Pourtant traitement de référence jusqu en 2014,

de l hépatite Traitement de l hépatite : peut-on faire sans interféron ni ribavirine? ould non-interferon/ribavirin regimen cure hepatitis?. Locher 1, 2, 3, J. Marcel 4, É. Bellissant1, 2, 3. Locher 1 Service de pharmacologie, centre hospitalier universitaire, Rennes. 2 Laboratoire de pharmacologie expérimentale et clinique, faculté de médecine, université de Rennes 1. 3 entre d investigation clinique, I INSERM 1414, Rennes. 4 Service de pharmacie, centre hospitalier universitaire, Rennes. Tableau I. Avantages des traitements sans pegifn ni RBV. Pourtant traitement de référence jusqu en 2014, l interféron-pégylé (pegifn) et la ribavirine (RBV) sont de moins en moins présents dans l arsenal thérapeutique contre le virus de l hépatite (VH). La mise à disposition d une nouvelle génération d antiviraux à action directe (AAD) permet en effet de proposer des options intéressantes à cette bithérapie pegifn + RBV. Après avoir détaillé les mécanismes d action de ces nouvelles molécules et avant de s intéresser aux interactions médicamenteuses, nous allons nous focaliser sur l efficacité des combinaisons d AAD. Intérêts d un traitement sans interféron ni ribavirine PegIFN + RBV ± IP 1 re génération Bi- ou tri-thérapie d AAD de 2 e génération ontre-indications Nombreuses Faibles Schéma thérapeutique S : 1 injection/sem PO : 2 à 3 prises/jour et jusqu à 18 unités/jour PO : 1 à 2 prises/jour 1 à 4 unités/jour Durée de traitement 24-48 semaines 8-24 semaines Effets indésirables Fréquents Rares Efficacité (RVS) 70 % > 90 % IP : inhibiteur de protéase ; PO : per os ; S : sous-cutané. Associés à la bithérapie pegifn + RBV, plusieurs AAD tels que le sofosbuvir () ou le siméprévir (SMV) ont déjà fait preuve de leur efficacité remarquable. Mais les avantages à développer de nouvelles combinaisons d AAD permettant de les substituer complètement au pegifn et à la RBV sont nombreux (tableau I). Les combinaisons d AAD possèdent peu de contre-indications et, par conséquent, elles constituent une alternative thérapeutique intéressante pour les nombreux patients non éligibles ou intolérants à une bithérapie pegifn + RBV. Les options thérapeutiques sans pegifn ni RBV permettent également de simplifier le schéma d administration : la durée du traitement est raccourcie et l administration se fait uniquement par voie orale, avec parfois 1 seule prise par jour. La sécurité de ces nouveaux AAD (cf Laforest et al., p. 20) est très bonne, et une étude récente a par ailleurs montré que traiter l hépatite sans pegifn ni RBV améliore la qualité de vie des patients (1). Le dernier avantage des options thérapeutiques composées uniquement d AAD est leur efficacité virologique importante, qui sera abordée tout au long de cet article. Objectifs et critères d évaluation de l efficacité des traitements anti-vh Quel que soit leur mécanisme d action, l objectif principal des traitements anti-vh est la réduction de la morbidité et de la mortalité liées à la fibrose hépatique. Ainsi, le traitement vise tout à la fois à prévenir, stabiliser, voire faire régresser les lésions de fibrose hépatique préalablement établies, prévenir la survenue d un carcinome hépatocellulaire et éviter l indication de transplantation hépatique. À l évidence, cet objectif principal n est évaluable qu à long terme, pour des raisons pratiques, l efficacité des traitements anti-vh est donc évaluée par un critère substitutif, à savoir leur capacité à éradiquer de manière définitive l infection virale (2). oncrètement, la réponse virologique soutenue (RVS) synonyme de guérison virologique se caractérise par une charge virale indétectable en fin de traitement et 12 semaines (RVS 12 ) ou 24 semaines (RVS 24 ) après l arrêt du traitement. ompte tenu de 10 La Lettre du Pharmacologue Vol. 30 - n 1-2 - janvier-juin 2016

Points forts Les antiviraux à action directe (AAD) ont bénéficié d un développement clinique extrêmement rapide, notamment en raison de leur efficacité remarquable comparée au traitement de référence. L utilisation d association d AAD autorise des durées de traitement courtes (8, 12 ou 24 semaines) avec une très bonne tolérance et une guérison virologique dans plus de 90 % des cas. Les facteurs associés à l échec de ces nouveaux traitements sont un stade de fibrose avancé, un échec à une précédente thérapie et des facteurs viraux tels que le génotype ou la charge virale. Mots-clés Antiviraux à action directe Virus de l hépatite Réponse virologique soutenue Efficacité l étroite corrélation entre RVS 12 et RVS 24, la grande majorité des essais cliniques utilise désormais le taux de RVS 12 comme critère de jugement principal (3). Efficacité des nouvelles options anti-vh Tout comme le traitement historique, le choix et la durée de la combinaison d AAD sont principalement fonction du génotype, de l existence ou non d une cirrhose et des échecs thérapeutiques antérieurs (4). Les taux de RVS 12 obtenus dans les principaux essais cliniques sont donc présentés en fonction de ces 3 critères clinico-pathologiques (tableaux II et III [p. 13]). Options thérapeutiques disponibles Génotype 1 Le génotype 1 avec une prévalence mondiale estimée à 46,2 % est le génotype le plus répandu (5). Jusqu à l avènement des nouveaux AAD, il était considéré comme le plus difficile à traiter. Plusieurs schémas thérapeutiques sans pegifn ni RBV ont été évalués, dont 4 sont d ores et déjà disponibles (tableau II). La durée de traitement de ces nouvelles options thérapeutiques est généralement de 12 semaines, mais des schémas plus courts de 8 semaines seulement ont également été testés. Association de sofosbuvir et siméprévir La combinaison + SMV première option thérapeutique sans pegifn ni RBV disponible associe un Tableau II. Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée de traitement pour les génotypes 1 et 3. Schéma thérapeutique (sem.) Génotype 1 Génotype 3 0 8 12 16 24 NT PT NT PT 85 % 1 77 % 1 SMV (103) (52) 1 OPTIMST-1 97 % 1 95 % 1 (115) (40) 2 OPTIMST-2 SMV 88 % 2 79 % 2 (50) (53) 78 % 3 50 % 3 (36 $ ) (2 $ ) DV 50 % 3 100 % 3 (4 $ ) 3 ALLY-2 97 % 3 100 % 4 100 % 3 100 % 3 97 % 5 100 % 3 94 % 5 4 (72 $ ) (42) (28 $ ) (6 $ ) (75) (3 $ ) (34) A1444040 DV 5 ALLY-3 89 % 3 92 % 3 58 % 5 100 % 3 69 % 5 (9 $ ) (13 $ ) (19) (13) 100 % 4 100 % 4 85 % 4 DV (14) (21) (13) /LDV 94 % 6 (215) /LDV 95 %6 97 % 7 100 % 8 100 % 9 96 % 7 100 % 9 95 % 10 (216) (130 $ ) (179) (70) (138 $ ) (60) (87) 64 % 11 6 ION-3 7 ION-4 85 % 7 97 % 8 100 % 9 98 % 7 100 % 9 86 % 10 (25) (20) (33) (13) (47 $ ) (28) (22) 8 ION-1 9 GS-US-337-0113 /LDV 10 (182) (87) GS-US-337-0122 97 % 8 (32) (22) 99 % 8 99 % 10 10 ION-2 Options thérapeutique à l étude PTV/r+OBV DSV GRZ ELB /VEL + 90 %12 (205 1a ) 92 % 18 (157 1a ) 4 (9 1b ) 99 % 13 (209 1b ) 98 % 18 (131 1b ) 96 % 14 (207 1b ) 7 (25 1b ) 98 % 15 (83 1b ) 94 % 18 96 %18 (144 1a,$ ) (45 1b,$ ) 100 % 21 (28) 98 % 22 (218) 96 % 14 (114 1b ) 88 % 14 (33 1b ) 90 % 20 (61 1a ) 99 % 22 (110) 6 (91 1b ) 7 (35 1b ) 100 % 20 (35 1b ) 97 % 24 (206) 12 PEARL IV 13 PEARL III 14 GIFT-1 15 MALAHITE-1 16 PEARL II 17 TURQUOISE III 18 -EDGE TN 19 -EDGE O-INF 20 -EDGE TE 100 % 23 21 GS-US-342-0102 (27) 90 % 24 22 ASTRAL-1 (71) 23 88 % 23 GS-US-342-0109 24 (26) ASTRAL-3 100 % 23 (27) NT : naïfs de tout traitement ; PT : prétraités ; : non cirrhotiques ; : cirrhotiques ; DV : daclatasvir ; DSV : dasabuvir ; LDV : ledipasvir ; OBV : ombitasvir ; PTV/r : paritaprevir boosté par du ritonavir ; RBV : ribavirine ; : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir. Highlights Direct-acting antivirals (DAAs) have received an exceptionally rapid clinical development, particu larly as all of these news drugs are highly effective compared with older standard of care. ombining DAA results in a short treatment duration (8, 12 or 24 weeks), good safety and high virological response (> 90%). Remaining factors associated with treatment failure include advanced stages of liver fibrosis, response to previous antiviral therapy and viral factors such as genotype or baseline viral load. Keywords Direct-acting antivirals Hepatitis virus Sustained virologic response Efficacy La Lettre du Pharmacologue Vol. 30 - n 1-2 - janvier-juin 2016 11

de l hépatite Traitement de l hépatite : peut-on faire sans interféron ni ribavirine? inhibiteur de la NS5B à un inhibiteur de la NS3/4A. Les données cliniques de cette association reposent à ce jour sur une étude de phase II (OSMOS) et 2 études de phases III (OPTIMIST-1 et OPTIMIST-2), incluant au total 581 patients. À partir de ces 3 études cliniques et de l expérience acquise sur le SMV lors de son utilisation avec la bithérapie pegifn + RBV, plusieurs recommandations ont été formulées : compte tenu du niveau de résistance croisée avec le télaprévir et le bocéprévir, le SMV n est pour le moment pas recommandé aux personnes en échec de traitement d inhibiteur de la protéase de 1 re génération (6) ; lorsqu il est associé à la bithérapie pegifn + RBV, l efficacité du SMV est réduite de façon importante chez les patients infectés par un VH de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K. L impact de ce polymorphisme dans un schéma d association au semble moins marqué, mais les données sont encore trop limitées (7). Par conséquent, l association + SMV n est pas recommandée chez les patients de génotype 1a ; la durée minimale de traitement avec cette association est de 12 semaines. En effet, un traitement court de 8 semaines est insuffisant pour guérir des malades pourtant considérés comme facile à traiter (RVS 12 de 85 % pour des patients naïfs de traitement et non cirrhotiques) ; avec une RVS 12 inférieure à 90 %, la bithérapie + SMV n est pas recommandée chez les patients cirrhotiques et infectés par le génotype 1b. Au final, seuls les patients infectés par le génotype 1b, non cirrhotiques et naïfs de traitement peuvent bénéficier d un traitement de 12 semaines par + MV. Association de sofosbuvir et daclatasvir Le peut également être associé à un inhibiteur de la NS5A, le daclatasvir (DV). L efficacité clinique de cette association a été évaluée dans une étude de phase II et dans une étude de phase III chez des patients co-infectés avec le virus de l immunodéficience humaine (VIH). hez le patient mono-infecté, l étude AI44040 met en évidence une RVS 12 chez 100 % des patients, qu ils soient prétraités ou non. es résultats doivent nécessairement être confirmés sur des effectifs plus importants. hez le patient co-infecté, l étude ALLY-2 montre que seul le traitement de 12 semaines de + DV peut être recommandé (SVR 12 < 80 % après 8 semaines de traitement). Association de sofosbuvir et lédipasvir L association fixe de et de lédipasvir (LDV), un inhibiteur de la NS5A est disponible en France depuis novembre 2014. inq études de phase III, incluant au total 2 634 patients, ont permis de confirmer la puissance de cette association chez les patients porteurs du génotype 1. Différents schémas thérapeutiques de 8, 12 ou 24 semaines, en présence ou non de RBV, ont été testés (tableau II, p. 11). hez les patients naïfs de traitement ainsi que chez les patients prétraités et non cirrhotiques, le taux de RVS 12 d une association /LDV est supérieur à 90 % et sans influence du sous-type viral, de la durée du traitement, ou de l utilisation de RBV. Pour ces patients, la durée de traitement recommandée est pour l instant de 12 semaines et peut être allongée à 24 semaines en cas de cirrhose compensée. oncernant les patients à la fois cirrhotiques et en échec de traitement, la Food and Drug Administration (FDA) a récemment approuvé (novembre 2015) le traitement de 12 semaines de /LDV en association à la RBV. Association de paritaprévir, ombitasvir et dasabuvir ette association dite 3D comprend le paritaprévir, un inhibiteur de la NS3/4A boosté par le ritonavir (PTV/r), l ombitasvir (OBV), un inhibiteur de la NS5A, et le dasabuvir (DSV), un inhibiteur de la NS5B. L efficacité clinique de cette thérapie a été évaluée dans plusieurs essais cliniques dont les résultats sont présentés dans le tableau II (p. 11). L association 3D, administrée pendant 12 semaines, permet d atteindre des taux de guérison supérieurs à 90 %. Pour autant, son utilisation n est recommandée que chez les patients non cirrhotiques et infectés par le génotype 1b. Pour les patients infectés par le génotype 1a, l ajout de RBV permet en effet d améliorer le taux de guérison virologique (90 % sans RBV et 97 % avec RBV) ; c est donc l association OBV/PTV/r + DSV + RBV qui est recommandée. Pour les patients cirrhotiques et infectés par le génotype 1b, faute de données suffisantes, la trithérapie n est pour le moment pas recommandée. Mais l annonce récente (juillet 2015) des résultats de l essai TURQUOISE-III, montrant une RVS 12 de 100 % chez ces patients après 12 semaines de l association 3D, laisse supposer que la trithérapie pourra être proposée à ce sous-groupe de patients. Génotype 3 Deuxième génotype le plus fréquent, le génotype 3 est actuellement considéré comme le plus difficile 12 La Lettre du Pharmacologue Vol. 30 - n 1-2 - janvier-juin 2016

de l hépatite Tableau III. Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée de traitement pour les génotypes 2, 4, 5 et 6. Options thérapeutiques disponibles Options thérapeutique à l étude Schéma thérapeutique (sem.) 0 8 12 16 24 DV DV /LDV GRZ ELB /VEL DV + Génotype 2 Génotype 4 Génotype 5 Génotype 6 NT PT NT PT NT PT NT PT 83 % 1 (6 $ ) (11 $ ) (2 $ ) 100 % 2 (17) 91 % 4 94 % 4 100 % 9 (10) (79) (25) 100 % 3 (13) 100 % 6 (18) 99 % 11 (134) (64) 96 % 7 (28 $ ) (34) 100 % 3 100 % 4 (7) (10) 78 % 8 (9) (52) 96 % 10 (24) (32) 96 % 5 89 % 4 (25) (9) 80 % 6 (10) (11) (38) (3) 1 ALLY-2 2 A1444040 3 NIAID SYNERGY 4 GS-US-337-1119 5 GS-US-337-0122 6 -EDGE TN 7 -EDGE OINF 8 -EDGE TE 9 GS-US-342-0102 10 ASTRAL-1 11 ASTRAL-2 NT : naïfs de tout traitement ; PT : prétraités ; : non cirrhotiques ; : cirrhotiques ; DV : daclatasvir ; DSV : dasabuvir ; LDV : ledipasvir ; OBV : ombitasvir ; PTV/r : paritaprevir boosté par du ritonavir ; RBV : ribavirine ; : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; $ : patients co-infectés VH/VIH. à traiter. Pour l instant, seule 1 option sans pegifn ni RBV est disponible pour traiter le génotype 3 : il s agit de l association + DV (8). En effet, depuis septembre 2015, les patients infectés par le génotype 3 et non cirrhotiques peuvent bénéficier d un traitement de 12 semaines par + DV. Pour les patients cirrhotiques, il est nécessaire d allonger le traitement à 24 semaines ; l ajout de RBV peut également être discutée en fonction de l évaluation clinique propre à chaque patient. Génotypes 2, 4, 5 et 6 Le troisième génotype le plus rencontré est le génotype 2, suivi des génotypes 4, 6 et 5. Du fait de la faible prévalence de ces génotypes respectivement de 9,1 %, 8,3 %, 5,4 % et 0,8 % les essais cliniques sont peu nombreux et reposent souvent sur des effectifs réduits (tableau III). Pour le génotype 2, la seule option thérapeutique testée sans pegifn ni RBV est l association + DV, mais les données cliniques pour justifier cette utilisation sont très limitées (8). Pour le génotype 4, 2 essais cliniques de phase II évaluant un traitement de 12 semaines par / LDV mettent en évidence des RVS 12 > 90 % et ce, quels que soient les critères clinicopathologiques des patients. La FDA a d ailleurs approuvé très récemment (novembre 2015) l utilisation de l association / LDV chez les patients infectés par le génotype 4. Une autre association + DV peut également être proposée et ce, malgré l absence de données cliniques. L utilisation de cette association repose, d une part, sur l extrapolation des données in vitro qui sont en faveur d une activité pan-génotypique du DV et, d autre part, sur des données cliniques préliminaires suggérant que le DV a une efficacité comparable sur les génotypes 1 et 4. Pour les patients non cirrhotiques et infectés par le génotype 5 ou 6, les taux de RVS 12 après une bithérapie /LDV de 12 semaines sont respectivement de 94 % et de 96 %. En novembre 2015, la FDA a approuvé l utilisation de cette association chez les patients infectés par les génotypes 5 et 6. Les associations anti-vh en cours de développement En avril puis en septembre 2015, les résultats d essais cliniques de 2 associations prometteuses ont été annoncés. Merck a en effet dévoilé les résultats des essais cliniques -EDGE, étude de phase III associant le grazoprevir (GRZ) et l elbasvir (ELB) [9]. Gilead a, quant à lui, révélé les résultats d une nouvelle association du avec un inhibiteur NS5A pan-génotypique, le velpatasvir (VEL) [10]. Association de grazoprévir et elbasvir L efficacité de cette combinaison associant un inhibiteur de la protéase et un inhibiteur de la NS5A a été évaluée dans plusieurs essais cliniques portant sur des patients infectés par les génotypes 1 et 4, naïfs de traitement et mono-infectés (étude -EDGE TN), naïfs de traitement et co-infectés par le VIH (étude -EDGE OINF), ou préalablement traités et mono-infectés (étude -EDGE TE). Excepté pour les patients de géno- La Lettre du Pharmacologue Vol. 30 - n 1-2 - janvier-juin 2016 13

de l hépatite Traitement de l hépatite : peut-on faire sans interféron ni ribavirine?. Locher déclare ne pas avoir de liens d intérêts. J. Marcel déclare avoir des liens d intérêts avec AbbVie. Références bibliographiques 1. Younossi ZM, Stepanova M, Marcellin P et al. Treatment with ledipasvir and sofosbuvir improves patient-reported outcomes: Results from the ION-1, -2, and -3 clinical trials. Hepatology 2015;61(6):1798 808. 2. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308(24):2584 93. 3. Martinot-Peignoux M, Stern, Maylin S et al. Twelve type 4 en échec d un traitement antérieur, la RVS 12 après 12 semaines de traitement est supérieure à 90 % (tableaux II, p. 11, et III, p. 13). Dans l étude -EDGE TE, 10 patients infectés par le génotype 6 ont également reçu la bithérapie GRZ + ELB pendant 12 semaines, avec une RVS 12 observée chez 8 patients. Association de sofosbuvir et velpatasvir Quatre études internationales de phase 3 (ASTRAL-1 à 4) ont testé l efficacité de la combinaison à dose fixe /VEL dans les 6 génotypes (tableaux II, p. 11, et III, p. 13). Excepté pour les patients infectés par le génotype 3 et en échec d un traitement préalable, les taux de RVS 12 sont supérieurs à 95 %. Si elle est approuvée, la combinaison /VEL sera la toute première option thérapeutique pan-génotypique à comprimé unique pour le VH chronique. La décision finale de la FDA est attendue d ici juin 2016. Populations spéciales de patients o-infection VIH/VH L efficacité des AAD chez les patients co-infectés VH/VIH fait généralement l objet d essais cliniques spécifiques (11). Les taux de RVS 12 observés chez ces patients sont pourtant excellents et comparables à ceux observés chez les patients mono-infectés. Les principales différences résident dans l évolution plus rapide de l hépatite et dans la gestion des interactions médicamenteuses potentielles (cf. Lemaitre F et al., p. 15). irrhoses décompensées La cirrhose décompensée est souvent un critère d exclusion dans les essais cliniques. Le niveau de preuve d efficacité des nouvelles options thérapeutiques étant encore insuffisant, l instauration d un traitement antiviral chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée relève de l avis d experts. L IFN est contre-indiqué chez ces patients en raison du risque important de survenue de complications sévères, notamment infectieuses, pendant le traitement. La RBV, quant à elle, reste utilisée en association avec les AAD si elle est tolérée par le patient. 14 weeks La posttreatment Lettre du follow-up Pharmacologue is as relevant Vol. as 24 30 weeks - n 1-2 - janvier-juin 2016 to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51(4):1122 6. 4. Asselah T, Boyer N, Saadoun D, Martinot-Peignoux M, Marcellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int 2016;36 Suppl 1:47 57. 5. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A et al. Global distribution and prevalence of hepatitis virus genotypes. Hepatology 2015;61(1):77 87. Les limites de ces résultats Malgré des résultats spectaculaires, il nous paraît important de rappeler les différents biais méthodologiques des essais cliniques présentés. La première limite concerne l exclusion de patients avec comorbidité, notamment la présence d une cirrhose décompensée. La conséquence de ces exclusions est l impossibilité d extrapoler les résultats obtenus à ces populations de patients, qui sont pourtant plus difficiles à traiter. La deuxième limite concerne l absence d évaluation en aveugle pour 22 des 26 études présentées ; ce biais d évaluation est minime pour le critère principal de jugement (RVS 12 ) dans la mesure où il s agit d un critère objectif, mais il est majeur lors de l évaluation de la sécurité (cf. Laforest et al, p. 20). La troisième limite concerne l absence de groupe contrôle dans la majorité des essais cliniques. Seule l étude clinique ASTRAL-3 est un essai comparatif visant à tester l efficacité d un traitement (/VEL) par rapport à un autre ( + RBV) ; tous les autres essais sont des essais descriptifs ou se comparant à l efficacité du traitement de référence. Au cours des premiers essais cliniques, le choix de ne pas utiliser le traitement de référence se justifie par le manque d efficacité et les nombreux effets indésirables de celui-ci. Mais compte tenu des résultats obtenus ces 2 dernières années, il serait judicieux que des essais inter-laboratoires soient développés de manière à mieux comparer l efficacité et la sécurité d emploi de ces différentes options thérapeutiques. Il convient également de rappeler qu une autre limite méthodologique inhérente à ces essais cliniques est le caractère substitutif du critère de jugement principal. L efficacité de ces traitements sur la morbi-mortalité des patients infectés par le VH devra être analysée à plus long terme. onclusion Les différentes associations d AAD ont permis de s affranchir de l utilisation du pegifn, quel que soit le profil du patient, tout en permettant d obtenir des taux de SVR 12 souvent supérieurs à 90 %. En revanche, la RBV présente toujours un intérêt majeur, notamment parce qu elle permet, dans certaines situations, d améliorer l efficacité du traitement ou d en réduire sa durée. 6. Maekawa S, Enomoto N. Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis. J Gastroenterol 2013;49(1):163 4.

de l hépatite Références bibliographiques (suite de la page 14) 7. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the OSMOS randomised study. Lancet 2014;384(9956):1756 65. 8. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2015. J Hepatol 2015;63(1):199 236. 9. Merck s Pivotal Phase 3 -EDGE Program Evaluating Grazoprevir/Elbasvir Shows High Sustained Virologic Responses Across Broad Range of Patients with hronic Hepatitis Virus Infection Merck Newsroom Home. (cité le 10 janvier 2016). Disponible sur : http://www.mercknewsroom.com/ news-release/hepatitis-c-newsroom/mercks-pivotal-phase- 3-c-edge-program-evaluating-grazoprevirelbasv 10. Gilead Announces SVR12 rates from four phase 3 studies evaluating a once-daily, fixed-dose combination of Sofosbuvir () and Velpatasvir (VEL) (GS-5816) for the treatment of all six hepatitis genotypes Gilead (cité 10 janv 2016). Disponible sur : http://www.gilead.com/news/ press-releases/2015/9/gilead-announces-svr12-rates-fromfour-phase-3-studies-evaluating-a-oncedaily-fixeddosecombination-of-sofosbuvir-sof-and-velpatasvir-vel-gs5816- for-the-treatment-of-all-six-hepatitis-c-genotypes 11. Sulkowski MS. HV-HIV co-infected patients: no longer a special population? Liver Int 2016;36 Suppl 1:43 6. La Lettre du Pharmacologue Vol. 30 - n 1-2 - janvier-juin 2016 49