Surveillance et modélisation mathématique des maladies transmissibles Antoine Flahault Inserm - Université Pierre et Marie Curie UMR-S 707 16 juillet 2007
Modèle = miroir simplifié de la réalité Modèle = «planche à dessin» Observation calibration Réalité Modèle dx = λxy /N dt dy = λxy /N γy dt dz = γy validation Compréhension Détection Prévision Simulation de scénarios
Le réseau Sentinelles 1193 médecins généralistes volontaires et bénévoles 14 indicateurs sous surveillance Syndromes grippaux, diarrhées aigües, Urétrites masculines, varicelle, zona, rougeole, oreillons, hépatites A-B-C, crises d asthme, tentatives de suicides, hospitalisations Saisie électronique des données Temps-réel Valleron, Am J Publ Health, 1986 Flahault, BMJ, 1997
http://www.sentiweb.fr Carrat, Am J Epidemiol, 1994
Théorie mathématique des épidémies un modèle compartimental simple λ γ susceptibles contagieux immuns 1927 : Kermack & McKendrick
Le théorème du seuil dy dt = βcx Y N (1 d).y > 0 β c d R0 = βcd > 1 Td = d.ln(2) R0 1 épidémie probabilité de transmission nombre de contacts par unité de t durée de la période contagieuse taux de reproduction de base temps de doublement
Ro :Détection des épidémies Exemple de la grippe (réseau Sentinelles, France) d = 4 j Td = d.ln(2) R0 1 = 3j R0 = d.ln(2) + Td Td 2 Doublement d incidence en trois jours => Ro > 1 <=> épidémie sur le territoire national
Ro :«Une échelle de Richter» pour les maladies transmissibles? Rougeole Ro = 15 à 20 Grippe Ro = 1,8 à 2,5 Variole Ro = 3 SRAS Ro = 2 Hepatite B -Groupes à haut risque Ro = 4 à 8,8 -Population générale Ro = 1,1 Ro du SRAS à Singapore (Lloyd-Smith, 2005)
Application du théorème du seuil stratégies vaccinales et immunité grégaire quelle proportion de la population faut-il immuniser pour bloquer le déclenchement d une épidémie? p > (1 1 R 0) Pour la rougeole (R0 = 15-20) p = 93-95% Pour la grippe (R0 = 2-4) p = 50-75% Pour l hépatite B - chez les ind. à ht risque (R0 = 4) p = 75% - chez les ind. à faible risque (R0 = 1,1) p = 10% - Milieux à très haut risque (R0 = 8,8) p = 89%
Application du théorème du seuil calendrier vaccinal quel est l âge optimal pour vacciner? T = D A ln(1 D) ln(1 A) [ ] 1 D 1 A [ ] durée de la protection par les Ac maternels âge moyen de la maladie exemple : Rougeole en PVD, D=6 mois, A=18 mois, d où T = 10 mois (Katzmann & Dietz, 1984)
depuis 1927 : Kermack & McKendrick rôle central dans la théorie mathématique des épidémies (grippe, SIDA), implications importantes sur les mises en place de stratégies vaccinales de masse (rougeole, oreillons, rubéole, coqueluche, varicelle)
Observation : La rougeole en France 1984-2004 Incitation à la vaccination 1988 2ème dose à 11-13 ans Sept. 1996 2ème dose à3-6 ans Avril. 1998 Source : réseau Sentinelles, Inserm
(H. Sarter, 2004) Modélisation : Scénarios de baisse de la couverture vaccinale Nombre de cas 4 x 104 3 2 1 Évolution inchangée Nombre de cas 4 x 104 3 2 1 Baisse linéaire de 5% jusqu en 2010 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 Nombre de cas 4 x 104 3 2 1 Baisse linéaire de 10% jusqu en 2010 Nombre de cas 4 x 104 3 2 1 Baisse linéaire de 20% jusqu en 2010 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050
Contrôle et prévention d une future pandémie de grippe Taux de reproduction de base R0 = β.c.d probabilité de taux de durée période transmission contact contagieuse Théorème du seuil, pandémie : R0 > 1
Antiviraux (curatifs, préventifs) Résistances, associations d antiviraux Vaccins Masques de protection Lavage des mains vers un concept de recherche clinique rapide et réactive?
Augmenter la «distance sociale» Isolement des malades Fermeture des crèches, écoles, universités Réduction des mouvements de population Flahault A et coll, Vaccine 2006
Cauchemez S, Stat Med, 2004 Ferguson N, Nature 2005 Diminuer la durée de la période contagieuse Antiviraux Médicaments à visée symptomatique Mais déjà : connaître la durée de la période contagieuse : 4 -> 2,6 j
Simulation sur ordinateur d une nouvelle pandémie (réseau de 52 métropoles, données de transport aérien 2000)
Simulation de scénarios de prévention S1: Pas de mesures de contrôle S2: Isolement de 10% infect. et 60% restriction transport aérien dès J1 S3: comme S2 + 5 jours d antiviraux pour 60% des syndromes grippaux. S4: comme S3 + vaccination 70% efficace. chez 50% susceptibles dès J151 Flahault A et coll, Vaccine 2006
Modèles individus centrés
Expected pattern of spread of an uncontrolled epidemic Ro=1.5. (a) Spread of a single simulation. Red = infectives, green = recovered from infection or died. (b) Daily incidence of infection. Thick blue line = average, grey shading = 95% envelope of incidence timeseries. Multiple coloured = a sample of realisations. (c) Root Mean Square (RMS) distance from seed infective of all individuals infected since the start of the epidemic as a function of time. (d) Attack rate by age (mean = 33%). (e) Number of secondary cases per primary case
Le travail de Ferguson et coll. : la plus grande simulation sur ordinateur jamais publiée Simulation d une population de 85 millions de personnes en Thaïlande 10 ordinateurs haute capacité en parallèle > 1 mois de temps d ordinateur
Variole (bioterroriste) : modélisation Durée 235 [190;310] jours Doses vaccinales 5 440 [3 910;6 840] Personnes isolées 550 [415;686] Max. de personnes isolées 230 [170;300] J Legrand, Epidemiol Infect 2004
Importance du délai d intervention (sur la taille de l épidémie) Scénario de référence
Variole : Influence du R 0 Débat sur la valeur du R 0 (Enserink, Science, 2002)
Fièvre aphteuse : identification des zones à risque Carte du Ro Le Ménach' A., Vet Res 2005
Alerte précoce et «remote sensing» Science, July 1999
El Niño Séries chronologiques
50000 45000 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 S9 S11 S13 S15 S17 S19 S21 S23 S25 S27 S29 S31 S33 S35 S37 S39 S41 S43 S45 S47 S49 S51 S1 S3 S5 S7 S9 S11 S13 S15 S17 S19 S21 S23 S25 S27 Chikungunya à La Réunion (785 000 hab) 2005? 2006
Séquençage du génome du virus chikungunya Océan indien : 92 séquences de 89 patients Date Séquences A226 V226 Mars à Juin 2005 19 19 0 Septembre à Décembre 27 0 27 Janvier à Mars 2006 46 6 40 Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques De Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006
Deux vagues mais une seule force épidémique Boelle and Flahault, Vect Born Zoon Dis, 2007 3 < R < 4 Week Reproduction number Incidence 0 2 4 6 8 10 2005-13 2005-17 2005-21 2005-25 2005-29 2005-33 2005-37 2005-41 2005-45 2005-49 2006-1 2006-5 2006-9 2006-13 50000 5000 10000 500 1000 50 100 10
Croyances vis-à-vis des modes de transmissions Les croyances sur l'origine de l'épidémie Désaccord profond Accord total Bateau en quarantaine origine bateau 26,4 11,9 41,1 20,6 CIA - Americains origine CIA 56,6 16,6 18,4 8,4 Tsunami origine tsunami 50,9 16,1 23,9 9,2 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% M Setbon, Cnrs, Aix-Marseille pas du tout possible plutôt pas possible plutôt possible tout à fait possible photos B-A Gaüzère
de Charrel R et coll. NEJM, 2007 La dissémination d'aedes albopictus entre 1980 et 2007
Conclusion : la pluridisciplinarité! Mathématiques : la modélisation pour «évaluer» a priori des stratégies d intervention Sciences de l'information : la surveillance électronique temps-réel pour anticiper, la simulation individus-centrés Sciences humaines et sociales Réseaux sociaux, perception du risque, systèmes d information géographique, économie Epidémiologie clinique : antiviraux, masques, vaccins, fermeture d école =>plus d expérimentation Santé animale,entomologie, ornithologie, environnement, télédétection, microbiologie