Les syndromes myélodysplasiques Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital Pr O. Beyne-Rauzy, Médecine Interne IUCT-Oncopole 26/02/2015
Introduction 30 GREFFE 15-50 Diagnostic 70 ans 25 20 15 10 5 0,5 3-15 Pas de guérison Maladie chronique 0 <50ans 50-70ans >70ans 70/100 000 hab > 80 ans vs 5/100 000 10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020 Rollison 2006 ASH, Sekeres 2009 J Natl Inst
Présentation globale moelle riche cytopénies
Histoire naturelle (I) Clone leucémique Hématopoïèse normale SMD Faible risque Hématopoïèse clonale Excès de mort cellulaire SMD Haut risque Prolifération Instabilité chromosomique LAM 30% LAM
Histoire naturelle (II) Clone leucémique Hématopoïèse normale SMD Faible risque Hématopoïèse clonale Excès de mort cellulaire SMD Haut risque Prolifération Instabilité chromosomique LAM 30% Stimuler la moelle normale Facteurs de croissance Contrôler le clone leucémique Hypométhylants
Prise en charge globale : multidisciplinaire Patient Biologiste FRAGILITE ET COMORBIDITES AGRESSIVITE DE LA MALADIE Médecin Généraliste CHOIX THERAPEUTIQUE Hématologue/ Gériatre
Réseau ville-hôpital Hôpital Ville Gériatre Patient Généraliste Hématologue IDE Biologiste Biologiste
Circonstances de découverte (I) Symptomatique = 50% des cas Asymptomatique = 50% des cas Absence de syndrome tumoral Découverte biologique
Circonstances de découverte (II) Cliniques Hématologiques : cytopénies Extra-hématologiques cutanés, rhumatologiques, maladies systémiques Biologiques Anémie macrocytaire arégénérative Anémie normocytaire arégénérative Neutropénie, dégranulation des PNN Monocytose Thrombopénie Thrombocytose Hyperferritinémie Hémolyse
Manifestations systémiques Syndrome paranéoplasique? Améliorations sous traitement spécifique Syndrome de Sweet Pyoderma gangrenosum Hamidou M. et al. Reumatology 2000;39:417-20 Giannouli S. et al. Ann Rheum Dis 2004;63:578-82 Fain O. et al. Arthritis and Rheum 2007;57:1473-80 Farah C. et al. J E A Dermatol Venereol 2010;24:1171-5 Pilorge S. et al. Br J Haematol 2011;153:664-5
Diagnostic cytologie IPSS cytopénies cytogénétique Projet de soin
Classification de l OMS 2008 Dysplasie d une seule lignée Anémie, neutropénie ou thrombopénie réfractaire Dysplasie de deux ou trois lignées Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Blastes médullaires Anémie réfractaire avec excès de blastes 1 ou 2 Sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec sidéroblastes ou CRMD-S Anomalie du chromosome 5 Délétion 5q isolée Vardiman J. et al. Blood 2009;114:937-51
IPSS révisé = somme de points Valeur dans le score % blastes médullaires 0 point 1 point 2 points 4 points 6 points 8 points <5% ------- 5-10% 11-20% 21-30% ------- Cytogénétique médullaire* Très bon ------- Bon Intermédiaire Mauvais Très mauvais Hémoglobine 10g/dL ------- <10g/dL -------- -------- -------- PNN > 0,8G/L 0,8G/L -------- -------- -------- -------- Plaquettes 100G/L <100G/L -------- -------- -------- -------- Greenberg 2012 Blood
IPSS révisé Groupe pronostique Nombre de points Survie médiane (ans) Transformation leucémique (25%, ans) Très bon 0-2 9 Non atteinte Bon 3-5 5,5 10,7 Intermédiaire 6-7 2,9 3,8 Défavorable 8-9 1,7 1,4 Très défavorable > 9 0,7 0,7
Quality of Life (LASA, mm) Anémie : qualité de vie 65 60 55 50 45 7 8 9 10 11 12 13 14 Hb level (g/dl) Qualité de vie Morbi-mortalité Dépendance Izaks 1999 JAMA, Crawford Cancer 2002, Penninx, Chaves 2004 J Am Geriat Soc, Steensma 2007 Mayo Clin Proc
SMD de faible risque IPSS 1, blastes < 10% Hb <10g/dL et/ou transfusé Faible risque Taux de réponse 50-75% Durée de réponse de 24 mois PTT pour les 3 EPO Seuil transfusionnel Hb Cible 11-13g/dl 9-10g
Chélation Indications Faible risque (ARS, syndrome 5q-, âge jeune ++++) Espérance de vie >1an Dépendance transfusionnelle Ferritine 1000-1500 et/ou 20 CGA Allogreffe+++++ QUESTIONS?? Age limite Bénéfice exact
Traitement chélateur DESFERAL déféroxamine EXJADE déférasirox 40mg/kg/j soit 2 à 3g/j 20mg/kg/j pour 2CGA/mois 8 à 12H voie SC pompe ou diffuseur Clairance >60ml/min 1 seule prise 5j/7-3 semaines/4 Effets indésirables digestifs, urines rouge, si fièvre et diarrhée STOP 30 minutes avant le repas (matin ou soir) Effets indésirables digestifs, cutanés, hépatiques
Cas clinique Monsieur J. 64 ans Adressé à la consultation devant la découverte sur un bilan systématique des résultats suivants : Hémoglobine 6,9 g/dl, VGM 102fl Réticulocytes 47 G/L Leucocytes 2,8 G/L PNN 0,752 G/L Plaquettes 346 G/L
Résultats du bilan Erythroblastes à cytoplasme feuilleté Ferritine 600 μg/l (N<400) Médullogramme Moelle riche grade III, 3% de blastes, Perls 60% RS = anémie sidéroblastique Caryotype normal IPSS=0,5 INT-1 IPSS-R= 4 INT Ring Sidéroblastes Pelgérisation
Evolution clinique Culots globulaires 2004 (+ 1 an) 1839µg/l 2007 (+ 4 ans) 1203µg/l 33 190 2013 (+ 10 ans) 2800µg/l 459 Chélation Diabète 2006 RAI+ OAP 2009
Fer et hématopoïèse
Cumulative proportion surviving Pourcentage de survie Effet délétère du fer RA/RARS/5q (HR = 1.42, p < 0.001) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 sferr = 1,000 ng/ml sferr = 1,500 ng/ml sferr = 2,000 ng/ml sferr = 2,500 ng/ml 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Survival time (months) 1,00 0,75 0,50 0,25 Chélatés Non chélatés Survie médiane : 63 mois 115 vs 51 mois (p < 0,0001) La survie globale est influencée par la surcharge en fer 0 0 50 100 150 200 250 Temps entre le diagnostic et le décès (mois) Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90 Rose C. et al. Leukemia Research 2010;34:864-70
Patients (%) Effet de la chélation (I) Réponse hématologique 25 20 15 22,6 les 2 Hb 14,0 19,6 10 5 CGA 0 Hb Ferritine La chélation améliore les cytopénies Badawi M. et al. Adv Hematol 2010;2010:64045 Gattermann N. et al. Haematologica 2012;97:1364-71
Effet de la chélation (II) La chélation induit une inhibition de la prolifération des cellules leucémiques et leur différenciation Callens et al. J Exp Med 2010;207:731 750
Effet de la chélation (III) Phase II AZA + DFO La chélation inhibe la croissance tumorale en synergie avec la vitamine D Callens et al. J Exp Med 2010;207:731 750
Histoire d un médicament
Madame O. née en 1930, 80 ans Hémogramme en 09/2009 : Hb 7,3 g/dl VGM 102µ 3 Plaquettes 474 G/L GB 6,7 PNN 4,3 Mono 0,8 Lympho 1,4 Reticulocytes 35 G/L Vitamines B9, B12 normales, TSH normale
Le syndrome 5q- 14 Hémoglobine 13 12 11 10 9 8 7 6
Plaquettes 274 260 239 210 160 17 110 89 83 68 60 10 37 32 26 22 32
Guérison : un espoir déçu Tehranchi et al. N Engl J Med 2010;363:1025-37
> 60 ans 60 ans année Survie globale année Myélodysplasies de haut risque
Monsieur M., né en 1929, 78 ans Agriculteur à la retraite depuis 1989 Vit à son domicile avec son épouse, 2 enfants à proximité Antécédents médicaux : infarctus (1989) et DNID (1995) devenu insulino-requérant, souffle aortique Antécédent chirurgical : prostatectomie en 1999 pour adénome (une transfusion de 2 CG), Tabac stop en 1977 évalué à 30PA Traitement Lipanthyl 1/j, Lexomil ½, Visken 5mg/j, Diafusor patch 5mg, Novonorm 2cp x 3/j et Lévémir 2 injections souscutanées /j, Aspégic 100mg arrêté.
Mr M. 78 ans (né en1929) Asthénie inhabituelle et épistaxis Examen clinique normal, poids 65 kg pour 1m60, OMS 1 Hb 9,8 g/dl VGM 108 GB 2000/mm 3 PNN 400/mm 3, blastes 2% Plaquettes 32000/mm 3 Médullogramme grade 3, blastes: 12% Caryotype intermédiaire : translocation rare t(10;12) AREB-2, score IPSS 2,5
Dégranulation granuleux + blastes Dégranulation granuleux
Traitement de support : transfusions 2CG le 1/08/2007, 5UP 6/09/2007 Cycle 1 : 75mg/m²/j pendant 7 jours (J1 25/09/2007) J15 épisode fébrile avec signes respiratoires évolution favorable sous bi-antibiothérapie pendant 10 jours
Episode rhinopharyngé sans fièvre début 12/07 (avant C4) et 02/08 (avant C6) évolution favorable sous antibiotiques Intercycle C6-C7 (mars 2008) : cellulite de la main suite à une plaie Chirurgie TAZO-VANCO-FLAGYL relai RIFADINE-TAVANIC Confusion 28 mars
Evaluation post C6 (04/04/2008) Hémogramme Hb 10,9 g/dl PNN 230/mm 3 Plaquettes 48000/mm 3 Médullogramme grade 2, 12% blastes
Hémoglobine (g/dl) Plaq uettes (/mm3) Monsieur M., né en 1929, 78 ans 12,5 12 11,5 11 10,5 10 9,5 9 T T T T T 200 150 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Cycles de Vidaza 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Cycles de Vidaza
PNN (/mm3) Monsieur M., 78 ans 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Cycles de Vidaza
Janvier 2009 : Passage en AC/FA Introduction de la Coumadine et Cordarone
C16 C17 C18 C19 C20 C21 C22 C23 C24 C25 C26 C27 C28 C29 C30 C31 C32 C33 C34 C35 Monsieur M. 81 ans 25 20 15 10 Hb PNN PLQ 5 0
Evaluation post C33 (09/08/2010) Hémogramme Hb 11,4 g/dl PNN 600/mm 3 Plaquettes 145000/mm 3 Médullogramme grade 3, 4% de blastes Traité à domicile via HAD jusqu à C44
TRAITEMENT DES MDS HAUT RISQUE Transcription d un gène suppresseur de tumeur Méthylation Agent hypométhylant Promoteur Promoteur Absence de Transcription Transcription Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-59
Proportion Survivants Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial) 1.0 0.9 Différence : 9,4 mois 0.8 0.7 50,8% 0.6 0.5 24,5 mois 0.4 0.3 0.2 0.1 15 mois 26,2% CCR AZA 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (mois) après randomisation Fenaux 2009 Lancet Oncology
Probabilité cumulée AZA-001 Trial 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 87% (6 cycles) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 50% (2 cycles) Extrêmes : 1-22 cycles 0 Temps (cycles) : 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Nombre de cas : 91 34 12 6 3 1 1 1 Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois Silverman 2009 Blood
Survie des patients (%) Survie globle selon la réponse au traitement 100 80 78.4% 71.7% 2-year survival rates HI 60 40 20 26.2% PR CR CCR 0 0 5 10 15 20 25 30 Temps depuis la randomisation (mois) 35 40 List 2008 ASCO
Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial) Bénéfice confirmé >75ans Survie 55% à 2 ans versus 15% Source ASH 2008 Abs 3629 Po III-711 J SEYMOUR et al. Source ASH 2008 Abs 3629 Po III-711 J SEYMOUR et al. Abs Abs 3636 3636 Po Po III-718 P FENAUX et et al. al.
< 80 yrs > 80 yrs p Dose reduction 33% 49% 0.04 Interruption 29% 29% ns Febrile neutropenia 39% 27% ns Bleeding 13% 18% 0.04 French ATU 45 patients Median age 83 yrs 2-yrs survival 23% Itzykson ASH 2009
AMM janvier 2009 «Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant : un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l'organisation Mondiale de la Santé (OMS).»
Après échec au Vidaza Prébet 2011 J Clin Oncol
Révolutions thérapeutiques L EPO améliore L AZA améliore La qualité de vie La survie La qualité de vie Les cytopénies Park Blood 2008 La survie Jadersten JCO 2008 Fenaux Lancet Oncol 2009 Le Lenalidomide 1 e thérapeutique ciblée List NEJM 2005
Juin 2011 IPSS 2,5 Monsieur P. 90 ans Diagnostic LAM selon OMS (AREB-t) 28% blastes, Caryotype normal, 3 cytopénies D après l IPSS médiane de survie 0,4 ans Comorbidités HTA traitée par Amlor 5 mg/j Vit avec son épouse à domicile Autonome
Oncogériatrie
Survie globale : le gagnant? Fragilité Blastes Syndromes gériatriques Caryotype Comorbidités Cytopénies Facteurs liés au patient Facteurs liés à la maladie 55
Impact des comorbidités Les comorbidités sont des facteurs indépendants de survie HR=1,14 (IC95%[1,06-1,23] p<0,001) Survie globale en fonction du score total CIRSG (mis en quartile) Augmentation de 14% de mortalité par point de CIRSG supplémentaire Thèse Delphine Bréchemier
PREDICTOR SHS-E-SP14-050 Appel d offre INCA Recherche du meilleur marqueur prédictif de survie globale chez les sujets âgés ayant un syndrome myélodysplasique de haut risque Coordination : O. Beyne-Rauzy, Toulouse Méthodologie : V. Lauwers-Cances, Toulouse Centres du GFM : P. Fenaux, F. Chermat
Hypothèse Liés à la maladie Cytopénies Blastes Caryotype Liés au terrain Comorbidités Syndromes gériatriques Fragilité SURVIE
Organisation du suivi Binôme dans chaque centre hématologue/gériatre 2 visites : 1 à l inclusion et 1 à 3 mois En dehors des visites : suivi selon les habitudes du centre A la fin de l étude : statut du patient vivant/décédé T0 3m 6m Inclusion Gériatre + IDE 1 heure Fin d étude statut vivant/décéd é
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