PHARMACOCINETIQUE Cours IFSI U.E S1, le

PHARMACOCINETIQUE Cours IFSI U.E. 2.11.S1, le 12-10-2016 Dr Anne-Emmanuelle FAGOUR Pharmacien des Hôpitaux

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 2 PLAN Définitions Les différentes étapes 1) Absorption/résorption 2) Distribution 3) Métabolisme 4) Elimination Modifications physiopathologiques Utilisation pratique Conclusion : Intérêt de la pharmacocinétique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 3 DEFINITIONS Pharmacologie : vaste discipline qui couvre l étude du médicament de son développement à son utilisation après sa mise sur le marché Définition des classes thérapeutiques (effet du médicament sur l organisme) Comprend : Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l organisme Pharmacodynamie : étude des actions du médicament Pharmacovigilance : détection, surveillance et prévention des effets indésirables Et aussi pharmacologie clinique, expérimentale, pharmacoépidémiologie, pharmacogénétique, pharmacoéconomie

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 4 DEFINITIONS Entre le moment de l administration du PA et celui de l obtention de l effet, le PA doit franchir plusieurs étapes Phase biopharmaceutique Phase pharmacocinétique Phase pharmacodynamique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 5 DEFINITIONS Phase biopharmaceutique Mise à disposition du PA à l organisme lors de l administration extravasculaire d une forme pharmaceutique solide (formes orales solides) 2 étapes : La libération du PA par délitement (désintégration) de la forme solide tout au long du tube digestif, peut être rapide (forme à libération immédiate) ou lente (forme à libération prolongée) La dissolution du PA = dispersion du PA Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être dispersé à l état moléculaire au site d absorption La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques physico-chimiques du PA du ph du site d absorption

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 6 DEFINITIONS Pharmacocinétique : Ce que l organisme fait subir au PA Etude descriptive et quantitative du devenir d un médicament dans l organisme Permet d établir des règles d évolution des concentrations du médicament en fonction du temps comprend 4 étapes (A D M E) A = Absorption D = Distribution M = Métabolisme E = Elimination-Excrétion

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 7 DEFINITIONS Pharmacocinétique : Les paramètres pharmacocinétiques Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui décrivent l évolution du médicament dans l organisme Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies d administration et d adapter les posologies => Amélioration de l efficacité thérapeutique et de la réduction des effets toxiques

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 8 DEFINITIONS La phase pharmacodynamique Ce que le PA fait subir à l organisme Etude des effets biochimiques et physiologiques des PA et de leurs mécanismes d action Diffusion du PA au niveau du site d action dans l organe cible Combinaison avec un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire => Réponse pharmacodynamique : effet thérapeutique recherché Dépend de : Variabilité individuelle Facteurs physiologiques (fonctionnement organisme) Facteurs pathologiques Association de médicaments

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 9 Phase Biopharmaceutique PA dans une forme pharmaceutique solide Ex. comprimé Désintégration Libération Phase Pharmacocinétique PA dans les tissus Métabolisme Phase Pharmacodynamique Dissolution PA en particules Distribution PA en solution Absorption PA dans le sang Récepteur Elimination PA éliminé Réponse

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 10 DEFINITIONS Les différents compartiments de l organisme Compartiment central = compartiment plasmatique Compartiment périphérique = tissus schéma à un seul compartiment : Simple excrétion proportionnelle à la concentration plasmatique schéma à 2 compartiments : Il existe un 2ème compartiment : échange entre les 2

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 11 DEFINITIONS Voies d administration Voie orale ou per os administration du médicament par la bouche le médicament après son passage dans l estomac atteint les zones de résorption au niveau l intestin simple économique en général mieux acceptée par le patient ne convient pas si le patient ne peut pas avaler ne convient pas pour les substances ayant un goût ou une odeur désagréable détruites par sucs digestifs irritantes ou toxiques pour le tube digestif

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 12 DEFINITIONS Voies d administration Voie parentérale Administration du médicament par effraction à travers la peau : par Injection (utilisation d aiguille + seringue) En fonction du site d injection, on parle: Voie intradermique (ID) : sous la surface de la peau Voie Sous-cutanée (SC) : sous la peau Utilisée pour injecter des quantités limitées de médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritante La résorption des solutions aqueuses administrés va comporter une phase de diffusion du PA vers les vaisseaux sanguins afin d atteindre la circulation générale

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 13 DEFINITIONS Voies d administration Voie parentérale Voie intramusculaire (IM) : dans le tissu musculaire profond muscle étant vascularisé : résorption rapide douleur à l injection injection possible de préparations huileuses, irritantes ou de suspensions de microcristaux, préparations à libération prolongée voie contre-indiquée si patient sous traitement anticoagulant non utilisable pour les substances alcalines qui vont être nécrosantes pour le muscle

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 14 DEFINITIONS Voies d administration Voie parentérale Voie intraveineuse (IV) : dans une veine périphérique ou centrale Consiste à amener directement le médicament dans le sang : pas de phase d absorption Effet quasi-immédiat du PA : voie d urgence Permet des apports prolongés (perfusion) IV Directe (IVD) : injection directement dans la veine plus ou moins rapidement IVD lente IVD flash (bolus) Perfusion IV : utilisée pour l administration de volumes importants Maîtrise du risque infectieux : respect des règles de stérilité et des règles d asepsie Solution limpide Grande vigilance car voie dangereuse

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 15 DEFINITIONS Voies d administration Les voies parentérales locales (in situ) relevant d un acte médical Voie intra artérielle (IA) : dans une artère Voie intra rachidienne (IR) ou intra thécale : administration dans l espace sous-arachnoïdien où circule le liquide céphalorachidien (LCR) Voie intracardiaque Voie intra articulaire Voie épidurale ou péridurale : dans l espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 16 DEFINITIONS Voies d administration Voie transmuqueuse Administration du médicament sur ou au travers d une muqueuse. Action locale ou générale Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue veines linguales et maxillaires internes puis veine jugulaire externe et la veine cave supérieure forte vascularisation ce qui permet une résorption rapide évite l effet de premier passage (EPP) hépatique action générale, rapide Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisée action générale ou locale pas d interaction avec les enzymes digestives veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis tronc porte, évite partiellement l EPP la résorption est généralement inconstante

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 17 DEFINITIONS Voies d administration Voie transmuqueuse Voie vaginale : action locale Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif, action locale recherchée le plus souvent Voie oculaire : action locale Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire d aérosols pour une action locale de gaz anesthésiques ou des anesthésiques volatils pour une action générale (systémique) résorption intense des substances à l état gazeux, volatiles ou micronisé

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 18 DEFINITIONS Voies d administration Voie cutanée : application des médicaments sur la peau action locale ou générale (voie percutanée) PA liposoluble pour traverser la barrière cutanée peau saine peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser l apparition d effets indésirables résorption constante et régulière bonne disponibilité (pas de dégradation dans le tube digestif et pas d EPP hépatique) durée d action régulière et prolongée (tout en réduisant la multiplication des prises du médicament) arrêt immédiat de l administration du médicament en retirant le dispositif transdermique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 19 DEFINITIONS Voies d administration Le choix dépend : du type d action recherché du site de l âge et de l état du patient de la rapidité voulue pour l effet thérapeutique des caractéristiques du médicament

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 20 ABSORPTION Définition : processus par lequel le médicament passe dans la circulation sanguine (artérielle) depuis son site d administration Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine. Cette étape n existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse. La voie d administration influence cette étape. 2 phénomènes dans l absorption : La résorption = passage du produit au travers de la muqueuse intestinale Le premier passage intestinal, hépatique (et pulmonaire)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 21 ABSORPTION la résorption : passage à travers les membranes Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale Ex : l épithélium digestif lors d une administration orale 3 modes de résorption : diffusion passive diffusion facilité transport actif Vue schématique de la barrière gastro-intestinale : bicouche lipidique avec des protéines enclavées

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 22 ABSORPTION Diffusion passive : cas le + fréquent diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration conduit à un état d équilibre entre les 2 milieux de part et d autre de la membrane régit par la loi de Fick : diffusion directement proportionnelle au gradient de concentration. C est à dire que le médicament va du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré. Pour qu une molécule traverse bien la barrière digestive par diffusion passive, il faut qu elle soit : petite et bien dissoute (hydrosoluble) liposoluble non ionisée donnée quand le débit intestinal est élevé

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 23 ABSORPTION Diffusion facilitée dans le sens du gradient vitesse élevée transporteur Compétition possible avec d autres substrats Transport actif transfert contre un gradient nécessite un apport d énergie (ATP) mécanisme saturable transporteur compétition possible

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 24 ABSORPTION La voie orale: Passage du médicament à partir de l épithélium digestif : Facteurs modifiant l absorption digestive : caractéristiques physico-chimiques du médicament la forme galénique (cp enrobé ou non, gélule, sirop, ampoule buvable, formes LP ) degré de dissolution vitesse de la vidange gastrique débit sanguin intestinal influence de l alimentation états pathologiques médicaments ou aliments co-administrés

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 25 ABSORPTION Autres voies : IV : pas de résorption IM : résorption assez rapide SC : résorption lente Sublinguale : résorption rapide, évite l EPP hépatique Pulmonaire : résorption et élimination rapides Cutanée : variable suivant la zone, état de la peau

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 26 ABSORPTION Effet de premier passage : EPP Perte de PA par métabolisme avant son arrivé dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d enzymes Concerne la majorité des médicaments administrés voie orale Organes responsables : Intestin Foie (en majorité) Poumon

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 27 ABSORPTION Effet de premier passage : EPP Conséquences diminution de la concentration circulante en médicament => diminution de l efficacité thérapeutique => cas particulier des «prodrogues» si formation de métabolites actifs (biotransformation) => augmentation de l effet thérapeutique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 28 ABSORPTION Effet de premier passage

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 29 ABSORPTION Effet de premier passage Organes impliqués en fonction de la voie d administration Voies Orale Nasale Transcutanée (crème, patch) Rectale Intraveineuse Respiratoire Sous-cutanée Sublinguale organes Intestin, foie, poumon Poumon Peau, poumon Paroi digestive, foie, poumon Poumon Poumon Poumon Poumon Intra-artérielle Intramusculaire Poumon

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 30 ABSORPTION Effet de premier passage On peut limiter l EPP par le choix de la voie d administration Intra artérielle : évite tout effet de premier passage IV, sublinguale, transdermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 31 ABSORPTION Effet de premier passage Il s agit d un phénomène saturable donc modulable en saturant les réactions enzymatiques : par augmentation de la dose administrée par compétition provoquée

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 32 ABSORPTION Effet de premier passage Estimation de l EPP hépatique : Estimé par le coefficient d extraction hépatique EH : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale EH = Clairance hépatique Débit sanguin hépatique Clairance : capacité de l organisme à épurer une substance Débit saguin hépatique 1200mL/min Médicaments à coefficient d extraction élevé (EH > 0,7) : propranolol, lidocaïne => effet de 1er passage hépatique important Médicaments à coefficient d extraction faible (EH < 0,3) : phénobarbital, théophylline => pas de captage hépatique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 33 ABSORPTION Paramètre qui caractérise la BIODISPONIBILITÉ fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l atteint. Ex, Voie IV : la biodisponibilité est de 100% La quantité résorbée et la quantité éliminée par l EPP conditionne la biodisponibilité. AUC (Aera Under the Curve) = Aire sous la courbe quantité de produit reçue Phase d élimination Phase d absorption

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 34 ABSORPTION Biodisponibilité : aspect quantitatif La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence On distingue ainsi : La biodisponibilité absolue La biodisponibilité relative

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 35 ABSORPTION Biodisponibilité absolue F Par définition, après injection IV, la biodisponibilité d un médicament est égale à 100% puisque la totalité de la dose est injectée dans la circulation la voie IV est la voie de référence F est compris de 0 à 1 et peut s exprimer en pourcentage F = AUC (voie orale ou autre) AUC de référence (voie IV) Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans la circulation générale

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 36 ABSORPTION Biodisponibilité relative Quantité de médicament qui, après son administration, atteint la circulation générale lorsque le même produit est administré à un même sujet sous plusieurs formes différentes. La forme de référence est administrée par une autre voie que la voie IV Cette forme de référence peut être administrée ou non par la même voie que la forme à tester Permet de comparer des formes pharmaceutiques F relative = AUC de la forme à tester AUC forme de référence

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 37 ABSORPTION Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, c està-dire lorsque leurs vitesses d absorption et les quantités absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes => c est le cas des génériques La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l étude d un nouveau médicament. La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques. Elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d excipient...) et avant commercialisation d un médicament générique. Une mauvaise biodisponibilité ne doit pas obligatoirement être assimilée à une faible efficacité. La mauvaise biodisponibilité peut provenir d un EPP hépatique mais au final aboutir à un métabolite pharmacologiquement actif (cas des prodrogues).

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 38 ABSORPTION La notion de bioéquivalence 2 formes galéniques sont bioéquivalentes si : Biodisponibilités équivalentes Même AUC (variations de 3%) Même vitesse (variations de 3%) Même Cmax (variations de 3%) Générique et spécialité de référence doivent être bioéquivalents. Problèmes posés par les génériques : variation pour les produits difficiles d emploi présentation composition des excipients

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 39 DISTRIBUTION Distribution du médicament dans l organisme à partir du sang Une fois absorbé, le PA doit se répartir dans l organisme pour atteindre son ou ses sites d action Le transport du PA vers ses sites d action est généralement effectué via le sang Dans le sang, le PA peut être sous 2 formes : Libre : dissoute dans le plasma Liée : fixée aux protéines plasmatiques formant un complexe protéine plasmatique-pa = forme de stockage ou de transport Forme libre seule responsable de l action pharmacologique = forme active qui peut se fixer sur les tissus

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 40 DISTRIBUTION Fixation aux protéines plasmatiques : protéines rencontrées par le médicament phénomène réversible rôle de transporteur Interactions médicamenteuses : compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison (AVK + AINS => risque hémorragique) caractérisée par : l affinité entre le médicament fixé et la protéine le nombre de sites de fixation (situés à la surface de la protéine) la nature des protéines fixatrices

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 41 DISTRIBUTION Fixation aux protéines plasmatiques : Nature des protéines fixatrices Albumine : représente 50 à 68 % des protéines du plasma fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible Ex : acide valproïque, warfarine Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG) Ex : orosomucoïde Gammaglobulines lipoprotéines Fixent préférentiellement les médicaments à caractère basique faible Ex : propranolol, diltiazem, rifampicine

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 42 DISTRIBUTION Pourcentage de fixation f = médicament fixé x 100 médicament total Fraction libre fu = 100 - f médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, warfarine médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : acide acétyl salicylique médicaments faiblemnt fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol En pratique, la fixation protéique n est à considérer que si elle est élevée (>90%) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 43 DISTRIBUTION Répartition du PA dans l organisme

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 44 DISTRIBUTION Diffusion tissulaire C est le processus de répartition du médicament dans l ensemble des tissus La fraction libre du médicament diffuse vers les tissus et passe du «compartiment» plasmatique vers le «compartiment» tissulaire Le médicament peut se fixer au niveau: de son site d action => effet du médicament du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex, les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) => Sites non souhaités : risque d effets secondaires => sites neutres n ayant aucune conséquence clinique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 45 DISTRIBUTION Facteurs tissulaires Tropisme particulier tétracyclines : os et dents bisphosphonates : os AINS : sites inflammatoires Stockage tissulaire Os et dents : tétracyclines Tissu adipeux : amiodarone Barbituriques, insecticides (DDT), tétrahydrocannabinol (THC)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 46 DISTRIBUTION Pour diffuser, le PA doit passer les membranes tissulaires (essentiellement par diffusion passive) La distribution se fait en fonction de : - Propriétés physico-chimiques du médicament - Irrigation sanguine du tissus - Perméabilité des capillaires : concept de «barrières» (hématoencéphalique, placentaire) - Transporteurs Il existe 4 grands groupes de tissus selon irrigation sanguine : 1) Très vascularisé : cœur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines 2) Moins vascularisé : peau et muscles squelettiques 3) Peu vascularisé : tissus adipeux 4) Vascularisation négligeable : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 47 DISTRIBUTION Un médicament diffuse d autant mieux que : sa liaison aux protéines plasmatiques est faible sa liaison aux protéines tissulaires est forte il est liposoluble l organe est bien irrigué

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 48 DISTRIBUTION Volume «apparent» de distribution Vd = Volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que celle du plasma rapport de la quantité de médicament présente dans l organisme à un instant t et la concentration plasmatique à t permet de quantifier la distribution tissulaire (pas de rapport avec les volumes physiologiques) Selon les médicaments, il peut varier de 3 à + 40 000 litres... Ex : Vd chloroquine = 18 450 litres

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 49 DISTRIBUTION Volume «apparent» de distribution Vd Si concentration plasmatique du médicament forte => volume apparent de distribution faible Ex, Vd=5 litres : médicament reste dans le sang Si concentration plasmatique du médicament faible => volume apparent de distribution élevé Ex Vd=40 litres 1. Forte diffusion tissulaire (organes) 2. Forte liaison aux protéines plasmatiques

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 50 DISTRIBUTION Volume «apparent» de distribution Vd Utilité clinique: En cas d intoxication par surdosage, il sera vain d entreprendre une épuration extra-rénale pour toutes les molécules à grand volume de distribution (toxique fortement fixé aux tissus cibles)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 51 DISTRIBUTION Variations physiologiques du volume apparent de distribution Etats physiologiques Âge (nouveaux nés : moindre liaison ; personnes âgées : hypoalbuminémie, augmentation de la masse grasse, baisse des débits sanguins) Grossesse et brûlés (augmentation du Vd) Obésité (moindre distribution des molécules polaires, stockage des produits liposolubles) Etats pathologiques Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) Insuffisance rénale ( baisse capacité fixation, hypoalbuminémie) Autres (syndromes inflammatoires aigus )

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 52 MÉTABOLISME Les biotransformations concernent la plupart des médicaments biotransformations désignent les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l organisme pour donner naissance à des métabolites métabolite = nouvelle substance métabolisée ou biotransformée Soit cette nouvelle molécule est inactive Soit cette nouvelle molécule est active (et recherchée) Soit cette nouvelle molécule est toxique les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 53 MÉTABOLISME But : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination Sites de métabolisme : Foie +++ (forte vascularisation, richesse enzymatique) Rein, poumons et intestins Réactions : Phase I Phase II M M-OH M-O-Conjugué Réaction de fonctionnalisation Réaction de conjugaison Élimination urinaire ou biliaire

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 54 MÉTABOLISME Les 2 grands types de réactions de dégradation : - Réaction de phase I : Elle introduit ou démasque un groupement fonctionnel sur la molécule. La plupart entraînent une perte de l activité pharmacologique de la substance. Ex : réaction d oxydation, de réduction, d hydrolyse, de décarboxylation... - Réaction de phase II : Réaction de conjugaison entre la substance initiale ou un métabolite secondaire, avec un substrat endogène. Formation d une liaison covalente, qui va aboutir à la formation de dérivés qui pourront être facilement éliminés par la voie urinaire. Généralement, le substrat est l acide glucuronique.

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 55 MÉTABOLISME le métabolisme conduit à la formation de différents types de composés: - Actif (prodrogue) - Ex, codéine => morphine - Inactif (cas le plus fréquent) - Toxique (effets indésirables, ex : - paracétamol => N-acétyl-p-benzoquinone imine (hépatotoxique)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 56 MÉTABOLISME Définition des cytochromes : Les enzymes les plus impliquées sont les cytochromes : systèmes enzymatiques permettant le métabolisme des médicaments = catalysent des réactions d oxydation (phase 1) Les cytochromes P450 métabolisent plus de 80% des médicaments Ils existent plusieurs sous-familles (3A4, 2D6 ) Leur localisation est essentiellement hépatique, mais on les retrouve aussi dans la peau, les poumons, l intestin grêle, le rein, le placenta, le cerveau

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 57 MÉTABOLISME Inducteurs enzymatiques : augmentent l activité du système enzymatique augmentent le métabolisme d autres médicaments diminuent leur taux plasmatique : les médicaments qui sont coadministrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs => risque d inefficacité Ex, association rifampicine +oestroprogestatifs => oestroprogestatifs augmentation de la toxicité si métabolite toxique Phénomène progressif Subsiste ± longtemps après l arrêt de l inducteur

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 58 MÉTABOLISME Inhibiteurs enzymatiques : Limitent l activité du système enzymatique diminuent le métabolisme d autres médicaments augmentent leur taux plasmatique : les médicaments qui sont coadministrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs => risque de toxicité Ex : Association antifongiques +ciclosporine => ciclosporine action immédiate arrêt immédiat à l arrêt de l inhibiteur

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 59 MÉTABOLISME CYP Substrats Inducteurs Inhibiteurs CYP1A2 CYP2C9 bases xanthines (caféine, théophylline) warfarine, phénytoïne, ibuprofène tabac rifampicine CYP2C19 oméprazole diazépam rifampicine Amiodarone, warfarine IPP (oméprazole), fluoxétine CYP2D6 antidépresseurs, neuroleptiques, bloquants halopéridol, cimétidine, ritonavir CYP2E1 Petites molécules (anesthésiques volatiles) paracétamol alcool CYP3A4 Midazolam, érythromycine ethinylestradiol rifampicine Jus de pamplemousse ketoconazole

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 60 MÉTABOLISME Les médicaments atteignent le foie par 2 mécanismes soit par le système veineux et le réseau lymphatique après absorption digestive (foie avant distribution) => effet de 1er passage soit par le système artériel après administration parentérale : après distribution dans l organisme, seule une fraction de la quantité administrée passe d emblée par le foie => Métabolisme et élimination urinaire ou biliaire

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 61 MÉTABOLISME Variation du métabolisme des médicaments différence selon l organe : foie, intestin, poumon, peau vitesse de biotransformation : polymorphisme génétique (CYP2D6 et CYP2C9 / CYP2C19) => Métaboliseurs lents, rapides et ultra-rapides liée au génotype (ethnie), au sexe (activité CYP3 A4 plus importante chez la femme) âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né et diminution activité métabolique chez le sujet âgé pathologie : insuffisance hépatique voie d administration/dose/horaire : 1 er passage hépatique, dose, chronopharmacologie (rythme circadien) association à un autre médicament : activation enzymatique, inhibition alimentation (jus de pamplemousse, millepertuis, alcool...), tabac

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 62 ÉLIMINATION Élimination d un PA par sortie de l organisme par les voies physiques Elimination rénale (rein et néphrons) Elimination hépatique : biliaire (gastro-intestinale), pour les substances de haut poids moléculaire Elimination respiratoire : élimination dans l air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l alcool Milieux biologiques dans lesquels on peut retrouver des médicaments (sites d élimination mineurs) : sueur, salive, phanères (ongles, cheveux), sécrétions vaginales, sperme, lait maternel

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 63 ÉLIMINATION Mécanisme d élimination direct : médicament éliminé sous forme inchangée Mécanisme d élimination indirect : médicament transformé avant d être éliminé

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 64 ÉLIMINATION Concept de clairance : Clairance = paramètre reflétant la capacité d un organe à épurer une substance après avoir atteint la circulation générale Clairance = volume liquidien totalement débarrassé d une substance par unité de temps Clairance a les dimensions d un débit : exprimé en L/h ou ml/min Clairance = somme des clairances partielles => Clt = clairance rénale + clairance hépatique Plus la clairance est élevé, plus les capacités d élimination du médicament par l organisme sont importantes

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 65 ÉLIMINATION Concept de clairance : Par voie IV Cl = dose AUC Par voie orale Cl = F x dose AUC

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 66 ÉLIMINATION Le REIN : principale voie d excrétion des médicaments élimine les molécules hydrophiles ou rendues hydrophiles par métabolisme hépatique Par 3 mécanismes : Filtration glomérulaire : Produits hydrosolubles, masse molaire faible, non liés dans le sang La fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de l élimination urinaire par filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire : Transfert actif, saturable, compétition Concerne les formes ionisées hydrosolubles des médicaments Dépend des propriétés physicochimiques du médicament et du ph du plasma favorise l élimination de la fraction liée du PA aux protéines plasmatiques Réabsorption tubulaire : Médicaments liposolubles, mécanisme actif ou diffusion passive

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 67 ÉLIMINATION La clairance rénale : Cl R = U x V P U : Concentration du médicament dans l urine V : Débit urinaire P : Concentration du médicament dans le plasma Facteurs influençant la clairance rénale des médicaments âge (élimination rénale diminuée chez n-né et patient âgé) volémie (hydratation, saignements) protéines plasmatiques (nutrition, foie, brûlures) perfusion rénale (insuffisance cardiaque, pression artérielle) médicaments (anti-inflammatoires : aspirine, ibuprofène )

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 68 ÉLIMINATION Le FOIE : Le foie participe également à l excrétion des médicaments par métabolisation : métabolite plus hydrophile puis élimination rénale par le biais du système biliaire Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale Élimination fécale Réabsorption => Cycle entéro-hépatique Elimination plus lente Peu diminuée en cas d insuffisance rénale

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 69 ÉLIMINATION La clairance hépatique : Cl H = débit sanguin hépatique x coefficient d extraction hépatique L élimination hépatique est conditionnée par : fixation protéique débit sanguin hépatique activité enzymatique des hépatocytes caractéristiques du produit

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 70 ÉLIMINATION Demi-vie d élimination : temps au bout duquel la concentration sanguine a diminué de moitié (T 1/2). C est un indicateur de la durée de persistance d un médicament dans l organisme. Pour que la totalité d un médicament administré ait disparu, il faut 7 demi-vies => 5 à 7 t1/2 pour éliminer 97 à 99 % des médicaments

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 71 ÉLIMINATION Demi-vie d élimination : Cette notion à plusieurs applications pratiques : sert à déterminer le rythme de prise les laboratoires l utilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délais entre 2 prises Permet d estimer le temps mis pour atteindre un plateau d équilibre lors de l administration répétée de doses : 5 à 7 demi vies Prises trop éloignées Prises trop rapprochées

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 72 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Nouveau-né et nourrisson ph gastrique, temps de vidange gastrique prolongé, développement de la flore bactérienne.. volume de distribution souvent augmenté => doses unitaires rapportées au poids sont plus élevées par rapport à l adulte Fixation réduite aux protéines plasmatiques (hypoalbuminémie, acidose, hyperbilirubinémie...) => fraction libre des médicaments augmentée (sensibilité accrue à certains médicaments) nouveau-né : clairance rénale diminuée, immaturité du métabolisme hépatique => espacement des doses Nourrisson : activité métabolique est importante => rapprocher les doses unitaires après la période néonatale

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 73 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Sujet âgé : Absorption souvent retardée Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques Diminution des flux sanguins Augmentation tissu adipeux (60-70 ans) Diminution de l eau corporelle totale Diminution de l excrétion rénale

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 74 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance rénale (IR) : Diminution de la filtration glomérulaire Détermination de la fonction rénale par le calcul de la clairance de la créatinine. Créatinine : substance éliminée uniquement par filtration glomérulaire (ni sécrétée ni réabsorbée par les tubules rénaux) Le DFG normal est compris entre 90 et 120 ml/mn/1,73m2 (car le résultat est rapporté à la surface corporelle).

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 75 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES - Les différents degrés de l insuffisance rénale : Stade 1: maladie rénale chronique sans IRC - DFG > 90 ml/mn avec anomalies rénales biologiques et/ou anatomiques et/ou morphologiques. Stade 2 : IRC légère - DFG compris entre 60 et 89 ml/mn Stade 3 : IRC modérée - DFG entre 30 et 59 ml/mn Stade 4 : IRC sévère - DFG entre 15 et 29 ml/mn Stade 5 : IRC terminale - les reins ne fonctionnent presque plus ; la dialyse ou la transplantation sont nécessaires - DFG < 15 ml/mn

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 76 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES 3 classes de médicaments : Élimination uniquement rénale (aminosides) : adaptation posologique obligatoire Élimination quasi uniquement extra-rénale : demi-vie quasi inchangée (si IR seule) Élimination en partie par le rein : comportement intermédiaire Principe de l adaptation posologique : Concentration plasmatique augmente chez l IR pour les médicaments éliminés en partie ou en totalité par le rein. => maintenir la même concentration moyenne à l équilibre que chez sujet non IR Moyens : diminuer les doses ou augmentation de l intervalle d administration ou les 2.

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 77 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES La dialyse : Problématique : le médicament est-il épuré ou non lors d une hémodialyse ou dialyse péritonéale? médicaments peu dialysables : médicaments très liés aux protéines plasmatiques, poids moléculaire élevé certains médicaments vont nécessiter une administration après la séance de dialyse

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 78 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance hépatique (IH) Ex : cirrhose, hépatite virale, hépatite alcoolique Manifestations cliniques et biologiques variables Sévérité de la maladie + difficile à quantifier (par rapport à l IR...) La sévérité de l atteinte hépatique se mesure à partir des paramètres Suivants : Taux de prothrombine Facteur de la coagulation Albumine Bilirubine Présence ou non d ascite, signes d encéphalopathie

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 79 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance hépatique (IH) les modifications pharmacocinétiques touchent toutes les étapes : augmentation de la biodisponibilité des médicaments à fort coefficient d extraction hépatique par diminution du captage hépatique fixation aux protéines plasmatiques souvent diminuée : hypoalbuminémie, hyperbilirubinémie avec augmentation du Vd élimination

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 80 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Femme enceinte Absorption : majoration du temps de vidange gastrique (30 à 50%). Diminution de la sécrétion gastrique acide (40%) Retard de résorption : Augmentation du flux sanguin gastro-intestinal Distribution : Augmentation des débits sanguins Diminution de la concentration d albumine Liaison aux PP perturbée, fraction libre en général plus importante: => Diminution concentration plasmatique totale => Augmentation distribution pouvant s accompagner d une majoration du métabolisme et de l excrétion => modification importante du Vd

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 81 MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES beaucoup de variations, biodisponibilité imprévisible surveillance assidue des concentrations plasmatiques maternelles ajustement des posologies quotidiennes

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 82 UTILISATION PRATIQUE L objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l organisme par rapport au médicament La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin: d obtenir une efficacité thérapeutique rapidement de maintenir en permanence une concentration plasmatique active d éviter les phénomènes d accumulation Ces données permettent de déterminer la dose de médicament à prescrire d évaluer la fréquence des prises Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu à un instant donné, la quantité de médicament injecté = quantité de médicament éliminé => Etat d équilibre ou Steady State

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 83 UTILISATION PRATIQUE L état d équilibre Objectifs d une thérapeutique: 1. Etre actif le plus rapidement possible 2. Maintenir une concentration plasmatique active 3. Eviter une accumulation et donc des effets toxiques Informations fondamentales: Index thérapeutique Intervalle entre les prises

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 84 UTILISATION PRATIQUE L état d équilibre Index thérapeutique Synonymes: intervalle ou zone On parle de produits à index thérapeutique large ou étroit

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 85 UTILISATION PRATIQUE État d équilibre : obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d augmenter maintien de la concentration plasmatique dans l intervalle thérapeutique L état d équilibre est atteint au bout de 5 à 7 demi-vies

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 86 UTILISATION PRATIQUE Établir l intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l intervalle thérapeutique : pour définir l intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et l intervalle thérapeutique Administration orale chronique La quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 87 UTILISATION PRATIQUE Temps de demi-vie d élimination et administration chronique T1/2 permet de prévoir fréquence d administration pour obtenir la concentration plasmatique ou tissulaire souhaitée T1/2 indépendant de dose administrée mais peut varier avec dose si saturation élimination ou fixation protéique T1/2 permet d estimer le temps mis pour atteindre le plateau d équilibre de concentrations lors de l administration répétée de doses

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 88 UTILISATION PRATIQUE Temps de demi-vie d élimination et administration chronique permet d évaluer l impact d un changement de schéma thérapeutique sur l état du patient Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d un antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à l obtention du plateau

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 89 UTILISATION PRATIQUE Les adaptations du schéma posologique L intérêt de la dose de charge? arriver rapidement dans la zone thérapeutique : afin d avoir d emblée une concentration efficace favoriser la résorption majorer la fraction plasmatique libre limiter l effet de premier passage Dc = C à l équilibre (plateau) x Vd dose de charge orale ou IV? dépend de l urgence capacité à avaler F

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 90 UTILISATION PRATIQUE Les adaptations du schéma posologique Dose d entretien (perfusion)? administration continue pendant un temps défini permet un maintien de l état d équilibre ou de la concentration cible choisie état d équilibre = équilibre entre la vitesse de perfusion et la vitesse d élimination DE = Cpss x Cl x intervalle entre 2 administrations F contrôle strict de l effet

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 91 UTILISATION PRATIQUE Administration continue (voie IV)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 92 UTILISATION PRATIQUE Administration discontinue (voie IV)

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 93 Conclusion Intérêt de la pharmacocinétique Industriel Conception et optimisation du médicament (recherche) Dossier pharmaceutique (AMM) Clinique Ajuster le traitement du patient en fonction des paramètres personnels (âge, poids, pathologies associées ) Sécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle : choix de la dose qui permettra d obtenir un bénéfice thérapeutique avec un minimum d effets indésirables Influence de la physiopathologie (brûlés, IR, IH, malabsorption, obésité, âges extrêmes) Détection de certaines interactions médicamenteuses Adaptation posologique et suivi thérapeutique

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 94 Quizz vrai ou faux Un médicament pris par voie orale peut être absorbé avant sa dissolution dans l estomac : C est dans l estomac qu un médicament pris par voie orale est généralement absorbé : La résorption et l effet de premier passage sont 2 facteurs qui conditionnent la biodisponibilité d un médicament : Seule la forme libre du médicament est active : La fréquence d administration du médicament est choisie en fonction de sa demi-vie : Pour les médicaments à clairance rénale prédominante, une adaptation posologique est indispensable en cas d insuffisance rénale : Les inducteurs enzymatiques diminuent le métabolisme d autres médicaments :

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 95 Quizz vrai ou faux Un médicament pris par voie orale peut être absorbé avant sa dissolution dans l estomac : FAUX C est dans l estomac qu un médicament pris par voie orale est généralement absorbé : FAUX La résorption et l effet de premier passage sont 2 facteurs qui conditionnent la biodisponibilité d un médicament : VRAI Seule la forme libre du médicament est active : VRAI La fréquence d administration du médicament est choisie en fonction de sa demi-vie : VRAI Pour les médicaments à clairance rénale prédominante, une adaptation posologique est indispensable en cas d insuffisance rénale : VRAI Les inducteurs enzymatiques diminuent le métabolisme d autres médicaments : FAUX

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 96 Exercices On veut amener la concentration plasmatique d un médicament M à 0,5 mg/l pour un patient de 70 kg Le volume de distribution est de 15 L/kg Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient?

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 97 Exercices Vd = Q quantité de médicament à t C concentration plasmatique à t => Q = Vd x C Vd = 15 x 70 = 1050 Litres => Q = 1050 x 0,5 = 525 mg

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 98 Exercices Le pourcentage de fixation de l acénocoumarol (anticoagulant) est de 97% L association de l acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97% à 91% Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez

12/10/2016 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 99 Exercices Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est de 97% fu = 1 0,97 = 3% fraction libre=fraction active f diminue de 97% à 91% donc fu augmente et fu = 1 0,91 = 9% L association avec médicament M => la quantité de acénocoumarol actif a triplé Risque de surdosage (apparition d effets indésirables : hémorragies) Cause : Déplacement de l acénocoumarol de sa liaison aux protéines plasmatiques