Stratégie thérapeutique dans le cancer du sein V. Noirez et C. Platini CP Oncolor 18/03/2003 1
Quoi de neuf? C est génial tumeur stromale LMC tumeurs digestives cancer du sein tumeur cérébrale mélanome cancer du rein Rien CP Oncolor 18/03/2003 2
Nouvelles armes médicamenteuses CHIMIO: taxanes capécitabine (anthracyclines liposomales) BRM HERCEPTIN HORMONO: antiaromatases (nouveaux antioestrogènes) ANNEXES acide zolédronique CP Oncolor 18/03/2003 3
Critères de décision âge RH Méno N C erb B2 Néoadj ++ + ++ + + Adjuvant ++ +++ +++ +++ ++ M+ ++ ++ + ++ -ligne 1 + +++ ++ +++ -ligne 2 +++ + +++ CP Oncolor 18/03/2003 4
nouveauté laboratoire efficacité impatience du patient essai publicité habitude prix quels critères? AMM pratique publication CP Oncolor 18/03/2003 5
Plan (I) CHIMIO HORMONO autres «avant»:traitement standard «ce jour» essais en cours bref... CP Oncolor 18/03/2003 6
Plan (II) Situation néoadjuvante Situation adjuvante Situation palliative CP Oncolor 18/03/2003 7
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Situation néoadjuvante femme «non» agée AVANT:polychimio avec anthracyclines FEC 100, FEC 120 Ce jour :FEC 100 puis peut être 3 cures avec docétaxel (Aberdeen) ESSAI:anthracyclines + taxanes HERCEPTIN CP Oncolor 18/03/2003 9
Situation néoadjuvante femme «non» agée Introduction (éventuelle) du docétaxel AMM=avec doxo pour les formes localement avancées La vrai question: intérêt de la chimio néoadjuvante, en dehors de l aspect conservateur, pas d avantage sur la DFS et la SG Effet délétère de la conservation secondaire sur les récidives locales voire la SG Faites des essais (+++) CP Oncolor 18/03/2003 10
Situation néoadjuvante cancer inflammatoire AVANT:polychimio avec anthracyclines FEC 100, FEC 120 ce jour :taxanes d emblée? autogreffe? HERCEPTIN? PACS 07 ESSAI:ABSOLUMENT CP Oncolor 18/03/2003 11
Situation adjuvante N - gain absolu sur la survie globale à 5 ans 1,7 % N + gain absolu sur la survie globale à 10 ans 4 % 1% insuffisance cardiaque 0,02 % LAM 1% insuffisance cardiaque 0,02 % LAM CP Oncolor 18/03/2003 12
Situation adjuvante Femme «jeune» Femme >69 ans? avant ce jour avant ce jour N- FEC 50, 60,75 FAC 50 FEC 50 FEC 100 FEC 50 CMF Rien FEC 50 N+ FEC 100 FEC 100 FEC 50 FEC 50 CP Oncolor 18/03/2003 13
Situation adjuvante essais avec taxanes n réf taxanes DFS OS CALGB 3170 AC paclitaxel +4 % +2% MD 524 FAC paclitaxel = ANDERSON B28 3060 AC paclitaxel = -2% B27 2411 AC docétaxel + 6 semaines = CP Oncolor 18/03/2003 14
Situation adjuvante l essai positif avec docétaxel BCIRG 001 TAC (docétaxel) vs FAC résultats à 33 mois de suivi + 8% de DFS +5% de SG surtout pour les N+ de 1-3 10 fois plus de neutropénies fébriles CP Oncolor 18/03/2003 15
N- Situation adjuvante essais en cours (nombreux) durée du Tt par FEC 100: 4 ou 6 cures place du FEC 100 N+ place des taxanes place des taxanes place de l HERCEPTIN CP Oncolor 18/03/2003 16
Situation adjuvante bref aujourd hui... N- polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age) durée du Tt? faites des essais N+ polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age) pas encore AMM pour taxanes et HERCEPTIN faites des essais CP Oncolor 18/03/2003 17
Situation M+ première ligne de CHIMIO Anthracycline possible avant: FEC 50, 100 ce jour: FEC 100, épi/taxotere essais: taxanes + anthracyclines docétaxel + capécitabine HERCEPTIN + navelbine docétaxel platine CP Oncolor 18/03/2003 18
Situation M+ rechute (anthracyclines impossibles) AVANT: FUN taxanes ifosfamide CDDP alkylants CE JOUR: FUN capécitabine docétaxel CP Oncolor 18/03/2003 19
HER -2 HER-2/neu (c erb B2): protooncogéne protéine=récepteur transmembranaire du facteur de croissance épidermique amplification et/ou surexpression dans 20-30% des cancers du sein ce qui est lié à mauvais pronostic sensibilité aux anthracyclines et taxanes CP Oncolor 18/03/2003 20
Les anthracyclines liposomales CAELYX: en mono dans les M+ avec risque cardiaque moins (cardio)toxique que la doxo syndrome main pied MYOCET: avec cyclophosphamide dans les M+ moins (cardio)toxique que AC préparation CP Oncolor 18/03/2003 21
Situation M+ première ligne bref... Les taxanes s implantent avec les anthracyclines avec l HERCEPTIN l HERCEPTIN s implante si c erb B2 +++ (AMM) cardiotoxicité à suivre: capécitabine + docétaxel CP Oncolor 18/03/2003 22
Situation M+ première ligne bref... obtenir une première rémission la plus complète et durable possible les survivantes à long terme sont parmi les RC pour une même SG, il vaut mieux une première bonne rémission longue que plusieurs moyennes courtes place de l HERCEPTIN au long court et au coût. CP Oncolor 18/03/2003 23
Tendances: de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+ HERCEPTIN sera incontournable arrivée des chimio per os CP Oncolor 18/03/2003 24
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Hormonothérapie RH + of course Situation néoadjuvante femme préménopausée femme ménopausée avant ce jour avant ce jour TAM antiaromatases (AMM ) ESSAIS EN COURS CP Oncolor 18/03/2003 26
Hormonothérapie RH + of course situation adjuvante femme préménopausée femme ménopausée avant et maintenant TAM +/- supp ovaires CHIR RTH alhrh futur alhrh pdt 2-3 ans + antiaromatase pdt x ans + biphosphonates avant et maintenant TAM futur proche antiaromatases ESSAIS EN COURS CP Oncolor 18/03/2003 27
Les antiaromatases étude ATAC (anastrozole) résultats à 47 mois ANAS TAM évènements 413 472 locorégional 84 101 distant 195 222 K controlat invasif 20 35 in situ 5 5 CP Oncolor 18/03/2003 28
Hormonothérapie situation M+ préménopause postménopause avant ce jour futur avant ce jour futur 1 alhrh ou RTH +/- TAM antiaromatase? TAM antiaromatase? 2 PROG PROG SERM? PROG TAM SERM? CP Oncolor 18/03/2003 29
Nouveaux antioestrogènes torémifène (FARESTON) analogue au TAM fulvestrant (injectable) (FASLODEX) modulateur des récepteurs oestrogéniques CP Oncolor 18/03/2003 30
ANTIAROMATASES CP Oncolor 18/03/2003 31
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Biphosphonates Acide zolédronique: plus puissant AMM=prévention des complications osseuses cancer avancé avec métas os intérêt cancer du sein: équivaut à 90 mg d AREDIA. 15 mn vs 2 heures inconvénient: coût SMR:... futur?:1iv/6 mois contre l ostéoporose favorisée par les antiaromatases. CP Oncolor 18/03/2003 33
CONCLUSIONS Ces derniers temps, des nouveautés en chimio, hormono et BRM apport non négligeable période charnière:modification de stratégie nombreux essais en cours: faites en ce qui est sur: l augmentation de prix CP Oncolor 18/03/2003 34
Cancer du sein Médicaments nouveaux Groupe QUALITE Réunion du 18/03/2003 V. NOIREZ et C. PLATINI Hôpital Bon Secours Metz
PLAN CHIMIOTHERAPIE Taxanes, HERCEPTIN, MYOCET, CAELYX, XELODA HORMONOTHERAPIE FEMARA, ARIMIDEX, AROMASINE TRAITEMENTS ASSOCIES ZOMETA, CARDIOXANE
CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant Taxanes (à l étude): Schémas classiques: J1 = J 22 Schémas hebdomadaires Monochimiothérapie TAXOTERE TAXOL Associations: FARMORUBICINE HERCEPTIN
CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOTERE (1): taxoïde extrait de l if dérivé hémisynthétique antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines Monothérapie: 100 mg/m² J1 = J 22 Association: 75 mg/m² J1 = J 22 + Doxorubicine 50 mg/m² ou Epirubicine 75 mg/m² Hebdomadaire: 30 à 45 mg/m²
CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOTERE (2): Prémédication par corticoïdes à débuter la veille de la perfusion de Taxotère (MEDROL, SOLUPRED, Dexaméthasone) Perfusion sur 1 heure Voie IV stricte, PVC possible Surveillance hépatique (adaptation doses) Surveillance hématologique: FCH Prise de poids
CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOL (1): taxoïde extrait de l if dérivé hémisynthétique antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines Monothérapie: 175 mg/m² J1 = J 22 Hebdomadaire: 80-90 mg/m²
CHIMIOTHERAPIE Néoadjuvant, Adjuvant TAXOL (2): Prémédication simplifiée par voie IV 30 mn avant la perfusion de Taxol Perfusion sur 3 h (J1 = J22) ou sur 1 h (J 1 = J 8) Voie IV stricte, pas de PVC, filtre 0.22µ Surveillance hématologique: FCH ECG avant 1ère cure et surveillance si ATCD Surveillance neurologique
CHIMIOTHERAPIE Adjuvant HERCEPTIN (à l étude): Anticorps chimérique murin/humain Surexpression tumorale de HER2 +++ Liaison Ag/Ac: cytotoxicité, néoangiogénèse? Dose initiale: 4 mg/kg sur 90 mn Doses suivantes: 2 mg/kg sur 30 à 60 mn Surveillance après perfusion (6 h/2 h) Autres schémas à l étude avec doses > Dose initiale 8 mg/kg puis relais par 6 mg/kg
CHIMIOTHERAPIE Adjuvant HERCEPTIN (à l étude): Surveillance cardiaque (ECG, FEV) Surveillance pulmonaire Ne pas associer aux anthracyclines (24 semaines) Prémédication antiallergique Association avec TAXOL 90 mg/m² Incompatibilité avec Glucose 5% Chlorure de sodium 0.9% 250 ml, 24 h <30 Ne pas agiter (fragilité protéique)
CHIMIOTHERAPIE Métastatique HERCEPTIN + TAXOL: AMM 1ére Ligne Cure n 1: HERCEPTIN J1, TAXOL J2 Cures suivantes: tout à J 1 Surveillance cardiaque, pulmonaire, hématologique, neurologique DOXORUBICINES LIPOSOMALES Moindre cardiotoxicité des anthracyclines MYOCET (+ ENDOXAN): AMM 1ère Ligne CAELYX monothérapie
CHIMIOTHERAPIE Métastatique MYOCET (+ ENDOXAN) (1) Complexe de doxorubicine et de citrate encapsulé dans des liposomes 60 à 75 mg/m², J1 = J 22 associé à 600 mg/m² d Endoxan Bilan cardiaque: ECG, FEV, biopsie Adaptation posologique si insuff hépatique Surveillance hématologique Dose cumulée > 1260 mg/m²
CHIMIOTHERAPIE Métastatique MYOCET (+ ENDOXAN) (2) Perfusion sur 1 heure Interactions médicamenteuses Risque étourdissements Modalités très particulières de préparation Stabilité mélange reconstitué: 5 j à 4 C Stabilité perfusion: 24 h à 4 C Effets secondaires de la doxorubicine
CHIMIOTHERAPIE CAELYX (1) Métastatique Chlorhydrate de Doxorubicine encapsulé dans des liposomes recouvert de MPEG Pégylation: Evite détection et dégradation par système phagocytaire mononucléaire Prolonge le temps de circulation plasmatique Diffusion cutanée (effet indésirable) AMM: sein M+ avec risque cardiaque
CHIMIOTHERAPIE CAELYX (2) 50 mg/m² J1 = J29 Métastatique Adaptation posologique si insuff hépatique 250 ou 500 ml de Glucose 5 % exclusivement (</> 90 mg), 24 h à 4 C Vitesse de perfusion à C1 < 1 mg/mn puis 60 mn cures suivantes Prémédication si besoin par corticoïde/ AH1 Absence de filtre
CHIMIOTHERAPIE Métastatique CAELYX (3) Surveillance cardiaque: ECG, FEV, biopsie Surveillance hématologique Surveillance glycémie (patients + diabète) Erythrodysesthésie palmo-plantaire (1/2) Mesures préventives Mucite/stomatite Nausées/vomissements
CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (1) Fluoropyrimidine orale, prodrogue du 5 FU Activation enzymatique au niveau du foie et transformation en 5 Fu par thymidine phosphorylase (TP) intratumorale Potentialisation intratumorale de la TP par autres agents cytotoxiques (ex: taxanes, cyclophosphamide, mitomycine C) Intérêt de l association avec TAXOTERE
CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (2) Association à TAXOTERE après échec d une chimiothérapie avec anthracycline Xeloda: 1250 mg/m² toutes les 12 heures dans les 30 mn suivant le petit déjeuner ou le dîner, pendant 14 jours, puis repos 7 jours, et reprise Taxotère: 75 mg/m² en perfusion d une heure, après prémédication habituelle par corticoïde Monothérapie de Xeloda: après échec aux taxanes et à anthracycline (ou CI)
CHIMIOTHERAPIE Métastatique XELODA comprimés 150, 500 mg (3) Adaptation posologique si insuffisance rénale (75 % si 30 < Cl créat (ml/mn) < 50) Patients de plus de 60 ans (950 mg/m² x 2) Effets secondaires: troubles gastro-intestinaux Syndrome main-pied Fatigue, anorexie, vertiges (véhicules) Cardiotoxicité Interactions médicamenteuses
HORMONOTHERAPIE Adjuvant: Antiestrogènes TAMOXIFENE 20 mg/jour Antiaromatases (à venir) ARIMIDEX Métastatique: 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases
HORMONOTHERAPIE Métastatique: 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases TAMOXIFENE, TOREMIFENE (FARESTON) FEMARA, ARIMIDEX (2è génération) ORIMETENE (1ère génération) 2ème ligne: AROMASINE (3è génération) Aromatase (femme ménopausée) androgènes surrénaliens ==> estrogènes
HORMONOTHERAPIE FEMARA (Létrozole) comprimés 2,5 mg Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l aromatase 2,5 mg/jour jusqu à progression Avant, pendant, après les repas Prudence en cas d insuff hépatique Fatigue, étourdissements Bouffées de chaleur, nausées, raréfaction des cheveux Céphalées, oedèmes périphériques
HORMONOTHERAPIE ARIMIDEX (Anastrozole) comp 1 mg Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l aromatase 1 mg/jour jusqu à progression Avant, pendant, après les repas Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux Troubles digestifs, asthénie, somnolence, céphalées, éruptions cutanées
HORMONOTHERAPIE AROMASINE (Exemestane) cp 25 mg Inhibiteur stéroïdien spécifique de l aromatase 25 mg/jour jusqu à progression Après les repas Diarrhées, douleurs abdominales, constipation Bouffées de chaleur, fatigue, alopécie Insomnies, dépression, sudation, oedèmes périphériques
TRAITEMENTS ASSOCIES ZOMETA (Zolédronate) 4 mg fl inject Biphosphonate, inhibition résorption ostéoclastique osseuse 4 mg en perfusion courte de 15 mn Surveillance fonction rénale Fièvre, arthralgie, confusion, pancytopénie, bradycardie, nausées, hypocalcémie, hypophosphatémie (supplémentation?)
TRAITEMENTS ASSOCIES CARDIOXANE (Dexrazoxane) 500 mg Cardioprotecteur, chélateur, inhibiteur de la formation de radicaux libres prévention de la toxicité cardiaque cumulative liée aux anthracyclines Perfusion IV de 15 mn, H - 30 mn Dose 20 fois Doxo, 10 fois Epirubicine Stabilité 8 heures de la dilution (Ringer lactate) Bilan hépatique
CONCLUSION Evolution des nouvelles molécules du stade métastatique au stade adjuvant, voire néoadjuvant Essais cliniques +++: évaluation de la survie, en plus du taux de réponse Coût des traitements: critères de choix? Alternatives à l hospitalisation: chimiothérapies per os