CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DU POUMON DES SUJETS AGES

CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DU POUMON DES SUJETS AGES 1 EPIDEMIOLOGIE 28 000 nouveaux cas/an 4ème rang des cancers Sex ratio 6,1 Mortalité > 27 000/an Âge médian H 67 ans, F 68 ans 2 1

Taux annuel ajusté pour l âge de décès par cancer chez l homme, US, 1930 à 2002 3 Jemal et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106-130. EPIDEMIOLOGIE Incidence et mortalité par tranches d âge. 2000. France 4 2

EPIDEMIOLOGIE L incidence diminue après 80 ans La mortalité continue d augmenter Incidence et mortalité pour 100 000 par tranche d âge et par sexe. 2000 5 Facteurs favorisants Tabagisme > 80% Tabagisme passif RR 1,3 Expositions professionnelles Radiations ionisantes Amiante arsenic Brais et goudrons de houille Pollution atmosphérique Susceptibilité génétique 6 3

PRINCIPALES COMORBIDITES CORRELEES AVEC LE PRONOSTIC Maladies cardio-vasculaires 31% BPCO 29% HTA 22% BPCO + cardio 7,6% BPCO + cérébro-vasculaires 26,3% Autres cancers 15% Comorbidités: 70% Et pourtant PS 0-1: 70% 7 Les non fumeurs Susceptibilités génétiques Etudes récentes Incidence en augmentation? Pas de comparatif Incidence 12 à 30 fois moindre que fumeurs 10 % des CBP Age idem Adénocarcinome ++ F > H Meilleur pronostic Carcinogenèse différente: mutations somatiques de EGFr ( 50% vs 5%) ou de Kras 8 4

2 grands types Cancer non à petites cellules 80% Épidermoïde Adénocarcinome Grandes cellules Cancer neuroendocrine à petites cellules 9 Principaux types histologiques 18% Petites cellules 30% Epidermoïde 40% Adénocarcinome 15% Grandes cellules 100% car critères diagnostiques différents Ginsberg. 2001. 10 5

CANCER NON A PETITES CELLULES PRONOSTIC En fonction du stade clinique Stade % au diagnostic Survie à 1 an% Survie à 5 ans% IA 4,8 92 61-67 IB 9,8 79 38-57 IIA 14,1 84 34-55 IIB 7 60 24-39 IIIA 14,1 60 10-23 IIIB 20,4 34 3-7 IV 42,6 25 1 11 ESPERANCE DE VIE A PARTIR DE 65 ANS Age pleine forme standard comorbidités 65 ans 20 18,5 9,7 70 ans 15,8 14,8 8,6 75 ans 12,1 11,5 7,3 80 ans 8,8 8,4 5,9 12 6

PEUT ON FAIRE LE BILAN DES CBP? Chez le sujet âgé Tolérance et complications équivalentes: de la fibroscopie bronchique (> 94 ans) de la ponction transthoracique (70-90 ans) de la ponction échoendoscopique TEP scanner versus staging conventionnel: Meilleur staging p < 0,0001 vs p = 0,013 10%, 33% du stade Moindre toxicité Valeur pronostique du SUV 13 CANCER BP LOCALISES VALEUR PRONOSTIQUE DE LA TEP QUANTITATIVE JCO feb 2005 14 7

Caractéristiques des cancers du poumon La majorité des patients se présente avec stades avancés (IIIB or IV) La majorité des patients est symptomatique La majorité des patients a des comorbidités cardio-vasculaires et pulmonaires La majorité des patients > 68 ans Le recrutement pour les essais avec chirurgie est difficile Pas d essais prospectifs > 65 ans pour les localisés Les réponses complètes sont rares; les réponses objectives < 35% des patients Les secondes lignes de traitement améliorent la survie 15 Arbre décisionnel Cancer bronchiqu non à petites cellule Cancer opérable stades I, II Cancer localement av stades IIIA, IIIB Cancer métastatiqu stade IV IIIB ps > 2 Chimiothérapie d'induction??? IIIA N2 techniquement opér IIIA inopérable, IIIB Chimiothérapie Chirurgie Chimio ou chimio-radiothéra d'induction Chimio-radiothér Chimiothérapie adjuvante Chirurgie???? Chimio- radiothér 16 8

Survie sans progression 100% 80% 60% 40% 20% HR= 0.83 [0.74-0.94] Contrôle 5 ans=34.3% p<0.003 Chimiothérapie 5 ans=39.4% 0% 0 1 2 3 4 5 932 684 544 397 272 158 Au risque 935 655 505 365 244 141 ans 17 Chemotherapy in addition to surgery or surgery plus radiotherapy in non-small cell lung cancer: two metaanalyses using individual patient data from randomised controlled trials Mise à jour de la méta-analyse de 1995 du NSCLC Collaborative Group 1 Chirurgie + CT versus chirurgie seule 30 essais: 8147 patients bénéfice à l ajout d une chimiothérapie sur la survie: HR = 0.86 (IC95%: 0,81-0,93) p < 0,0001 Soit un bénéfice absolu de 4% à 5 ans Bénéfice confirmé pour la survie sans rechute (HR = 0.83), la rechute locale (HR = 0.76) ou à distance (HR = 0.83) 18 9

Chemotherapy in addition to surgery or surgery plus radiotherapy in non-small cell lung cancer: two metaanalyses using individual patient data from randomised controlled trials Mise à jour de la méta-analyse de 1995 du NSCLC Collaborative Group 2 Surgery + RT + CT versus surgery + RT 11 essais: 2626 patients bénéfice à l ajout d une chimiothérapie sur la survie: HR = 0.88 (IC95%: 0,80-0,96) p = 0,0062 Soit un bénéfice absolu de 5% à 5 ans (de 29 à 34%) 19 HR = 0,872 (0,805-0,944) p = 0,001 20 10

HR = 0,891 p = 0,012 Chimiothérapies Cisplatine 21 ASCO 2006: Adjuvant chemotherapy in elderly patients: étude canadienne BR.10 CT: cisplatine 50 + vinorelbine 25 J1 J8 X 4 cycles JBR.10 < 65 ans > 65 ans Contrôle n = 162 Chimio n = 165 Contrôle n = 78 Chimio n = 77 22 11

DIFFERENCES ENTRE < 65 ET > 65 ANS Adjuvant chemotherapy in elderly patients: an analysis of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and Intergroup BR.10 Jeunes Agés p ADK (%) Epi (%) 58 32 43 49 0,001 PS = 0 53 41 0,01 23 Chimiothérapie adjuvante sujets âgés:br.10 Survie globale: tendance ns en faveur des < 65 ans HR = 0,77 (0,58-1,04), p = 0,084 Survie à 5 ans %: 69 % + vs 54 Survie globale sujets âgés > 65 ans: Chimiothérapie > observation p = 0,04 HR = 0,61 (0,38-0,98) Mais les patients 75 ans ont une survie inférieure à celle des patients 66-74 ans: HR pour décès = 1,95 (1,11-3,41), p = 0,02 24 12

JBR10. Chirurgie + CT vs Chirurgie seule OS: observation vs CT OS: < 65 versus > 65 ans QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image 25 Adjuvant chemotherapy in elderly patients: étude canadienne BR.10 CT: cisplatine 50 + vinorelbine 25 J1 J8 X 4 cycles Moins de chimiothérapies Toxicité identique OS idem: < 65, 66 à 70, 71 à 75 ans Décès non K: < 65: 11,9% > 65: 21,1% > 75: 50% 26 13

Cancer bronchi non à petites cell Cancer opérab stades I, II Cancer localemen stades IIIA, III Cancer métastat stade IV IIIB ps 2 Chimiothérap d'induction?? IIIA N2 techniquement o IIIA inopérab IIIB Chimiothérap Chirurgie Chimio ou chimio-radioth d'induction Chimio-radioth Chimiothérap adjuvante Chirurgie?? Chimio- radioth 27 NPC localement avancés Supériorité de la combinaison chimioradiothérapie démontrée < 70 ans Quelques phases II sujets > 70 ans contadictoirez Phases III faibles ou interrompus précocement Surtout des analyses rétrospectives de sous groupes phase III non spécifiques 28 14

RT seule vs RTCT concomitante méta analyse, 16 essais, 2910 patients 29 - Toxicités majorées: oesophagite, neutropénie - Pas de différence en survie ni en réponse Nécessité de faire des essais prospectifs sujets âgés Diffférentes modalités de radiothérapie CT sans platine monoct A réserver à des pts en forme, sélectionnés 30 15

Cancer bron non à petites Cancer opér stades I, II Cancer localem stades IIIA, Cancer méta stade IV IIIB Chimiothér d'induction IIIA N2 techniquemen IIIA inopér IIIB Chimiothér Thérapies c Chirurgi Chimio o chimio-radi d'inductio Chimio-radi Chimiothé adjuvant Chirurgie Chimio- rad 31 PEU DE DONNEES OBJECTIVES peu d essais de phase III La majorité des essais exclut: les patients âgés 65 ou 70 ans Les patients PS 2 Les métastases cérébrales Les principales comorbidités 30% de la population cible sont représentés dans les essais Peu d inclusions dans les essais spécifiques sujets les plus âgés Réticences: patients, médecins ou familles? 32 16

LES EXCLUS DU SYSTEME Taux de réponse moyens des pathologies du sujet > 65 ans 33 Survie des cancers bronchiquesnpc 34 17

NPC. PRINCIPALES COMORBIDITES CORRELEES AVEC LE PRONOSTIC Maladies cardio-vasculaires 31% BPCO 29% HTA 22% BPCO + cardio 7,6% BPCO + cérébro-vasculaires 26,3% Autres cancers 15% Comorbidités: 70% Et pourtant PS 0-1: 70% 35 IMPACT PRONOSTIQUE DU PERFORMANCE STATUS Médiane de survie ECOG 1960 pts SWOG 2531 pts 0-1 9,4 mois 6,4 mois 2 3,3 mois 3,4 mois 36 18

ETAT DES LIEUX TRAITEMENT DES CNPC EVOLUES > 65 ans Statistiques Medicare 1994-1999. JCO déc. 2004 14 875 patients > 65 ans 49,8 % stade IIIB, 50,2 % stades IV 43% femmes Score de comorbidités: 56% = 0 27% = 1 10% = 2 % 1994 Pas de traitement Chirurgie seule Radiothérapie seule RT ± chir ± CT Chimiothérapie seule CT vec un Platine 38 3 33 18 8 13 1999 31 3 22 26 16 29 37 La chimiothérapie fait mieux que les soins de support Chimiothérapies comportant toutes du platine 725 patients Méta analyse NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995 38 19

MONOTHERAPIE VNR VS BSC > 70 ans QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. ELVIS trial. JNCI 1999 39 Monothérapie docetaxel 1ère ligne Phase III 182 pts TXT 60 mg/m2 vs Navelbine PFS 5,5 mois vs 3,1 Méd. survie 14,3 vs 9,9 mois Neutropénie gr 3 à 4 83 vs 69% JCO Kudoh 2007 40 20

CBPNPC CHIMIOTHERAPIE: PAS D INFLUENCE DE L AGE SUR LA REPONSE Chimi othérapie. CBPNPC. Analyses rétrospectives sousgroupes auteur jeune s/âgés Répon ses% Surv ie (mois) jeunes âgésjeunes âgé Nou 96 19 235/110 -- -- 10,9 7,4 Dajczman 1996231/81 50 51 9 6 Siu 1996 520/70 78 82 15 13 41 CBPNPC CHIMIOTHERAPIE SUJETS AGES Standard sujet jeune = doublet avec platine Standard sujet âgé = faisabilité du platine? Fonction rénale Tolérance de l hyper hydratation Anémie et tolérance hématologique neuropathie 42 21

ESSAIS SPECIFIQUES PATIENTS > 65 ans SANS PLATINE 1 drogue vs BSC, 1 drogue vs 2 drogues ELVIS 1999 VNR BSC Frasci 2000 GEM-VNR VNR MILES 2003 232 GEM-VNR 233 VNR 233 GEM Comella 2004 GEM-PACLI GEM-VNR GEM PACLI * p < 0,05 Age PS Réponses% Survie globale (sem) 74 0-2 19,7% 28* 21 74 0-2 22% 29* 15% 18 74 0-2 74 0-2 21 18 16 32 37 28 37 39 20 26 Survie 1 an 32%* 14% 30%* 13% 34% 42% 28% 44%* 32% 29% 25% 43 CBPNPC LARGES PHASES III SOUS GROUPES âge > 70 ans, ± CDDP Langer. ECOG 2002 CDDP -ETO ou PACLI Kelly S W OG 2001 Carbo -PACLI ou CDDP -VNR Lilenbaum CALBG 2005 CDDP -PACLI PACLI Réponses% Temps jus q u à Survie globale Survie 1 an progression (mois) 23,5% 4,3 8,53 29% 3,9 6,9 30% 30% 17% 4,5* 2,5 9,2 8,5 37% 32% ECOG 2002. toxicités 70-75 ans (n=62) > 75 ans (n=24) Toxicités % grade 3 % grade 3 leucopénie 71 84 Anémie 29 20 thrombopénie 19 12 Neuropathie 14 16 Vomissements 22 24 Décès toxiques 8 8 44 22

E1594 Schema Stratification Performance status 0-1 vs. 2 Weight loss in previous 6 months <5% vs. 5% Disease stage IIIB or IV Presence or absence of brain metastases R A N D O M I Z E Arm A: Cisplatin + Paclitaxel Paclitaxel: 135 mg/m 2 over 24 hours, day 1 Cisplatin: 75 mg/m 2 day 2 3-week cycle Arm B: Cisplatin + Gemcitabine Gemcitabine: 1,000 mg/m 2 days 1,8,15 Cisplatin: 100 mg/m 2 day 1 4-week cycle Arm C: Cisplatin + Docetaxel Docetaxel: 75 mg/m 2 day 1 Cisplatin: 75 mg/m 2 day 1 3-week cycle Arm D: Carboplatin + Paclitaxel Paclitaxel: 225 mg/m 2 over 3 hours, day 1 Carboplatin: AUC 6.0 day 1 3-week cycle 45 ECOG 1594: résultats selon l âge Age Cohorte <70 ans 70 ans p value N. 912 227 Complétion de 6 cycles 34% 30% 0.36 Gr 4 toxicité 66% 71.2% 0.04 N médian de cycles 4 3 0.24 OR(%) 22.1 24.5 0.76 PFS (mo) PS 0-1 3.71 3.75 PFS 1an (%) 6.5 8.6 0.37 PFS 2ans (%) 0.5 2.2 0.04 MS (mo) 8.15 8.25 1an OS(%) 32.8 35.2 0.53 2ans OS(%) 10.6 13.7 0.24 46 23

Résultats des patients 80 ans: E1594 Age range 70-79 80 p value N. 215 9 Tx complétion (6 cycles) 32.5 0* OR (%) 21.5 0 0.16 PFS (mo) 3.7 2.2 0.16 MS (mo) 8.2 4.2 0.09 CONCLUSION: faible nombre de patients mais les octogénaires avec NPC avancé, même en forme, ne font pas mieux que les patients PS 2 *Tx complétion N. 1 cycle 2 2 cycles 3 3 cycles 3 4 cycles 1 47 MILES 2P CDDP + Gemcitabine ou vinorelbine CDDP 60 mg/m2 + gem 1000 ou CDDP 40 + VNR 25 159 pts 70 à 83 ans (10% > 80 ans) Bras CG supérieur RR, PFS, OS À 12 mois 57% vs 37% JCO 2007 48 24

QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. 49 CHIMIOTHERAPIE ORALE VINORELBINE hebdomadaire Efficacité équivalente avec la forme IV Pharmacocinétique équivalente avec jeunes Biodisponibilité 40% Excrétion biliaire Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du CYP3A4 du cytochrome P450 50 25

PHARMACOCINETIQUE VINORELBINE ORALE 60 mg/m2 Pas de différence en fonction de l âge GRIDELLI. European Journal of Cancer 2004 51 VINORELBINE ORALE Phases II Nombre patients Age médian Tx réponse % Médiane Survie (mois) Toxicités Grade IV Kanard 2004 85 73 2,4 7,5 10 Gridelli 2004 56 74 11 Stabilité 45 8,2 19 Toxicités: neutropénies ++, thromboses, iléus Conclusions contradictoires 52 26

CHIMIOTHERAPIE ORALE ou dangereux PLACEBO? Les mauvaises indications de la chimiothérapie IV Il est très vieux Il est très fatigué Il est très fragile Il est très demandeur Ne font pas les bonnes indications de la chimiothérapie orale 53 CDDP et VINORELBINE PER OS + IV Protocole de référence Doublet Schéma: CDDP J1 VNR J1 IV J8 PO Evite les déplacements à J8 Evaluation médicale toutes les 3 semaines 54 27

DETERMINATION DES PATIENTS A TRAITER FACTEURS PRONOSTIQUES DE LA REPONSE A LA CHIMIOTHERAPIE PS < 2 Femmes Âge 70 ans LDH N Calcémie N Hémoglobine 11g/dL SWOG. 2531 patients 55 DETERMINATION DES PATIENTS A TRAITER FACTEURS PRONOSTIQUES SPECIFIQUES A L AGE Comorbidités Comédications Score d activité quotidienne Vieillissement des fonctions viscérales Performance status spécifique Stratification par décennies? Absence de standardisation 56 28

CHOIX DU TRAITEMENT L état de l art: les doublets avec platine si possible La monothérapie de 3ème génération à la dose optimale Evaluation de la réponse après 2 cycles Poursuite du traitement pour les répondeurs et stables avec bénéfice clinique 57 CONCLUSIONS (1) Invisibilité des octogénaires dans les essais Absence d évaluation prospective des comorbidités et de leur impact: sur la survie Sur la qualité de vie Sur les toxicités du traitement Absence de données sur les médications associées 58 29

CONCLUSIONS (2) La chimiothérapie améliore la survie de patients sélectionnés La chimiothérapie améliore la qualité de vie des patients répondeurs Les répondeurs et stables ont une augmentation de survie Bénéfice individuel mal évalué dans les essais 59 Docetaxel 2ème ligne vs BSC 1.0 0.8 0.6 Cumulative probability 0.4 Docetaxel 75 mg/m 2 (n=55) Best supportive care (n=49) Median survival (mos) 1-year survival (%) Docetaxel 75 mg/m 2 7.5 37 Best supportive care 4.6 12 0.2 0.0 Log rank: p=0.01 0 3 6 9 12 15 18 21 Months 60 Shepherd et al 2000 30

NPC: Avenir Définir des sous groupes de pts en fonction des caractéristiques des tumeurs: Mutation EGFr, Kras Niveau d expression des récepteurs ECCR1 En fonction des caractéristiques cliniques: Femme Non fumeur Asiatique 61 Tarceva efficace et bien toléré en 1ère ligne patients âgés Duration of Antitumour activity No. of patients (%, 95% CI) response, months (range) Evaluable patients 66 CR 0 PR 8 (12, 5 23) 12.0 (4 24+) SD 32 (48, 37 60) 6.0 (2 25+) PD 26 (39, 28 51) Contrôle (RP+S) 60,6% Toxicité acceptable survie médiane 11 mois Jackman D, et al. Proc ASCO 2005;23(Abs. 7148) Et JCO mai 2007 62 31

Survie en fonction d EGFR P value for interaction= 0.97 63 ECCR1: détermination IHC de la protéine excision repair cross-complementing1comme prédisant le bénéfice de la CT adjuvante dans l essai IALT ERCC1: essentiel pour la réparation de l ADN après CT alkylants (platine) Pts ERCC1 + tireront moins de bénéfices de la chimiothérapie 783/ 1045 pts ERCC1 nég + CT vs ERCC1 nég + observation: HR de décès 0,65 p= 0,002 ERCC1 positif + CT vs ERCC1 positif + observation: HR de décès 1,14 p= 0,4 64 32

Réponses in NSCLC:Conclusions Pas plus de 25% de réponses objectives Les réponses objectives ne sont pas toujours corrélées à la survie Les réponses objectives varient en fonction des caractéristiques des patients. Des essais randomisés sont indispensables Les traitements de 2ème ligne influent sur la survie Les survies des répondeurs et des stables sont similaires. 65 33