Dr Claire Houzard, Médecin Nucléaire

Dr Claire Houzard, Médecin Nucléaire Centre Hospitalier Lyon Sud Université Claude Bernard Lyon I EA 3738 DES oncologie option radiothérapie 10-11 juin 2011 Lyon 1

En particulier en pathologie En particulier en pathologie pulmonaire néoplasique 2

en pathologie pulmonaire néoplasique Scintigraphie osseuse Scintigraphie pulmonaire 3

4

Pré-RTE Lésion fragilisante Risque : compression médullaire 5

Pré-RTE Post-RTE et consolidation 6

Scintigraphie pulmonaire V+P; méthode des zones d intérêt7 7

SPECT-CT PERFUSION : EP Epidermoïde LSG et EP droite FA FP V P V Découvertes fortuites Haute Se de la scintigraphie Trouble mixte V+P = tumeur Trouble P seule : =EP P OAG OPD 8

en pathologie pulmonaire néoplasique TEP au 18 FDG 9

18FDG = radiopharmaceutique (considéré comme médicament, radiopharmacien) traceur usuel et disponible en France, ayant l AMM dans cette indication Marqueur du métabolisme cellulaire Non spécifique SOR : «Une lésion pulmonaire tissulaire isolée de plus de 1 cm, sans critère définitif de bénignité en imagerie (calcifications), justifie une exploration en TEP-FDG (niveau de preuve A) bien que certaines lésions inflammatoires (tuberculose, histoplasmose en particulier) puissent être à l origine de faux positifs et que les cancers bronchiolo-alvéolaires et les tumeurs carcinoïdes malignes puissent être à l origine de faux négatifs.» le diagnostic de malignité éd d une lésion pulmonaire de moins de 1 cm est de niveau de preuve B2 Elle est a fortiori indiquée lorsque la biopsie est impossible ou non contributive premières études avec comparaison histologique :1995 Bull Cancer 2003;90:S1-S112 10

Lecture recommandée voire obligatoire! Très synthétique In french in the text Imagerie radiologique et TEP Scanner dans les cancers du poumon Journal de Radiologie Vol 89, N 3-C2 - mars 2008 pp. 387-402 G Ferretti [1 et al2 JP Vuillez Grenoble Doi : JR-03-2008-89-3-C2-0221-0363-101019-200800659 89 3 0221 0363 101019 200800659 http://www.em-consulte.com/article/168548#bib59 Revue bibliographique équipe pluridisciplinaire de Grenoble G Ferretti [1 et 2], A Jankowski [1], A Calizzano [3], D Moro-Sibilot [2 et 4], JP Vuillez [3] (président actuel de la SFMN), aimable autorisation Également : INCA et SFMN rapport 2009 Place de la tomographie par émission de positons au 18F-FDG FDG (TEP- FDG) dans la prise en charge des cancers bronchopulmonaires et pleuraux www.e-cancer.fr Tableaux de synthèse de la fin du rapport 11

Qui doivent être à jour... Question actuelle : «tri sélectif» de l information! où trouver La bonne information?... D abord dans la spécialité correspondante! vs documentation des patients sur internet 12

Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997;111:1718 1723 Mais aussi : drainage ganglionnaire 13

Ne tombe pas du ciel! Conclusions : Résultat d un travail collectif La nouvelle classification proposée par l IASLC est un progrès indéniable Elle correspond mieux au ctnm Elle peut s appliquer aux CPC, BAL, carcinoides.. A noter la participation p notable de l IFCT dans ce projet. PJ Souquet, HCL, CH Lyon Sud http://www.respir.com/presentations/presentation-souquet/cancers%20bronchiques%20-%20actualites%20- %20TNM%20-%20Dr.%20PJ.%20SOUQUET%20-%20Fev.%2009.pdf%20Fev.%2009.pdf 14

2010 : septième édition s applique indifféremment pour tous les types de carcinomes le type histologique doit être précisé aux carcinoïdes et aux carcinomes neuro-endocrines à grandes ou à petites cellules Modifications en italique Annales de pathologie (2010) 30, 2 6 J.-Y. Scoazec HEH 15

Méthodes non invasives Clinique, radio TDM IRM TEP-TDM Marqueurs (ACE ) «Semi» -invasives Fibroscopie Ponctions Invasives chirurgie Médiastinoscopie Thoracosopie Thoracotomie 16

Staging initial i i Technique de référence en cas de N0 clinique : le risque de N2 ou N3 varie entre 9 et 31 %, selon les études Sous AG Permet de gros prélèvement avec anapath extemporanée Pose de PAC par l incision Risques faibles : saignement, paralysie récurrent G (plaie trachéale, oesophagienne) Permet la confirmation du N2 en extemporané => Chimiothérapie néoadjuvante ou ChimioRT exclusive 17

Detterbeck et al. Chest 2007;132:20; comparaison méthodes invasives : Detterbeck et al. Chest 2003; 123:167S- 175S 18

Essai prospectif sur 66 patients, écho-endoscopie puis médiastinoscopie 120 ganglions : zones paratrachéales (aires 2 et 4) et sous-carénaire (aire 7) Prévalence de malignité : 89 % Echo-endoscopie vs médiastinoscopie. Se 87% vs 68% Sp 100% pour les 2 VPN 78 % vs 59% Explication : champ diagnostique : plus élevé en écho-endoscopie (91 %) qu en médiastinoscopie (78 %) Différence essentielle : moins bons résultats de la médiastinoscopie en région sous carénaire, Pas de différence significative entre les deux techniques pour les autres stations ganglionnaires g étudiées Lardinois D : The place of invasive techniques (mediastinoscopy, VEMLA, thoracoscopy) Revue des Maladies Respiratoires Actualités Vol 1, N 1 - mars 2009 pp. 69-70 Doi : RMRA-03-2009-1-1-1877-1203-101019-200904042 http://www.emconsulte.com/article/225412 Ernst A : Endobronchial ultrasound (EBUS) - a novel dimension for bronchoscopy. Communication orale. Congrès de l European Respiratory Society 2008. Ernst A, Anantham D, Eberhardt, Krasnik M, Herth FJ : Diagnosis of mediastinal adenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration versus mediastinoscopy, J Thoracic Oncol 2008 ; 3 : 577-82. 19

Non spécifique Augmentation dans les cellules l tumorales Glucose : non Phosphorylé Intégration cycle Krebs Utilisation énergétique Glucose Accumulation de FDG 6 phosphate Pas d ntégration cycle Krebs Trapping cellulaire GLUT FDG GLUT 1et3 1et3 ATP Hexokinase Phosphorylation glycolyse Hexokinase Phosphorylation glycolyse ATP ADP Glucose-6-P FDG-6-P ADP Krebs 20

Cadre : Imagerie Fonctionnelle dite «moléculaire» Comme pour tout traceur (radiopharmaceutique) : 1-Apport sanguin local :déterminant Traceur injecté par voie veineuse Captation dépendant de la la vascularisation tumorale à l échelon cellulaire (notion de vascularisation EFFICACE) 2- le métabolisme vis-à-vis de ce traceur Détermine sa concentration/fixation à l échelon cellulaire Non spécifique de la prolifération tumorale (18FLT) 21

relève de l activité MÉTABOLIQUE Pré-supposés : arrivée suffisante par voie sanguine du traceur Pour captation et accumulation suffisantes par suffisamment de cellules tumorales permettant d obtenir un constraste ( de signal) Entre tissu tumoral vs tissu sain 22

Appréciation du constraste : Lisible visuellement (MN = tachologue ) Ou objectivement mesurable : SUV Standardized Uptake Value (activité ité volumique tumeur/corps entier) SUVmax : valeur maximale du SUV maximum dans le pixel ou voxel du tissu considéré Beaucoup de limites! «standard»! résulte de multiples simplifications Dépend dde facteurs multiples l : Matériel, physiologie, glycémie, poids (suivi..) délai injection-acquisition. SUV activité tumeur (Bq/ml) activité injectée (Bq/ml /Volume (ml; poids) Irène Buvat Jussieu INSERM U678 http://www.guillemet.org/irene 23

PRE THERAPEUTIQUE POST THERAPEUTIQUE MIP MEDIASTIN HILE D ADP PARENCHYME ADP 24

PRE POST PRE POST SUVmax MEDIASTIN PRE THERAPEUTIQUE 2 POST THERAPEUTIQUE 2,3 PRE POST HILE D SUVmax 8 => 4,5 Reste très supérieur au médiastin Réponse partielle persistance d un hypermétabolisme ADP SUVmax 3,9 => 2,3 > puis = au médiastin PARENCHYME SUVmax 3,5 => 2,1 > puis < au médiastin 25

5 % -7% mais qq séries à 12-13% Facteurs : La taille: 10 mm à 5 mm (selon équipement) mais aussi si >16 mm et TEP-: 21% FN (De Lagen 2005) Regarder les images NAC L importance du degré de fixation de la tumeur primitive L histologie Tumeurs carcinoïdes forme bronchiolo-alvéolaire pure de l adénocarcinome. Se 31 %. adénocarcinome avec une composante bronchiolo-alvéolaire : Se moyenne 95 %, comparable à la valeur habituelle ; étude de Yap et al Dawmena 1999, Silvestri 2003, Reed 2003,Gonzales-Stavinski 2003,Detterbeck 2004 Yap CS, Czernin J, Fishbein MC et al. Evaluation of thoracic tumors with 18F-fluorothymidine and 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. Chest.2006;129:393-401 26

La topographie de la tumeur (Verhagen 2004) Si: ADK Central N1 VPN 17 % Si: Périphériques N0 VPN 96 % Le stade TN La localisation ganglionnaire Plus de FN en loge 7 et 6 (Cerfolio 2003) Plus de FN en loge 4 et 6 (El Sharaff 2008 5 % -7%) 27

FDG : marqueur de l hypermétabolisme glucidique cellulaire et non du cancer Hyperconsommation de glucose par des processus infectieux ou inflammatoires : Sarcoïdose, granulome tuberculeux,, aspergillose, coccidiomycose, blastomycose, anthracose, silicose, histoplasmose (USA) etc Pas de faux positifs pour les adénopathies < 9 mm (Nomori JTCVS 2004-564 gg/ 80pts) Mais attention : (Gould 2003) Si N>15 mm, Se:91%, Sp: 78% Si N<15 mm, Se:75 %, Sp:93% 13 % -22 %: Detterbeck 2004, Toloza 2003, Dietlein 2000 Autres tumeurs malignes : métastases de primitif non pulmonaire, lymphomes. Yap CS, Czernin J, Fishbein MC et al. Evaluation of thoracic tumors with 18F-fluorothymidine and 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. Chest.2006;129:393-401. 28

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Etude de Nomori 2004 : tend à montrer que le risque F+ augmente avec la taille du ganglion pour des raisons inflammatoires aucun F+ parmi les ganglions de moins de 9 mm dans sa série. diagnostic différentiel entre les stades N2 ou N3 TEP peu performante dans la détection du stade N1 en particulier de l envahissement des ganglionsn1 proches qui sont réséqués avec la tumeur. notion admise depuis plusieurs années confirmée par Takamochi et al. chez 71 patients Nomori H, Watanabe K, Ohtusuka T, Naruke T, Suemasu K, Uno K : The size of metastatic foci and lymph nodes yirlding falsenegative and false-positive lymph node staging with positron emission tomography in patients with lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2004 ; 127 : 1087-92. Takamochi K, Yoshida J, MurakamiK et al. Pitfalls in lymph node staging with positron emission tomographyin non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 2005;47:235-42. 30

Gambhir J Nucl Med 2001. 4236 pts ( 53 études ) Se : 83 %, Sp: 91 %, VPP: 86 % VPN: 93 % Exact: 82 % Médiastinoscopie Se : 78% Sp : 100% Vansteenkiste JCO 1998 Se: 93 % Sp: 95 % VPP: 93 % VPN: 95 % Exact: 94 % Pieterman NEJM 2000 Se: 91% Sp: 86 % VPP: 74 % VPN: 95 % Exact: 87% Kerstine ATS 2002 Se: 80 % Sp: 81 % VPP: 46 % VPN: 95 % Exact: 81% Cerfolio ATS 2004 Se: 71 % Sp: 77 % VPP: 44 % VPN: 91 % Exact: 76% TEP vs TDM Se : 87 vs 66 % Sp: 95 vs 66 % point ROC 0,90 vs 0,70 (Birim) gain en précision diagnostique : 15 à 20 % Dwamena BA, Sonnad SA, Angobaldo JO, Wahl RL : Metastases from non small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990 s meta-analytic comparison of the PET and CT. Radiology 1999 ; 213 : 530-6. Birim O, Kappetein AP, Stignen T, Bogers AJ : Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in non small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2005 ; 79 : 375-82. 31

Gould MK, et al : Test performance of positon emission tomography and computed tomography for mediastinal staging with non small cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003 ; 139 : 879-92 Gould 2001 méta-analyse Nodule pulmonaire diagnostic de malignité Se 96 %, Sp 88 % diagnostic de bénignité Se 96,8 % Sp77,8 % exactitude diagnostique 94 % Gould MK et al : Accuracy of positon emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions. JAMA 2001 ; 285 : 914-24 32

Auteur Nb Pats Changement N Valk 1995 99 16 % Bury 1997 106 14 % Steinert 1997 47 17 % Kutlu 1998 21 Gupta 1999 103 37 % ( 14 +, 24 -) Saunders 1999 97 13,4 % Graeber 1999 47 % Marom 1999 100 27 % Weder 1999 94 14 % Percy-VDG 1999 46 48 % ( 9 +, 8 - ) Pieterman 2000 102 61 % ( 20 -, 42 + ) Weng 2000 50 22 % ( 9 +, 2 - ) Tenon 2001 153 40 % 18 F-FDG-TEP : sa place dans le diagnostic et la surveillance du cancer bronchique non à petites cellules F. Vaylet [1], H. Foehrenbach [2][1], Hôpital d Instruction des Armées Percy, Clamart. [2], Hôpital d Instruction des Armées du Val-de-Grâce, Paris. Revue des Maladies Respiratoires Vol 24, N 8-C2 - octobre 2007 pp. 35-39 Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720127 http://www.em-consulte.com/showarticlefile/146548/index.pdf 33

Excellente VPN absence de fixation du FDG témoigne du non-envahissement tumoral ganglionnaire autorise de ne plus faire de médiastinoscopie ou autre geste invasif devant une adénomégalie de moins de 16 mm ne fixant pas le 18 FDG et, en l absence de tumeur centrale et d adénopathie hilaire, le risque étant faible de négliger de micro-envahissements Moins bonne VPP Nécessité d un contrôle histologique En cas de fixation catégorisant une adénopathie N2 ou N3 biopsique transbronchique, par médiastinoscopie ou par thoracoscopie vidéo-assistée afin d éliminer un faux positif d origine inflammatoire en raison de l importance des conséquences thérapeutiques Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F, American College of Chest Physicians : The nonivasive staging of non small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 ; 123 : 147S-156S. Kernstine KH, McLaughlin KA, Menda Y, Rossi NP, Kahn DJ, Bushnell DL : Can FDG-PET reduce the need for mediastinoscopy in potentially respectable non small cell lung cancer? Ann Thor Surg 2002 ; 73 : 394-401. 34

Giacomuzzi F 106 patients classification N correcte pour 93 % des 105 patients, contre 73 % ave cla TDM seule, changement d attitude thérapeutique dans 16 % des cas. Changement de thérapeutique ex RTE sur simple imagerie? sans histologie Giacomuzzi F, Rocco M, LugattiE et al. Lymph node staging with FDG-PET-CT in non-smallcell lung cancer (NSCLC): our experience in 106 patients. Eur JNucl Med 2005;32:S105, abstract n 401.. 35

carcinome épidermoïde LID ADP > cm hile G FDG + zone de drainage non habituelle du LID Non accessible par médiastinoscopie et difficilement il par vidéo thoracoscopie ADP +en sous-carénaire et dans le hile droit pas d ADP > cm ou en latérotrachéal D chimiothérapie et réévaluation si ADP hile G non modifée : probablement non néoplasique => chirurgie 36

Oui,pour confirmer une atteinte médiastinale Trop de F+ en TDM et en TEP Alternative à la médiastinoscopie : Biopsie trans-trachéo-bronchique Se 0,76 VPP 1 Biopsie sous endoscopie Se 0,88 VPP 0,98 À faire avant la résection chirurgicale de la tumeur primaire Chest 2003;123:147S-156S Non pour éliminer une maladie occulte Sp et VPN en TEP > 90% N2 non attendus en cas de TEP négative : <10% JCO 1999;17:3201-6 Vansteenkiste et al Dans les 2 cas : confirmation avec ACCP 2007 : grade of evidence 1B 37

Résultats de la TEP [18F]-FDG dans la stadification préopératoire des tumeurs pulmonaires C. Perrotin, JN Talbot Chirurgie Thoracique, Hôtel Dieu, Paris Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 579-85 Doi : 10.1019/200530050 108 pts http://www.splf.org/rmr/pdfnr/perrotintep_rmr.pdf 1Luke WP, et al: Prospective evaluation of mediastinoscopy for assessment of carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1986 ; 91 : 53-6 Group Z0050 trial : Results of the american college of surgeons oncology group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003 ; 126 : 1943-51 Graeter TP et al Schafers HJ : Mediastinal lymph node staging in suspected lung cancer: comparison of positron emission tomography with F-18- fluorodeoxyglucose and mediastinoscopy. Ann Thorac Surg 2003 ; 75 : 231-5 Pfister DG et al: American Society of Clinical Oncology : American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-smallcell lung cancer guideline: update 2003 J Clin Oncol 2004 ; 22 : 330-53 Fdg perigaud ppt www.ctcv-hugo.fr/11-mem-staging-pet-scan.ppt 38

Chest, 2007, 132 39

40

TEP vs CT Marom Radiology 1999 VPP TEP 100% VPP CT 55% (beaucoup de F+) VPN TEP 100% VPN TEP 100% TEP 18FDG vs scintigraphie osseuse 99mTc Sheen SS ATS 2005: 179 pts Se:93,9 % vs 74,1 % Sp: 93,2 % vs 68 % Taira Radiology 2007 Se:91 % vs 75 % Sp: 94 % vs 85 % Sp: 94 % VPP 98% Mais : Coût Disponibilité Champs d exploration différents (MI MS) 41

Auteur Nb Pts Changement N Changement M Lewis 1994 34 41 % Valk 1995 99 6 % 30 % ( 11 +, 19 - ) Bury 1997 106 33 % 14 % Kutlu 1998 21 14,3 % Gupta 1999 103 37 % ( 14 +, 24 -) 11 % ( 6 +, 5 - ) Saunders 1999 97 13,4 % 19,6 % ( 16 +, 3 - ) Graeber 1999 96 47 % 12 % Marom 1999 100 27 % 9 % + Weder 1999 94 14 % Percy-VDG 1999 46 48 % ( 9 +, 8 - ) 10,8 % ( 1 +, 5 - ) Pieterman 2000 102 61 % ( 20 -, 42 + ) 11% Hicks 2001 153 50 % Roman 2001 60 33 % 33 % Eschman 2002 101 29 % 29 % Lardinois 2003 50 25 % 16 % SSA-AP 2003 89 25 % 15,7 % Changements N et/ou M : mêmes patients? Modification staging => modification de la prise en charge? de la survie (qualitative et quantitative) HAS 42

PROGRAMME DE SOUTIEN AUX INNOVATIONS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES COUTEUSES Année 2003 STIC Impact de l imagerie fonctionnelle par TEP au FDG dans la stratégie de prise en charge et la définition des volumes tumoraux à irradier dans les cancers pulmonaires et la maladie de Hodgkin : une évaluation médico-économique Pr Francesco GIAMMARILE 12 Centres Poumon 134 patients évaluables CHLS Lyon entre janvier 2004 et juin 2005 Faculté de Lyon Sud «Aut tace aut loquere meliora silentio» Hypoxie tumorale et médecine nucléaire : intérêt en radiothérapie Paris, 8/9/10 43

Impact du PET/CT sur la décision de traitement et la définition du volume cible dans le CNPC Résultats Prise en charge de référence Dosimétrie sur TDM Pas de Modifications Protocole incluant du la TEP Traitement modifications i traitement annulé / palliatif if 134 Dosimétrie sur TDM Total 82 37 Informations TEP-TDM 15 % 61.2 27.6 11.2 OUI CTV Indication radiothérapie curatrice confirmée? Dose Diminution Modificatio n du de la toxicité traitement? NON OUI 15 cellulaire 82 Total 19 37 14 6 7 Radiothérapie selon TDM Radiothérapie selon TDM Modifications : dose, volume(s), technique % 24.6 9.7 NON Traitement annulé / palliatif 44

> 45

< 46

Surrenale D; décalage nodule pulmonaire mvts respiratoires 47

48

Buts : Amélioration de la reproductibilité inter-observateur Amélioration des compétences médicales ici : interprétation simultanée du scanner par les MN Donc Amélioration des performances de la TEP-TDM-18FDG RCP : discussions soutenues! Disciplines transversales Sur-spécialisation RCP Tenant compte du système : lésions interprétables : diamètre résolution spatiale du système x2 (volume partiel) 8 mm; actuellement 6 mm nouvelles TEP-TDM HAS http : //www.has-sante.fr/portail/ types/filedocument/doxiti.jsp?id=c_437318 49

Valeur pronostique SUV TEP synchronisée Gating respiratoire en PET/CT diagnostic et RTE TEP au 18-FDG et suivi sous traitement problème des indications et Coût/efficacité Médical RTE Diagnostic différentiel récidive tumorale ou séquelle de radiothérapie Limites tumorales (atélectasies, fibrose )TDM peu performant Classique de la MN tumeurs cérébrales différents traceurs PHRC RTEP2 Rouen valeur pronostique de la TEP au 18FDG en cours de radiothérapie dithé i Giraud P, Grahek D, MontraversF et al. CT and 18F-deoxyglucose (FDG) image fusion for optimizationof conformal radiotherapy of lung cancers. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2001;49:1249-57. Consensus utilisation de la TEP au 18FDG comme indicateur de réponse thérapeutique L.K. Shankar J Nucl Med. 2006; 47 : 1059-66. 50

ACOMEN LYON 2011 51 51

Ex Bilan pré-rte après chimiothérapie 52

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54

Présentation APRAMEN Dr G. Bonardel et coll, Val de Grâce 12 janvier 2010 lecture accessible au non spécialiste qualités matérielles techniques nécessaires, problèmes méthodologiques pratiques de la quantification par le SUV Recommandation de réalisation (préparation patient à JEUN, hyperinsulinisme- technique d acquisition et traitement d images, rédaction CR) multiples références http://www.apramen.org/pagein trocadres.htm (onglet dernières présentations) 55

TEP et hypoxie Hétérogénéïté de répartition de l hypoxie 56

Rappel du point 1: Apport sanguin local :déterminant Traceur injecté par voie veineuse Captation dépendant de la la vascularisation tumorale à l échelon cellulaire (notion de vascularisation EFFICACE) Exemple ostéonécrose aseptique en scintigraphie osseuse Tumeurs, volumineuses nécrosées en 18 FDG 57

ostéonécrose aseptique : ONA (SO) Temps précoce Défaut de vascularisation tête fémorale trou scintigraphique précoce et tardif = ONA Os vascularisé : activité ostéoblastique de reconstruction périphérique Temps tardif 58

Taille apparente visuelle 2D Tumeur nécrose Absence d arrivée vasculaire Tep seule TDM seul Fusion 59

Tissu tumoral «actif», prolifératif Taille évaluée é sur l imagerie i conventionnelle (TDM) Contourages propres à la RTE Tissu hypoxique Persistance de cellules tumorales +/- vivaces Risque persistant de prolifération Insuffisance de l apport en oxygène/besoins métaboliques Peut intéresser jusqu à 60% de la masse tumorale Mécanisme hypoxie aigüe : néovascularisation inefficace hypoxie chronique : augmentation de la distance entre la cellule et les vaisseaux 60

Problème majeur : Répartition très hétérogène du tissu hypoxique au sein de la tumeur. difficile à évaluer avec les imageries courantes actuelles en TDM : hypodensité, 18FDG cf Nécessite une exploitation mathématique sur le SUV Possibilités bl d une imagerie de l hypoxie Résultera d une balance : apport sanguin+ entrée du traceur dans la cellule hypoxique cinétique de sortie au cours du temps (Wash-out) Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 70:1202 Nehmeh S.A., et al. Reproducibility of intratumor distribution of (18)Ffluoromisonidazole in head and neck cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 70 : 235-242 Evaluation of a cumulative SUV-volume histogram method for parameterizing heterogeneous intratumoural FDG uptake in non-small cell lung cancer PET studies Floris H. P. van Velden,, et al. Online First, Eur J Nucl Med Mol Imaging May 2011 DOI 10.1007/s00259-011-1845-6 61

SUVmax 2.2 => 4.8 62

Nouveaux traceurs en tomographie par émission de positons : un second souffle pour le ciblage de l hypoxie tumorale? j.mednuc.2008.07.009 32 (2008) 607-613 G. Baillet...J.L. Moretti et coll St louis 63

Fréquent un déficit en oxygène dans les tumeurs solides diminuant la Se à la chimiothérapie et à la radiothérapie Détection de cette hypoxie tumorale : Adaptation de la stratégie thérapeutique pour renforcer l impact du traitement Différentes méthodes thérapeutiques, dont : emploi de radio-sensibilisants mizonidazole (accumulation préférentielle dans le tissu hypoxique) emploi de toxines spécifiques des tissus hypoxiques tirapazamine (TPZ). (cytotoxique et radio-sensibilisant) la radiothérapie modulée en intensité ajustée selon l hypoxie régionale Intérêt d une méthode d imagerie non invasive 64

hypoxia inducible factor prolifération, survie, perfusion, et invasion tissulaire Codant pour : transporteurs de glucose GLUT-1 et GLUT-3 =>augmentent la captation intracellulaire du glucose enzymes glycolytiques qui transforment le glucose en pyruvate Blocage de l entrée du glucose dans le cycle de Krebs (aérobique). chaîne respiratoire mitochondriale fermée Surexpression de : -EGFR (epidermal growth factor receptor) - anhydrase carbonique 9 (CA-9) La Transcription induit également : -sélection de cellules p53 mutantes, diminuant l apoptose. - production de cytokines angiogéniques -et de VEGF (vascular endothelial growth factor) Interaction du VEGF avec son r écepteur tyrosine kinase => activation de nombreuses voies de signalisation intracellulaires dont quatre importantes : Ras FAK PI(3)K PLCδ codant pour : -les facteurs érythropoïétiques -- facteurs de croissance L ensemble concourt à l angiogenèse Croce C.M. Oncogenes and Cancer N Engl J Med 2008 ; 358 : 502-511 [cross-ref] 65

récepteurs tyrosine kinase - stimulées par mitogènes - ou surexpression Activation de la voie «ancestrale» AKT et mtor détournée par les cellules néoplasiques afin d augmenter croissance et survie dans des conditions inappropriées ou peu favorables. Activation de HIF -1 18FDG augmentation de la captation cellulaire du glucose activation de la glycolyse Shaw R.J., Cantley L.C. Ras, PI(3)k and mtor signalling controls tumor cell growth Nature 2006 ; 441 : 424-430 [cross-ref] 66

18FDG Cellule non hypoxique Prolifération (glut sous contrôle HIF-1 ) 18FDG Cellule hypoxique Basculement vers la glycolyse (60 à 90 % des lignées cancéreuses) = utilisation anaérobie du glucose. - Induisant probablement bl une activation plus ou moins directe de HIF -1 cellules hypoxiques Phénotype tumoral plus agressif Augmentation du risque de métastase Mauvais pronostic Garber K. Energy deregulation: licensing tumors to grow Science 2006 ; 312 : 1158-1159 [cross-ref] Hypoxia and radiotherapy: opportunities for improved outcomes in cancer treatment. Cancer Metastasis Rev. 2007 Jun;26(2):241-8. Moeller BJ, Richardson RA, Dewhirst MW 67

68

Traceurs TEP «disponibles» en France avec structure imidazolée, dont : 18 F-misonidazole Fmiso (traceur historique) Environ 150 publications - 15 Ph. I, 7 Ph. II 18 F-FAZA environ 20 publications - 6 Ph. I, 4 Ph. II 18 F-FETNIM < 10 publications - 3 Ph. I, 1 Ph. II Points commun : Origine industrielle; pas d AMM; pas d essai clinique en phase III Autres traceurs, dont : H OH 18 F-FDG Cu-ATSM (Préparation magistrale) HO HO H H O 18 F H Traceurs TEMP (SPECT-CT) H OH 69

Non spécifique Augmentation dans les cellules tumorales Augmentation dans les cellules hypoxiques Glucose : non Phosphorylé Intégration cycle Krebs Utilisation énergétique Glucose GLUT 1et3 HIF-1 Accumulation de FDG 6 phosphate Pas d ntégration cycle Krebs Trapping cellulaire GLUT 1 et 3 FDG ATP Hexokinase Phosphorylation glycolyse Hexokinase Phosphorylation glycolyse ATP ADP Glucose-6-P FDG-6-P ADP Krebs 70

1- FDG = traceur de la glycolyse, consommation anaérobie du glucose très fréquente dans les cellules cancéreuses Glycolyse : très souvent activée dans la cellule cancéreuse mais : Persistance possible d une consommation aérobique mitochondriale du glucose tant qu il n y a pas de carence en oxygène 2- FDG = traceur de la voie aérobique Non spécifique de l hypoxie Eur J Nucl med Imaging (2008) 35:1544-1549 review article FDG uptake, a surrogate of tumour hypoxia? R.A Dieckx C Van de Wiele 71

Captation du 18FDG : dépend de: nombre de transporteurs activité ité hexokinase, sous dépendance, de façon inconstante, de l index de prolifération cellulaire Ki-67 Fixation du 18FDG dans CPNPC Corrélée à certains marqueurs de l hypoxie : Expression plus importante de HIF-1 et Glut-1 Dans les tumeurs à SUV max élevé que dans les tumeurs à SUV max bas Mais pas de différence significative entre SUV max hauts et bas pour l expression de : CA-9, Ki-67 et Glut-3 Van Baardwijk A., et al. The maximum uptake of (18)F-deoxyglucose on positron emission tomography scan correlates with survival, hypoxia inducible factor-1alpha and GLUT-1 in non-small cell lung cancer Eur J Cancer 2007 ; 43 : 1392-1398 [cross-ref] 72

Données de la littérature 18 F-misonidazole Fmiso (traceur historique) Environ 150 publications - 15 Ph. I, 7 Ph. II 73

Caractéristiques Fixation par les cellules l hypoxiques : lente Rapport signal cible sur bruit de fond : faible Multiples métabolites radioactifs parasites Lipophilicité Clairance tissulaire i faible Molécule : Pimonidazole dérivé imidazole très proche chimiquement radio sensibilisant de la cellule hypoxique Dont l emploi a été proposé comme adjuvant pour la RTE des tumeurs hypoxiques 74

Eschmann JNM05 26 ORL - 14 CNPC 1-mesure T/BdF à 4h ORL T/Muscle > 1.6 pour 5 patients Poumon T/Mediastin > 2 pour 5 patients 100% récidive chez ces 10 patients 10% pour les 30 autres (N = 3) 2- étude dynamique Récidive à 1 an (après RTE) Prédiction de l effet thérapeutique W.O. rapide 0/4 W.O. intermédiaire 5/8 Rasey et al. IJROBP96 W.O. Accumulation 5/6 Fixation sur 97% des tumeurs ; pas de corrélation fixation/taille Prognostic Impact of Hypoxia Imaging with 18 F-Misonidazole PET in Non-Small Cell Lung Cancer and Head and Neck Cancer Before Radiotherapy Susanne-Martina Eschmann et al J Nucl Med 2005; 46:253 260 Rasey J.S., et al. Quantifying regional hypoxia in human tumors with positron emission tomography of [18F]fluoromisonidazole: a pretherapy study of 37 patients Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 ; 36 : 417-428 75

Cherk JNM06 17 CNPC opérables SUV F-miso < SUV FDG dans la tumeur 100% de fixation du F-miso Pas de corrélation entre : SUV F-miso et SUV FDG SUV max F-miso 1.20 (0.95-1.45) 2 patients A : FDG B : F miso intense homogène BdF vaculaire Gagel BMC cancer 06 8 CNPC site de la récidive : zones hypoxiques + en F -miso intense homogène intense hétérogène Cherk M.H., et al. Lack of correlation of hypoxic cell fraction and angiogenesis with glucose metabolic rate in non-small cell lung cancer assessed by 18F-Fluoromisonidazole and 18F-FDG PET J Nucl Med 2006 ; 47 : 1921-1926 76

Données de la littérature 18 F-FAZA Cu-ATSM 77

18F- azomycin-arabinoside Etudes précliniques depuis 2003, 3 études cliniques depuis 2007 dont 2 ORL Qualités pour l imagerie vs Fmiso : rapport signal/ bruit Elimination par le rein du FAZA présent dans le sang, le muscle et les tissus mous: rapide Captation inférieure et clairance plus rapide pour les tissus sains => S/B FASA > Fmiso ET Captation supérieure pour les tissus hypoxiques (autoradiographies) => S/B FASA >> Fmiso En pathologie tumorale pulmonaire : également meilleur S/B : délai IV- acquisition 3h : SUV(t) FAZA < SUV(t) F-miso mais SUV(m) FAZA << SUV(m) F-miso Ordres de grandeur S/B : FAZA : 4,4 ± 1,3 vs FMISO : 2,9 ± 0,6 JNM 2005, 46:106 // J Pharm Sci 2007, 10:203 : Reischl G., et al. Imaging of tumor hypoxia with [124I]IAZA in comparison with [18F]FMISO and [18F]FAZA--first small animal PET results J Pharm Pharm Sci 2007 ; 10 : 203-211 78

Utilisation pour montrer : Malgré sa faible expérimentation... Discuter! La réduction de l hypoxie tumorale L amélioration de la réponse à la radiothérapie par les médicaments antiangiogéniques (gefitinib, Iressa ) Sorger D., et al. [18F]Fluoroazomycinarabinofuranoside (18FAZA) and [18F]Fluoromisonidazole (18FMISO): a comparative study of their selective uptake in hypoxic cells and PET imaging in experimental rat tumors Nucl Med Biol 2003 ; 30 : 317-326 [cross-ref] Solomon B., et al. Modulation of intratumoral hypoxia by the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib detected using small animal PET imaging Mol Cancer Ther 2005 ; 4 : 1417-1422 [cross-ref] 79

18 F-fluoroérythronitroimidazole Vs Fmiso : - plus hydrophile; fixation précoce : perfusion dépendante => attente de deux heures => permettant un washout significatif des régions bien perfusées - moins cher et plus facile à préparer que le FMISO Rapport T/M supérieur 6 4H après IV études ORL Fixation élevée du FETNIM : associée à un pronostic plus sombre Yang D.J., et al. Development of F-18-labeled fluoroerythronitroimidazole as a PET agent for imaging tumor hypoxia Radiology 1995 ; 194 : 795-800 80

Cu(II)-diacétyl-bis(N (4)-méthylthiosemicarbazone Différents isotopes du cuivre : 60 Cu (0.4h), 61 Cu (3.3h), 62 Cu (0.16h), 64 Cu (12.7h) dosimétrie favorable pour les différents isotopes du cuivre émetteurs de positons max foie : dose efficace : 0,011mSv/MBq. (activité de 500 à 800MBq suffisante pour l imagerie chez l adulte). Etudes précliniques : depuis 1999 ; études cliniques : depuis 2003 CPNC ; col ; rectum Captation rapide Tumeur considérée hypoxique rapport tumeur sur muscle (T/M) 3 Captation non corrélée à celle du FDG Captation bien corrélée à l expression de marqueurs de l hypoxie : VEGF, EGFR, COX- 2 et autres Grigsby P.W., et al. Comparison of molecular markers of hypoxia and imaging with (60)Cu-ATSM in cancer of the uterine cervix Mol Imaging Biol 2007 ; 9 : 278-283 [cross-ref] Laforest R., et al. Dosimetry of 60/61/62/64Cu-ATSM: a hypoxia imaging agent for PET Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005 ; 32 : 764-770 [cross-ref] Myerson R.J., et al. Monitoring the effect of mild hyperthermia on tumour hypoxia by Cu-ATSM PET scanningint J Hyperthermia 2006 ; 22 : 93-115 [cross-ref] 81

Dehdashti EJNMMI03 19 patients avec CNPC (14 suivis) 8 répondeurs T/M <3.0 6 non répondeurs T/M 3.0 SUV FDG non différent entre répondeurs et non répondeurs SUV FDG non corrélé à 60 Cu-ATSM Lohith JNM09 13 patients CNPC 8 epidermoïdes - 5 ADK biodistribution différente FDG vs ATSM Hypoxie en périphérie des tumeurs Corrélation négative entre les SUV A: Cu-ATSM B: 18DG C: addition des 2 In vivo assessment of tumor hypoxia in lung cancer with 60 Cu-ATSM Farrokh Dehdashti, et coll EJNMMI, vol30 number 6 844-850, DOI: 10.1007/s00259-003-1130-4 http://www.springerlink.com/content/49n2dbd3kcbqk6cf/ Pathophysiologic Correlation Between 62 Cu-ATSM and 18 F-FDG in Lung Cancer Talakad Goolaiah Lohith 1, Et coll japon J Nucl Med December 2009vol. 50 no. 12 1948-1953 http://jnm.snmjournals.org/content/50/12/1948.abstract 82

concept de «boost» en RTE sur les zones hypoxiques dicussions! 1 étude pilote publiée : P. Vera et coll Rouen 2011 comparant : Métabolisme : traceur : 18FDG Proliferation : traceur : 18FLT Hypoxie : traceur : 18F miso Avant et pendant la RTE dans le CPNPC 1 essai phase II commençant en France = RTEP5 Cancéroplôle de Rouen P Vera Simultaneous positron emission tomography (PET) assessment of metabolism with 18 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), proliferation with 18 F-fluoro-thymidine (FLT), and hypoxia with 18 fluoro-misonidazole (F-miso) before and during radiotherapyin patients with nonsmall-cell lung cancer (NSCLC): A pilot study P. Vera et coll Radiotherapy & Oncology Volume 98, Issue 1, Pages 109-116, January 2011 doi:10.1016/j.radonc.2010.10.011 83

«Etude de phase II pour évaluer l efficacité et la tolérance d un complément de dose de radiothérapie (RT) des lésions hypoxiques, identifiées par TEP/TDM au F-miso chez les patients atteints d un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules candidats à une radio-chimiothérapie (RT-CT) à visée curative» 84

claire.houzard@chu-lyon.fr 85 85

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Le sigle indique une référence : Faisant une synthèse En français Accessible au non spécialiste de médecine Nucléaire donc, lecture indispensable! 87

Vaupel P., Mayer A. Hypoxia in cancer: significance ifi and impact on clinical i l outcome Cancer Metastasis Rev 2007 ; 26 : 225-239 [cross-ref] Beck R., et al. Pretreatment 18F-FAZA PET predicts success of hypoxiadirected radiochemotherapy using tirapazamine J Nucl Med 2007 ; 48 : 973-980 [cross-ref] Chao K.S., et al. A novel approach to overcome hypoxic tumor resistance: Cu- ATSM-guided intensity-modulated radiation therapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 49 : 1171-1182 [cross-ref] Grosu A L et al Hypoxia imaging with FAZA-PET and theoretical Grosu A.L., et al. Hypoxia imaging with FAZA-PET and theoretical considerations with regard to dose painting for individualization of radiotherapy in patients with head and neck cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 ; 69 : 541-551 [cross-ref] 88