Modélisation mathématique des maladies infectieuses Antoine Flahault Conflits d intérêts : - directs = aucun - indirects = un membre de sa famille salarié du LEEM depuis 1994 (les entreprises du médicament)
Modèle = miroir simplifié de la réalité Modèle = «planche à dessin» Réalité validation Observation Compréhension Détection Prévision? calibration Modèle dx XY /N dt dy XY /N Y dt dz dt Y Simulation de scénarios
comprendre/détecter
Théorie mathématique des épidémies un modèle compartimental simple b.c 1/d susceptibles contagieux immuns 1927 : Kermack & McKendrick
SIR : modèle compartimental déterministe dx dt dy dt dz dt b b cxy / N (1/ d) Y cxy / N (1/ d) Y
Le théorème du seuil dy dt bcxy N (1 d).y 0 épidémie b c d R0 bcd 1 Td d.ln(2) R0 1 probabilité de transmission nombre de contacts par unité de t durée de la période contagieuse taux de reproduction de base temps de doublement
Ro : Détection des épidémies Exemple de la grippe (réseau Sentinelles, France) d 4 j Td d.ln(2) R0 1 3j d.ln(2) Td R0 Td 2 Doublement d incidence en trois jours => Ro > 1 <=> épidémie sur le territoire national
Application du théorème du seuil calendrier vaccinal quel est l âge optimal pour vacciner? T D A ln(1 D) ln(1 A) 1 D 1 A durée de la protection par les Ac maternels âge moyen de la maladie exemple : Rougeole en PVD, D=6 mois, A=18 mois, d où T = 10 mois (Katzmann & Dietz, 1984)
Ro : «Une échelle de Richter» pour les maladies transmissibles? Rougeole Ro = 15 à 20 Grippe Ro = 1,4 à 2 Variole Ro = 3 SRAS Ro = 2 Hepatite B -Groupes à haut risque Ro = 4 à 8,8 -Population générale Ro = 1,1 Ro du SRAS à Singapore (Lloyd-Smith, 2005)
Comment estime-t-on Ro? Nombre de cas Intervalle de génération Diapositive prêtée par Pascal Crepey
Intervalle de génération (TG) Le délai entre le début des symptômes du cas index et le début des symptômes du cas suivant infecté par le cas index. R0 = 2 dans les deux cas IG de 10 jours IG de 5 jours 10 jours 10 jours Diapositive prêtée par Pascal Crepey
Quelques exemples R0 Intervalle de génération Sources SRAS 2,2-3,6 8,6 jours Lipsitch et al. Coqueluche 12-17 +/-34 jours CDC Rubéole 5-7 +/-34 jours Grippe A H1N1 2-3 2,4-4,7 jours Hahné et al. 2009 Hahné et al. 2009 Diapositive prêtée par Pascal Crepey
01/03/2011 03/03/2011 05/03/2011 07/03/2011 09/03/2011 11/03/2011 13/03/2011 15/03/2011 17/03/2011 19/03/2011 21/03/2011 23/03/2011 25/03/2011 27/03/2011 29/03/2011 31/03/2011 02/04/2011 04/04/2011 06/04/2011 08/04/2011 10/04/2011 12/04/2011 14/04/2011 16/04/2011 18/04/2011 20/04/2011 22/04/2011 24/04/2011 26/04/2011 Number of cases Liens entre «nombre cumulé de cas» au temps T, intervalle de génération et R0 1200 Y(T) = f(tg, R0, T) 1000 800 600 Temps de génération de X jours R0 R0 = f(tg, Y(T), T) 400 200 T days 0 Date Diapositive prêtée par Pascal Crepey
Stratégies vaccinales et immunité grégaire quelle proportion de la population faut-il immuniser pour bloquer le déclenchement d une épidémie? p (1 1 R0) Pour la rougeole (R0 = 15-20) p = 93-95% Pour la grippe (R0 = 2-4) p = 50-75% Pour l hépatite B - chez les ind. à ht risque (R0 = 4) p = 75% - chez les ind. à faible risque (R0 = 1,1) p = 10% - Milieux à très haut risque (R0 = 8,8) p = 89%
Observation : La rougeole en France 1984-2004 Incitation à la vaccination 1988 2ème dose à 11-13 ans Sept. 1996 2ème dose à 3-6 ans Avril. 1998 Source : réseau Sentinelles, Inserm
Nombre de cas Nombre de cas Nombre de cas Nombre de cas Modélisation : Scénarios de baisse de la couverture vaccinale 4 x 104 3 Évolution inchangée 4 x 104 3 Baisse linéaire de 5% jusqu en 2010 2 2 1 1 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 4 x 104 3 Baisse linéaire de 10% jusqu en 2010 4 x 104 3 Baisse linéaire de 20% jusqu en 2010 2 2 1 1 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 0 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 (H. Sarter, 2004)
Modèles individus centrés
Le travail de Ferguson et coll. : la plus grande simulation sur ordinateur jamais publiée Simulation d une population de 85 millions de personnes en Thaïlande 10 ordinateurs haute capacité en parallèle > 1 mois de temps d ordinateur
Contrôle et prévention d une future pandémie de grippe Taux de reproduction de base R0 = b.c.d probabilité de taux de durée période transmission contact contagieuse Théorème du seuil, pandémie : R0 > 1
Antiviraux (curatifs, préventifs) Résistances, associations d antiviraux Vaccins Masques de protection Lavage des mains vers un concept de recherche clinique rapide et réactive?
Augmenter la «distance sociale» Isolement des malades Fermeture des crèches, écoles, universités Réduction des mouvements de population Flahault A et coll, Vaccine 2006
Cauchemez S, Stat Med, 2004 Ferguson N, Nature 2005 Diminuer la durée de la période contagieuse Antiviraux Médicaments à visée symptomatique Mais déjà : connaître la durée de la période contagieuse : 4 -> 2,6 j
Expected pattern of spread of an uncontrolled epidemic Ro=1.5. (a) Spread of a single simulation. Red = infectives, green = recovered from infection or died. (b) Daily incidence of infection. Thick blue line = average, grey shading = 95% envelope of incidence timeseries. Multiple coloured = a sample of realisations. (c) Root Mean Square (RMS) distance from seed infective of all individuals infected since the start of the epidemic as a function of time. (d) Attack rate by age (mean = 33%). (e) Number of secondary cases per primary case
Comprendre, détecter = oui, Mais, prédire?
Que peut-on prédire (d autre)? 3 septembre 1928, pénicilline 1939, seconde guerre mondiale 1975, guerre du Liban 1929, 1997, 2008, crises financières 1953, rayon Laser (Charles Townes) 1972-83, Arpanet, Internet 1981, Sida 2003, SRAS 26 décembre 2004, tsunami en Asie 2005, Chikungunya 2009, H1N1pdm 2010, séisme Haïti, Chili, Nouvelle Zélande, volcan Eyjafjöll 20?? prochaine crise sanitaire, éruption volcanique, tremblement de terre, tsunami 20?? prochaine crise financière, économique, sociale, prochaine guerre
The black swan! Nassim Nicholas Taleb, 2010
Dengue 2085? Hales S, Lancet 2002
Variole (bioterroriste) : modélisation Durée 235 [190;310] jours Doses vaccinales 5 440 [3 910;6 840] Personnes isolées 550 [415;686] Max. de personnes isolées 230 [170;300] J Legrand, Epidemiol Infect 2004
Importance du délai d intervention (sur la taille de l épidémie) Scénario de référence
Variole : Influence du R 0 Débat sur la valeur du R 0 (Enserink, Science, 2002)
Fièvre aphteuse : identification des zones à risque Carte du Ro Arnaud Le Ménach, GeoMed 2003
Emergence de H1N1pdm: Mexico, potentiel pandémique R0 < 2 Intervalle de génération = 3j
Mai, 2009: propositions de scénarios Une évolution de type SRAS (2003)? Une pandémie de type grippe espagnole (1918)? Une pandémie de type grippe de Hong Kong (1968-69)? Que sait-on de la virulence, de la pathogénicité?
Scénarios proposés en juin 2009 Immunization coverage = 15% Flahault et al. BMC Inf Dis, 2009
L expérience acquise pour tenter des projections H1N1pdm (France) Rapport du HCSP du 2 octobre 2009, Avis de l InVS daté du 28 septembre 2009, page 10
Pourquoi une seconde vague (en 2006) si forte?
Séquençage du génome du virus chikungunya Océan indien : 92 séquences de 89 patients Date Séquences A226 V226 Mars à Juin 2005 19 19 0 Septembre à Décembre 27 0 27 Janvier à Mars 2006 46 6 40 Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006
Reproduction number Incidence 0 2 4 6 8 10 2005-13 2005-17 2005-21 2005-25 2005-29 2005-33 2005-37 2005-41 2005-45 2005-49 2006-1 2006-5 2006-9 2006-13 Week 50000 10000 5000 1000 500 100 50 10 Deux vagues 3 < R < 4 mais une seule force épidémique Boelle et coll., Vect Born Zoon Dis, 2007
Alerte précoce et «remote sensing» Science, July 1999
El Niño Séries chronologiques
La Nina, 2004
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APRIL 2004 MAY 2004 JUNE 2004 Lamu Mombasa Lamu Mombasa Lamu Mombasa Comores Mayotte Réunion
Le modèle de convergence (Source IOM, 2003)
Conclusion Modélisation = Epidémiologie mathématique Les modèles mathématiques contribuent à la compréhension des maladies transmissibles Ils permettent d orienter le recueil épidémiologique (données d observation) Ils contribuent au guidage de l action publique (vaccination, mesures de prévention et de contrôle) Ils permettent d alerter, notamment aux conséquences possibles de différents scénarios envisageables Les prévisions qu ils délivrent restent des prévisions