélicoïdale Eléments importants constituant les virus : Génome / acide nucléique : ADN ou bien ARN Capside : protéines entourant le génome. Il y a deux symétries pour la capside : icosaédrique et hélicoïdale. Enveloppe : structure lipidique inconstante, on parle de virus nus ou enveloppés. Le génome est toujours présent mais est très variable. Il est soit sous forme d'adn, soit sous forme d'arn, jamais les deux simultanément. Il peut être double brin/simple brin, circulaire/ linéaire, mono/plurisegmenté. Quasiment toutes les formes existent. Cela a une grande influence sur les capacités réplicatives du génome et les capacités du virus en général. La capside est l'élément le plus spécifique du virus. Ce sont des petites unités de structure qui sont des protéines, réunies de façon stable autour d'un acide nucléique et qui le protègent contre le milieu extérieur. Cette capside a soit une symétrie hélicoïdale (tubulaire), soit une symétrie polyédrique (dite icosaédrique car 20 faces). 1/8
Ex : virus de la mosaïque du tabac, de symétrie hélicoïdale. Son génome est organisée en hélice, et autour de cette hélice viennent se placer des protéines, qui sont toutes similaires et qui viennent habiller et protéger ce ressort. Cela donne une tubule dans laquelle le génome est habillé de protéines. Il y aura donc un problème d'atteinte du génome par la polymérase lors de la réplication. L'icosaèdre est très stable d'un point de vue thermodynamique. Cette structure a 30 arrêtes et 20 faces. Très présente dans la nature, c'est l'une des formes les plus stables retrouvées dans la nature. Le nucléocapside est l'ensemble composé du génome et de la capside. L enveloppe n'est pas obligatoire, elle est beaucoup plus souple, fragile, et toujours acquise à partir des membranes cellulaires (cytoplasmique, golgienne, ou nucléaire) selon les virus. Elle contient les lipides de la cellule dans lesquels vont s'agencer des protéines virales (qui seront reconnues par le système immunitaire de l'organisme). On distingue les virus nus et les virus enveloppés. C'est une structure assez fragile. A partir de trois ces éléments : La nature du génome (ADN/ARN) La symétrie du virus (hélicoïdale/icosaédrique) La présence ou non d'une enveloppe on a bâti une classification qui repose sur la structure des virus (complexe). B. La classification des virus I. Les Virus à ADN La majorité ont un ADN double brin. Tous les virus d'importance médicale ont une symétrie icosaédrique. ADN bicaténaire ADN monocaténaire Capside icosaédrique à symétrique cubique Symétrie complexe Symétrie cubique Virus nus Virus enveloppés Virus envelop. Virus nus Adénovirus Papillomavirus (cancer) Pollyomavirus Herpesvirus (herpès, varicelle) Hepadnavirus (hépatite B) Poxvirus (variole) Parvovirus (ex : parvovirus B19) Remarque : les suffixes -virus et -viridae veulent dire la même chose. Ex : papillomaviridae / papillomavirus. Seuls les virus dont le prof a le plus parlé sont représentés. Certains d'entre eux seront revus dans les cours prochainement. II. Les virus à ARN Ils sont beaucoup plus nombreux, avec une très grande diversité de formes. 2/8
ARN monocaténaire segmenté AIH - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales ARN monocaténaire ARN monocaténaire diploïde ARN bicaténaire segmenté Capside hélicoïdale Capside non caractérisée Capside complexe Capside icosaédrique Virus enveloppés Virus enveloppés Virus enveloppés Virus nus Orthomyxiovirus (-) (grippe) Bunyvirus (-) (fièvre de la vallée du rif) Arenavirus (-) (fièvre de Lassa, méningite lymphocytaire) Deltavirus (-) (hépatite D) Retrovirus (-) (VIH, possédant une reverse transcriptase) Reovirus (gastro-entérite avec rotavirus) ARN monocaténaire non segmenté à polarité négative Capside hélicoïdale ARN moncaténaire non segmenté à polarité positive Capside icosaédrique Virus enveloppés Virus enveloppés Virus nus Coronavirus Filovirus (ébola) Rhabdovirus Paramyxovirus (rage) Togavirus : alphavirus (chykungunya, encéphalites) rubivirus (rubéole) Flavivirus : hepativirus (hépatite C) arbovirus (Zika, dengue, fièvre jaune) Picornavirus (enterovirus, poliomyélite) Astrovirus Calicivirus (diarrhées) Heptatitis E like virus (hépatite E) Les ARN de polarité négative ne peuvent pas être lus par les ribosomes. Les ARN de polarité positive ont la même orientation que les ARNm et peuvent donc être lus normalement par les ribosomes et traduire des protéines. Aspect en microscopie électronique : Adénovirus : très caractéristiques avec des spike (permet l'attachement aux cellules), symétrie icosaédrique. Herpesvirus : l'enveloppe n'est pas collée à la capside, est assez grande Rotavirus : non enveloppé, très symétrique Entérovirus : tous petits (40 nm), symétrie icosaédrique, à l'intérieur de la capside il y a les acides nucléiques (on peut le voir quand le colorant rentre dans la capside). Grippe : à la surface on voit les protéines de l'enveloppe, la neuraminidase et l'hémagglutinine, à l'intérieur il y a 8 segments d'arn, capside à symétrie hélicoïdale VIH : forme trapézoïdale de la capside assez caractéristique, à l'intérieur de la capside il y a 2 copies du génome ARN. Fièvre jaune : virus beaucoup plus petits, enveloppés 3/8
C. La multiplication des virus : l'infection d'une cellule La plupart des médicaments aujourd'hui ont une action sur le cycle de réplication. Il faut donc bien connaître ce mécanisme (figure à bien mémoriser). Pour se répliquer, le virus a impérativement besoin de rentrer dans une cellule et il va utiliser la machinerie cellulaire. 1) L'attachement du virus à la surface de la cellule pour pouvoir la pénétrer, attachement plus ou moins spécifique sur des récepteurs cellulaires, qui peuvent déterminer la spécificité d'infection du virus : spécificité d'hôte (infection chez la souris et pas chez l'homme par exemple), ou encore une spécificité de cellule (cellule de tel ou tel organe). 2) La pénétration dans la cellule selon plusieurs mécanismes : Déclenchement d'une pinocytose/microphagocytose, c'est à dire que le virus est internalisé de manière active dans une vacuole d'endocytose, mécanisme surtout pour les virus nus. Pour les virus enveloppés, il y a surtout fusion entre l'enveloppe lipidique et la membrane cellulaire lipidique. 3) La décapsidation : libération de l'acide nucléique, très souvent ph-dépendante : cela se fait donc dans une vacuole d'endocytose où le ph est bas. 4) La réplication : Le génome va là où il doit se répliquer c'est à dire dans le cytoplasme ou noyau. Virus à polarité (+) : est décapsidé, relargue son génome dans la cellule et il est pris en charge de suite par le ribosome, donc fabrication de protéines. Ce début du cycle est très logique. Parmi les protéines virales fabriquées il y a la polymérase. Virus à polarité (-) : il arrive dans la cellule, est déshabillé mais là problème : il ne peut pas servir à faire des protéines car il ne peut être lu par les ribosomes. Il doit donc impérativement être pris en charge par l'arn polymérase. Or une telle enzyme n'existe pas dans la cellule. Donc le virus à polarité négative doit impérativement amener sa polymérase avec lui dans la capside, sinon ne il peut rien faire. 5) L'encapsidation : les nouveaux génomes répliqués entrent dans des nouvelles capsides 6) La libération du virus : Les virus vont alors se multiplier dans le cytoplasme ou dans le noyau. La sortie peut se faire de manière violente (éclate la cellule ou la tue) ou plus douce, via des mécanismes actifs (exocytose) pour faire sortir le virus de la cellule, et en particulier pour les virus enveloppées à travers la membrane de la cellule ou du noyau ou du RE comme le virus de la grippe. 4/8
La cellule a plusieurs devenirs après l'infection par un virus : Mort de la cellule Tolérance de l infection Transformation maligne de la cellule : cancérisation de la cellule Mécanismes de la cancérogénèse : Les virus peuvent activer un oncogène cellulaire. D'autre virus sont liés à l inactivation d antioncogènes qui vont être détruit et donc favoriser l'activité de l'oncogène. Virus connu pour être lié à des cancérogènes (à connaître ++): HTLV-1 : rétrovirus responsable de leucémies et sarcomes à lymphocytes T de l'adulte Virus de l'hépatite B (HVB) : responsable du cancer primitif du foie Virus de l'hépatite C (HCV) : responsable du cancer primitif du foie Papillomavirus (HPV 16, 18 et 31) : responsable des papillomes humaines associés au cancer du col utérin, mais aussi de la gorge. Virus Epstein Barr (EBV) : c'est un herpesvirus associé à plusieurs cancers dont le lymphome de Burkitt (lymphome B) et un carcinome nasopharyngé. Le 8 ème herpesvirus (HHV-8) : associé au sarcome de Kaposi (a permis de découvrir le VIH) Voies conduisant à la production initiale d'arnm viraux : Pour fabriquer des protéines virales, le virus doit faire un ARNm, qui sera lu par un ribosome. Ce mécanisme de production d'arn messager est différent dans chaque cas. : ADN bicaténaire (herpesvirus, adénovirus) : Il ressemble au génome humain. Ces virus ne transportent pas d'arn polymérase. Ce sont les ARN polymérases cellulaires ADN dépendantes qui vont faire des ARNm à partir de cet ADN. Il suffit que le génome soit adressé là où se trouvent ces polymérases : dans le noyau. Exception : les Poxvirus sont tellement gros et complexes qu'ils ont leur propre ARN polymérase ADN dépendante, ils restent donc dans le cytoplasme. ADN monocaténaire +/- (parvovirus) : Il n'y a pas d enzyme qui prend en charge les ADN monocaténaires. Il faut alors constituer le brin complémentaire qui est fait par les ADN polymérases cellulaires. Cet ADN double brin fabriqué permet aux ARN polymérases cellulaire de faire l'arnm. Les virus à ADN monocaténaire sont les seuls à ne pas avoir de polymérase. ARN monocaténaire à polarité positive (picornavirus, flavivirus) : sont déjà des ARNm, pris en charge par les ribosomes cellulaire. ARN monocaténaire polarité négative (orthomyxovirus, paramyxovirus, rhabdovirus) : Ils sont complémentaires d'arnm. Les ARN doivent être recopiés dans l autre sens, or dans nos cellules on a que des ARN polymérases ADN dépendantes (elles doivent partir d une molécule d ADN) donc ces virus ont dans leur capside leur propre polymérase appelée transcriptase virionique. ARN monocaténaire à polarité positive (retrovirus) : Leur génome est un ARN de polarité positive mais ils n'ont pas du tout le même cycle cellulaire que les virus précédents. Ils possèdent la reverse transcriptase, pour créer à partir de son ARN de l ADN qui sera traité comme les ADN cellulaires. La reverse transcriptase recopie l ARN en ADN génomique viral qui sera intégrer dans le génome de la cellule par des intégrases. Il est ensuite considéré comme de l'adn humain normal et servira donc de matrice pour faire de l'arnm. 5/8
Toutes ces stratégies de réplication convergent toutes vers la fabrication d'un ARNm. D. La transmission virale Il existe plusieurs modes de transmission mais les plus importants sont la transmission salivaire et respiratoire. Or, on a sous estimé historiquement la transmission par les mains qui est finalement la manière la plus fréquente d'attraper un virus comme la grippe. 1) La transmission oro-fécale : elle concerne les virus qui s'acquièrent par la bouche et se rejettent dans les selles Transmission indirecte : Contamination par l'eau, responsable d'épidémies dans les pays en développement qui n'ont pas accès aux stations d'épuration et au traitement de l'eau. Transmission directe : Contamination par les selles, fréquente chez les enfants à cause de leurs comportements sociaux. 2) La transmission sexuelle : fréquente et efficace 3) La transmission médicale : liée aux soins médicaux, en particulier tous les actes invasifs, seringue, médicaments dérivés du sang et greffe. 4) La transmission mère-enfant Transmission in utero : Contamination du fœtus pendant la grossesse (exemples : rubéole, Zika). Transmission per partum : Contamination du bébé pendant l'accouchement par le sang ou les sécrétions vaginales, plus fréquente (exemple : herpès). Transmission par l'allaitement (exemples : VIH, hépatite B). 5) La transmission animale : athropodes, tiques, moustiques, contact avec animaux infectés (ex : rage) 6/8
E. Le syndrome pseudo grippal Ce syndrome est caractérisé par : Une fièvre Des céphalées Des myalgies Une asthénie AIH - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales Très fréquent, c'est le syndrome viral par excellence. N'importe quel virus peut donner ce syndrome et pas seulement celui de la grippe. En effet, la molécule commune responsable de l'ensemble de ces signes est l'interféron, activé par les virus. F. Les durées d'incubation des virus La durée d'incubation est le moment qui sépare l'instant de l'infection par le virus et le début des symptômes de la maladie qu'il provoque. Les virus qui engendrent de grandes épidémies qui se rependent rapidement ont des durées d'incubation courtes, de quelques heures à 3 jours (exemples : grippe, gastro-entérite), alors que les maladies comme l'hépatite B ont des durées d'incubation plus longue, de plusieurs mois. Donc l'épidémiologie est dépendante de la durée d'incubation. 7/8
Dédicace à la Seconde Famille, au Carpache, aux Péruviens!! 8/8