Thérapies ciblées: quelle place dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules? Dr AP Meert
Standards thérapeutiques En première ligne CBNPC Local Locorégional Métastatique Chirurgie +/- chimiothérapie Radiothérapie +chimiothérapie Chimiothérapie Thérapies ciblées
Qu'est-ce qu'un traitement "ciblé"? Thérapie ciblée: vise population avec caractéristiques prédisposant à sensibilité au traitement Thérapies biologiques ciblées: ciblent de manière «spécifique» des voies métaboliques vitales pour la cellule cancéreuse Cibles: récepteurs de facteur de croissance médiateurs intracellulaires appartenant à une cascade signalétique facteurs de néo-angiogenèse gènes...
Complexité de la régulation du cycle cellulaire PS 341 C 225 Trastuzumab OSI 774 p27 ONYX-015 PS 341 17 AAG p53 p21 UCN01 Bryostatin C225 Flavopiridol UCN-01 DNA damage p15 p16 CDK 4,6 CDK 2 Cyclin D1 E PKC 412 Bcl-2 Bax GTP Cyclin D1 Rb Transcription G3139 Cytochrome C Guanyl cyclase 17 AAG CDK 4,6 Cyclin A UCN-01 cgmp Exisulind S Growth Factors Cyclin D1 G1 G2 CDK1 CDK 1 cdc25 CHK1 PKG PDE Flavopiridol CDK1 Cyclin B M CDK1 Cyclin A Flavopiridol PKC 412 Caspase GMP (inactive) p21 Cyclin B UCN-01 Bryostatin Bryostatin p21 UCN-01 Bryostatin Apoptosis
Quelques cibles potentielles Molecular Abnormality NSCLC (%) Ras mutation 30 Farnesyltransferase inhibitors, antisense oligonucleotides, raf inhibitors, MEK inhibitors, 17-AAG EGFR expression 40-80 EGFR tyrosine kinase inhibitors; EGFR antibodies Mutation EGFR 10-40 EGFR tyrosine kinase inhibitors VEGF expression EML4-ALK gene fusion 2-7% Inhibiteur spécifique Agent(s) Targetting Aberrant Pathway Monoclonal antibodies, RTK inhibitors, FTI
Quelques cibles potentielles Molecular Abnormality NSCLC (%) Myc amplification 10? c-erbb-2 overexpression 30 Trastuzumab, EGFRTK inhibitors, 17 AAG c-kit/scfr coexpression 15 STI-157 Bcl-2 expression 35 PS-341 p53 mutation 50 PS-341, flavopiridol Rb deletion (protein) 20 CCI-779, flavopiridol p16 inactivation 70 CCI-779 COX-2 expression 70 COX-2 inhibitors Matrix metalloproteinase 65 Matrix metalloproteinase inhibitors (gelatinase) Agent(s) Targetting Aberrant Pathway
Quelle sont les données actuelles de la littérature concernant les thérapies biologiques ciblées?
Anticorps Anti-EGFR ou VEGFR: Cetuximab, Bevacizumab Blocage liaison du ligand Ligand EGFR, VEGFR Ligand Domaine intracellulaire Tyrosine kinase P P Tyrosine kinase Tyrosine P kinase P Tyrosine kinase Inhibiteur tyrosine kinase: gefitinib ou erlotinib Autre enzyme Blocage cascade de transduction Effets angiogéniques Motilité cellulaire Métastases Activation de gênes Progression cycle cellulaire noyau Croissance cellulaire
Inhibiteurs tyrosine kinase d'egfr
Chimiothérapie +/- EGFR TKI INTACT 1. J Clin Oncol 2004 INTACT 2. J Clin Oncol 2004 TALENT. J Clin Oncol 2007 TRIBUTE. J Clin Oncol 2005
Traitement de rattrapage Thatcher. Lancet. 2005.1527-1537 Shepherd et al, NEJM 2005
Traitements ciblés? EGFR (IHC): non!!! Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur
77% 11% Giaccone 2005
Fig 1. CONSORT diagram for the study Copyright American Society of Clinical Oncology Takeda, K. et al. J Clin Oncol; 28:753-760 2010
CONVERT Copyright American Society of Clinical Oncology Takeda, K. et al. J Clin Oncol; 28:753-760 2010
Taux de réponse Gefitinib: 43,0% Carboplatine paclitaxel: 32,2% OR 1,59 (IC 95% 1,25-2,01; p<0,001) Mok et al, NEJM 2009
PFS en fonction du statut EGFR Mok et al, NEJM 2009
Global Mutation MAIS Si mutation EGFR, meilleure survie quel que soit le bras de traitement (+/- 22m vs 12m) Fukuoka et al, JCO 2011
Objectif primaire: PFS p < 0,0001 Lancet 2010 Données de survie immatures p = 0.21
Médiane: 10,8 vs 5,4m HR 0,30 IC 95% 0,22-0,41 Médiane: 30,5 vs 23,6m 2ans: 61,4% vs 46,7% Objectif primaire: PFS p < 0,001 NEJM 2010 Survie p = 0.31
NEJM 2010
Résumé études récentes Mutation EGFR et Géfitinib 1 ère ligne Géfitinib en 1ère ligne en cas de mutation ACTIVATRICE d EGFR Lancet 2010
Ku et al, Lung Cancer 2011
CONSORT: Gefitinib vs Pemetrexed 2de ligne Ahn et al, WCLC 2011
Et l erlotinib?
OPTIMAL: Erlotinib 1 ère ligne Zhou et al, LBA13 ESMO 2010 Délétion exon 19 ou mutation exon 21 Erlotinib CBDCA/GEM p n 83 (82) 82 (72) ORR 83% 36% < 0,001 PFS 13,1m 4,6m < 0,001 Gr 3-4 AE 17% 65%
EURTAC EGFR mutation R A N D O M I S A T I O N Erlotinib 150 mg/j CDDP/GEM CDDP/DOC CBDCA/GEM CBDCA/DOC C R O S S O V E R
EURTAC
Quelques questions En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne d office? Quel est le médicament le plus efficace: géfitinib ou erlotinib? Les TKI d EGFR ont-ils une place dans d autres situations cliniques?
En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne TORCH (ASCO 2010) Non infériorité CBNPC stade III/IV PAS DE SELECTION d office? CDDP/Gem Erlotinib Erlotinib CDDP/Gem Survie médiane 12 mois 8,5 mois p = 0,002
C Gridelli, abstract #7508 Metasta5c first- line Overall survival Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Experimental Standard Patients Events Median OS Months (95% CI) Standard 380 189 12.0 (10.3 14.8) Experimental 380 226 8.5 (7.2 10.5) Hazard ra.o 1.36 (95% CI 1.12 1.65) Log- rank test p=0.002 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Months
Quel est le médicament le plus efficace: géfitinib ou erlotinib? CBNPC IIIB/IV Lignes 1/2/3 Erlotinib 150 mg/j PS 0-2 Mutation exon 21 Géfitinib 250 mg/j Pas d'egfr TKI Objectif primaire: réponse Début 07/2009 Chine
Etude cas-contrôle > 1 ligne Cancer 2010
Les TKI d EGFR ont-ils une place dans d autres situations cliniques?
En adjuvant à un traitement «local» à visée curative, chirurgie ou chimioradiothérapie?
A Phase III Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor, Gefitinib in Completely Resected Stage IB-IIIA Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC), NCIC CTG BR.19 (#7005 ASCO 2010) Percentage 100 80 60 40 20 Gefitinib Placebo HR: 1.23 (95% CI 0.94 1.64); p=0.136* Median survival: Gef 5.1 yrs, placebo not yet reached Overall survival Number at risk Gefi.nib Placebo 0 0 251 252 1 2 3 4 5 6 Time (yrs) 217 219 188 198 163 171 133 138 42 56 2 4 *Stra.fied by log rank
En situation palliative après une chimiothérapie d induction?
4 cycles doublet platine (RC, RP, NC) PS 0-1 1:1 erlotinib/placebo Survie sans progression Lancet Oncol 2010
Mutation EGFR + Survie sans progression Mutation EGFR - Lancet Oncol 2010
Survie globale Patients sans mutation Lancet Oncol 2010
Han et al, WCLC 2011
Le problème des résistances
Résistance aux EGFR TKI Thréonine-méthionine substitution, codon 790 exon 20 (T790M) d EGFR généralement mutation secondaire sous EGFR TKI compte pour 50% des cas de résistance acquise Mutations dans codons 12 et 13 de K-ras 15 30% des résistances aux EGFR TKI dans CBNPC EGFR et autres voies de signalisation Récepteur tyrosine kinases MET Insulin-like growth factor récepteur Vascular endothelial growth factor récepteur (VEGFR)
Gerber Drug Dev Res 2010
Evolution Inhibiteur irréversible EGFR Blocage plusieurs voies métaboliques Combinaison de molécules Molécule agissant sur plusieurs voies Erlotinib plus bevacizumab Inhibiteur EGFR + inhibiteur PI3K Inhibiteur EGFR + inhibiteur mtor Inhibiteur EGFR + inhibiteur de la voie Ras- MAPK
Anticorps monoclonaux
Etude FLEX: Cetuximab Pirker et al, Lancet 2009
Pirker et al, Lancet 2009
Etudes de phase III randomisées FLEX BMS 099 N pts 1125 676 EGFR IHC Requis Non fait Chimiothérapie CBDCA/PAC CDDP/VNR Objectif primaire Survie PFS RR 36% vs 29% p = 0,10 25,7% vs 17,2% p = 0,007 PFS HR = 0,94 p NS HR = 0,90 p = 0,24 Survie HR = 0,87 p = 0,04 Pas de recul
Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010 Survie sans progression HR 0,91 (IC 95% 0,83-1,00; p = 0,06) Taux de réponse RR 1,19 (IC 95% 1,04-1,37; p = 0,01)
Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010 Survie globale HR 0,87 (IC 95% 0,79-0,96; p = 0,004) Survie à 1 an RR 1,10 (IC 95% 0,96-1,26; p = 0,17)
Bévacizumab 12.3 months 10.3 months Sandler et al NEJM 2006 Reck, M. et al. J Clin Oncol; 2009
Méta-analyse Bévacizumab Yang et al, Clin Drug Invest 2010
Survie à 1 et 2 ans Yang et al, Clin Drug Invest 2010
Survie sans progression Yang et al, Clin Drug Invest 2010
Mortalité liée au traitement Yang et al, Clin Drug Invest 2010
Bevacizumab en seconde ligne 120 patients Herbst. JCO 2007. P 4743-50
Etude BeTa Herbst et al, Lancet 2011
EML4-ALK Fusion entre "echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)" et "anaplastic lymphoma kinase (ALK)" Population Adénocarcinome Non fumeur ou léger tabagisme Prévalence du réarrangement ALK dans cancer du poumon est de +/- 6000 patients/an (USA) et 40.000 patients/an (monde) Rarement coïncident avec mutations d'egfr, HER2, ou KRAS
Sasaki Eur J Cancer 2010
Fréquence des mutations chez non fumeurs ou ex-fumeurs légers (< 10 paq/an) Sasaki Eur J Cancer 2010
Etudes cliniques avec crizotinib (PF-02341066) Phase I (n = 82 pts) (ASCO 2010) ORR 57%, DCR 87%: même valeurs en 1 re 4 ème ligne PFS médian 6,4 mois Phase III: crizotinib vs Pémétrexed ou Docétaxel (2 de ligne) (PROFILE 1007) Phase II monothérapie (2 de ligne) (PROFILE 1005) Kwak NEJM 2010
A nouveaux traitements, nouvelles toxicités
RASH
Hypertension artérielle: les anti-vegf(r) Wu. Oncology Lancet. 2008 117-123
Pathologie rénale
Conclusions Cibler le traitement est possible Nécessité de facteurs prédictifs fiables de l'efficacité thérapeutiques Impact thérapeutique majeur pour les patients dont la tumeur présente une mutation EGFR Géfitinib Erlotinib Nouveaux inhibiteurs irréversibles prometteurs
Conclusions Nombre important de nouvelles thérapies biologiques succès global mitigé Nécessite de connaître la cible Bévacizumab/Cétuximab: effet limité Crizotinib: très prometteur car cible connue
Efficacité de la chimiothérapie dans les CBNPC de stade avancé Première ligne Taux de réponse 20-40% Rattrapage Taux de réponse 10% Comment améliorer la situation? - Limiter le nombre de patients traités inutilement - Augmenter l'efficacité Cibler le traitement
Standards thérapeutiques Traitements de rattrapage Agents actifs Docétaxel Pémétrexed Erlotinib Géfitinib
Population non sélectionnée "Coup de bol" Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Pourquoi ces échecs?
Peut-on mieux cibler? Population non sélectionnée "Coup de bol" Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Population enrichie Chance meilleure Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur IPASS First-SIGNAL
Il y a moyen d'améliorer les résultats! Population non sélectionnée Population enrichie Population-cible bien déterminée "Coup de bol" Chance meilleure Très fortes chances Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur IPASS First-SIGNAL Mutation EGFR NEJ 002 WJTOG3405
EGFR TKI première ligne Population enrichie Gefinitib First-SIGNAL CDDP/Gemcitabine p n 159 Mutation 154 wt (Female 89%) ORR 53.5% Gef CT Gef 45.3% CT 0.15 DCR ORR 84.6% 64.3% 37.5% 25.9% 79.3% 51.9% 0.017 PFS median p 6.1m 0.002 6.6m 0.05 0.04 1 y 20% 5% 2 y PFS 8.4m 4.2% 6.7m 2.1m 0.7% 6.4m OS MST p 21.3m 0.08 23.3m 0.07 0.43 1y 74% 76% Post study TKI MST 30.6m 12.6% 26.5m 18.4m 80.7% 23.3m < 0.0001 p 0.65 0.63 J Thorac Oncol 2009
Sun et al, WCLC 2011
Etudes randomisées avant connaissance du rôle de la mutation EGFR Etude Agent RR PFS ou OS IDEAL 1 Géfitinib 250 mg 500 mg 18,4% 19,0% PFS 2,7 m 2,8 m IDEAL 2 Géfitinib 250 mg 500 mg 12,0% 9,0% OS 7,0 m 6,9 m BR-21 Erlotinib 8,9% PFS 2,2 m ISEL Géfitinib 8,2% OS 5,6 m
Etudes non randomisées avec connaissance du rôle de la mutation EGFR Etude Agent RR TTP Inoue Géfitinib 75% 9,7 m Paz-Ares Erlotinib 82% 13,3 m Okamato Géfitinib 75% - Sutani Géfitinib 78% 9,4 m Morikawa Géfitinib 62% 9,7 m Sequist Géfitinib 55% 11,4 m
EGFR TKI vs Chimiothérapie+ Maintenance par EGFR TKI Adénocarcinome IIIB/IV Non/léger fumeur PS 0-2 R A N D O M I S A T I O N Géfitinib 250 mg/j CDDP/PEM x4 puis Géfitinib
BIBW 2992 (Afatinib) Miller et al, ESMO 2010 BIBW 2992 BSC p n 390 195 ORR 13% 0,5% < 0,01 PFS 3,3m 1,1m < 0,0001 MST 10,8m 12m 0,74 CBNPC évolutifs après 1-2 lignes CT et géfitinib ou erlotinib
Inhibiteur irréversible? LUX LUNG 3 Adénocarcinome avec mutation EGFR Stade IIIB/IV Chemo-naïf ECOG PS 0-1 N = 330 Randomisation 2 : 1 BIBW 2992 (inhibiteur irréversible) 40 mg 1/j per os CDDP 75 mg/m² PEM 500 mg/m² Objectif primaire: PFS
Inhiber plusieurs voies avec une molécule
Sunitinib + erlotinib Scagliotti et al, ESMO 2010 Sunitinib/ Erlotinib p Erlotinib n 480 480 MST 9m 8,5m 0,14 HR = 0,92 PFS 3,6m 2m 0,002 ORR 10,6% 6,9% 0,047
J Clin Oncol 2010
J Clin Oncol 2010 Epidermoïde
NExUS Gatzemeier et al, ESMO 2010 CDDP/GEM/ CDDP/GEM p Sorafénib n 385 387 Non épidermoides MST 376j 379j 0,4 HR = 0,98 PFS 183j 168j 0,008 Epidermoides MST 254j 374j NS HR = 1,22 PFS 167j 160j NS
Vandetanib (- VEGFR, EGFR) ZODIAC ZEAL ZEST V/Doc Doc V/Pem Pem V Erlotinib N 694 697 256 278 623 617 ORR 17% 10% 19% 8% 12% 12% p <0.001 <0.001 0.98 PFS 4m 3.2m 17.6w 11.9w 11.3w 8.9w P <0.001 0.11 0.72 MST 10.6m 10m 10.5m 9.2m 6.9m 7.8m p 0.2 0.22 0.83 HTA, Rash, Diarrhées
Inhiber plusieurs voies en combinant les agents
Metasta5c first- line Randomised, open label, Phase III trial of figitumumab in combination with paclitaxel and carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) Jacek Jassem et al. Phase III, #7500
J Jassem, abstract #7500 Metasta5c first- line 1 2 1 0 8 Median OS (months) 6 0. 4 Median OS above free IGF- 1 criterion 0. 6 0. 8 Pac+Crb +Fig 1. 0 Pac +Crb Free IGF-1 criterion (ng/ml) (pre-treatment) 1. 2
Bloquer la voie de c-met Spigel et al, LBA 15 ESMO 2010 Ac monoclonal C/ R MET MET high = >50% cellules 2-3+ en IHC Erlotinib + MetMab Erlotinib p n 64 64 PFS 9,5m 11,1m 0,7 MST 7,1m 8,2m 0,76 MET high PFS 12,4m 6,4m 0,05 MST 7,7m 7,4m 0,11 MET low PFS 6m 11,4m 0,04 MST 5,5m 9,2m 0,02
Résultats 2011
Etudes de phases II non randomisées Cétuximab N pts CT RR Thienelt 31 EGFR+ Carbo/PAC 26% Borghael 53 EGFR+ Carbo/PAC 57% Belani 80 Carbo/doc 15% TTP 5m OSS 11m TTP 5,5m OSS 13,8m PFS 4,6m OSS 10,3m
Etudes de phases II randomisées Cétuximab N pts CT RR PFS Survie Rosell 86 EGFR+ Cis/VNR + Cet 28% 35% 4,6 mois 5 mois 7,3 mois 8,3 mois Butts 131 Plat/gem + Cet 18% 28% 4,2 mois 5,1 mois 9,3 mois 12 mois Herbts 223 Carbo/PAC + Cet 31% 34% 4 mois 4 mois 11 mois 11 mois
Méta-analyse Cétuximab (par la firme pharmaceutique) 4 études randomisées IC 95% p Réponse OR = 1,46 1,20-1,78 < 0,001 Survie sans HR = 0,90 0,81-0,99 0,04 progression Survie HR = 0,88 0,80-0,97 0,01 Thatcher et al A3.7
Gridelli, The oncologist 2009
Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010
Effets secondaires bevacizumab Yang et al, Clin Drug Invest 2010
Autres thérapies ciblées Quelques exemples
Inhibiteurs de métalloprotéinases Patients Traitement Survie p Rigas. ASCO and IASLC 2003 147 stade III en rémission (RT, CT, RT-CT) BAY12-9566 (MMP 2 and 9 inhibitor) 800 mg 2x/j placebo 73% (1 an) NS 68% (1 an) Bissett. JCO 2005 362 stade IIIB/IV paclitaxel-carboplatine (ou gemcitabine-cisplatine) 43% (1 an) NS + Prinomastat (AG3340) (MMP 2 and 9 inhibitor) paclitaxel-carboplatine (ou gemcitabine cisplatine) 38% (1 an) Leighl. JCO 2005 774 avancé 1 ère ligne paclitaxel 200 mg/m² carboplatine AUC 6 + BMS 275291 (1200 mg po) 8.6 mois (médiane) NS paclitaxel 200 mg/m² carboplatine AUC 6 9.2 mois (médiane)
Inhibiteur de Protéasome Bortézomib seconde ligne Scagliotti Lung Cancer 2009
Bortézomib seconde ligne Fanucci J Clin Oncol 2006
Bortézomib seconde ligne Lynch J THorac Oncol 2009
Enzastaurine seconde ligne Inhibiteur sérine/thréonine kinase sur voie protéine kinase C et Akt Chiapporri J Thorac Oncol 2010
J Clin Oncol 2011
Conclusions sur ces nouvelles molécules Cela ne fonctionne pas car on ne connaît pas ou on ne cherche pas la bonne cible/le bon facteur prédictif d'efficacité La bonne attitude: CIBLER L exemple du crizotinib
Importance de connaître la cible N études N pts RR PFS MST Oui 12 666 48,8% 6m 11,3m Non 131 7035 9,7% 2,8m 7,5m p 0,005 0,005 0,05 Janku et al, ESMO 2010
Molécules en développement BIBW2992: inhibiteur irréversible EGFR/HER2 BIBF1120: inhibiteur VEGFR, PDGFR, FGFR Cilengitide: blocage intégrines cmet: ARQ197, MET-Ab Iniparib: action sur PARP1 (DNA repair capacity) Duladermin: action sur TRAIL (apoptose)
Différents variants Sasaki Eur J Cancer 2010
Différents variants
Méthodes de détection PCR Problèmes techniques Faux positifs IHC Reproductibilité FISH
Toxicité cutanée Inhibiteur d EGFR Incidence du rash acnéiforme Gefitinib 53% (1.6% > grade 3) Erlotinib 79% (10.4% > grade 3) Cetuximab 80% (18% < grade 3) Panitumumab 70-100% (< 10% sévère) Matuzumab 64% (0% grade 3)
Sasaki Eur J Cancer 2010
En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne d office? EGFR-TKI Chimiothérapie Décès Chimiothérapie EGFR-TKI Décès Chimiothérapie Décès Si mutation RR et PFS pour TKI RR pour chimiothérapie