Pharmacocinétique et Pharmacodynamique des Catécholamines DES Anesthésie réanimation B. Guéné
Catécholamines Catécholamines synthétiques Dopamine Noradrénaline Adrénaline Isoprénaline Dobutamine Dopexamine Catécholamines naturelles Dopamine Noradrénaline Adrénaline
Catécholamines NA stimulation des récepteurs effets cellulaires
Système sympathique (Σ) AD NA NA sécrétion de noradrénaline par le nerf Σ + si stimulation intense arrivée d adrénaline par le capillaire stimulation des récepteurs effets cellulaires
Système sympathique (Σ) Système de réaction au stress
Système sympathique (Σ)
Métabolisme du neuromédiateur foie COMT NA MAO NA re captage métabolisme local passage sanguin et métabolisme hépatique
Récepteurs Adrénergiques Récepteurs β: -3 types (β1, β2, β3): -Augmentation de la disponibilité calcique. β1: cœur et appareil juxtaglomérulaire β2: vaisseaux, bronches, utérus, poumons, (foie, muscle) β3: tissu adipeux Récepteurs α: -2 types (α1, α2): -Augmentation de la disponibilité calcique. α1: Activé par NA α2: Activé par Ad Largement repartis dans les différents tissus: Participe au tonus vasoconstricteur, Récepteurs DA: -5 types (DA1 à DA5) -Situé au niveau rénal, mésentérique, cérébral. DA1, DA2 des vx rénaux: Vasodilatation (DSR) DA1, DA2des tubules: augmentation de la diurèse et de la natriurèse. DA1 splanchniques et mésentériques: augmentation du flux.
Mode d action des récepteurs β et α2 adrénergiques
Mode d action des récepteurs α1 adrénergiques α
Régulation des récepteurs: Désensibilisation des récepteurs: diminution de la réponse à l exposition d un agoniste Séquestration des récepteurs: Transitoire: internalisation au sein de la membrane cellulaire Permanente «down regulation»: dégradation définitive du récepteur NA Dysfonctions des Récepteurs +++ β 1 + β 2 «Up regulation»: réponse exacerbée. β 2 β 1 α 1
Répartition des récepteurs Adrénergiques Σ cœur - cerveau muscles β 1 β 1 β 2 β 2 α 1 tube digestif reins β 2 α 1 α 1 α 1 D 1 peau muqueuses α 1 α 1 α 1 α 1 α 1
Récepteurs cardiaques AD NA NA β 1 α 1 β 2 80% 20% effet inotrope effet lusitrope effet inotrope
Récepteurs β1 adrénergiques: au niveau cardiaque vitesse dépolarisation sur nœud sinusal vitesse dépolarisation des fibres du NAV excitabilité ventriculaire Effet chronotrope + Effet dromotrope + Effet bathmotrope+
Récepteurs cardiaques
Récepteurs vasculaires AD NA DA NA DA β 2 α 1 D 1 vasoconstriction vasodilatation
Récepteurs α adrénergiques: au niveau vasculaire nerf Σ synapse Σ adventice couche de cellules musculaires lisses endothélium
Récepteurs vasculaires
Récepteurs β adrénergiques: au niveau du métabolisme
Stimulation des récepteurs adrénergiques
Catécholamines Catécholamines synthétiques Dopamine Noradrénaline Adrénaline Isoprénaline Dobutamine Dopexamine Catécholamines naturelles Dopamine Noradrénaline Adrénaline
Dopamine Dopamine β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 X X X X X X Effets dose-dépendants mcg.kg -1.min -1 < 5 - D 1 = effet vasodilatateur digestif rénal et coronaire. 5-10 + β 1 β 2 = effet inotrope et vasodilatateur > 10 + α 1 = effet inotrope et vasoconstricteur Relation dose-effet souvent en défaut Effet direct + sécrétion de noradrénaline Vasoconstriction possible à faibles doses
Action à «doses rénales» 0,5-2 ou < 5 µg/kg/min Nombreuses études Effet diurétique - variable et transitoire Fonction de l état du SRA Pas d amélioration de la fonction rénale Pharmacocinétique: Inactive en moins de 2 min Directement (acide homovanillique). Indirectement après transformation en noradrénaline (acide vanylmandélique) Pas d absorption orale (dégradation intestinale, passage hépatique)
Dobutamine Dobutrex β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 X Substance synthétique mixte - 2 isomères β 1 β 2 α 1 d-db +++ + - l-db + - + stimulation β 1 ± effet vasculaire Effets dose-dépendants Effet chronotrope à fortes doses Effet vasodilatateur à fortes doses > 15 mcg.kg -1.min -1
Effets variables selon l état du patient Effets délétères possibles: Tachycardie, troubles du rythme, troubles de la conduction. Hypotension artérielle en cas d hypovolémie et d acidose. Sur le myocarde: maintien de la balance consommationperfusion en O2 (sauf si tachycardie importante) Augmentation du flux splanchnique: Effet indépendant DC - redistribution du flux
Adrénaline β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 Adrénaline X X X X X Effets dose-dépendants Effet inotrope puissant Stimulation β 1 β 2 α 1 myocardique Sans effet vasculaire à faibles doses < 0,5 mcg.kg -1.min -1 Avec effet vasoconstricteur à fortes doses > 0,5 mcg.kg -1.min -1
Effet délétère sur la circulation splanchnique Sur le myocarde: perte de la régulation consommationperfusion en O2 Effets métaboliques et thermogénique: Hyperglycémie - hyperlactatémie - hypokaliémie Lipolyse et thermogenèse avec fièvre
Noradrénaline β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 Noradrénaline X X X Effets vasculaires prédominants Effet inotrope et surtout vasoconstricteur Dose-dépendant Effets bénéfiques ou délétères selon l état du patient Vasoconstriction délétère si bas débit bénéfique si vasoplégie
Non résorbé par voie digestive Demi-vie plasmatique: 2 à 3 min Transformation par désamination oxydative. Élimination rénale des métabolites
Isoprénaline β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 Isuprel X X X Inotrope le plus puissant Effet inotrope et chronotrope important Effet vasodilatateur généralisé important Effet inotrope limité en pratique par tachycardie et hypotension artérielle
Pas d absorption digestive, mais bonne résorption sous cutanée (latence de quelques minutes) En IV rapide: ½ vie plasmatique de 1 min En IV lente: ½ vie distribution de 2 à 5 min, ½ vie d élimination de 3 à 7h. Métabolisme: désamination oxydative Élimination rénale. Utilisation à l abris de la lumière
Dopexamine β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 D 1 Dopacard X X X Agoniste β 2 et dopaminergique Vasodilatation - effet inotrope modéré Hypotension Augmentation du flux splanchnique
A part: L EPHEDRINE Sympathomimétique non catécholaminergique Molécule de synthèse d origine végétale Mécanisme d action double: Directe: Stimulation des récepteurs α vasculaires et myocardiques, récepteurs β 1 Indirecte: libération de la noradrénaline endogène.
A part: L EPHEDRINE Epuisable après libération des réserves endogènes de noradrénaline (choc prolongé, insuffisance cardiaque évoluée) Vasopresseur puissant Inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positif modeste. Pas d effet sur la vascularisation placentaire.
Conclusion: Catécholamines Utilise les récepteurs adrénergiques du système nerveux autonome Répartition des récepteurs variables selon les tissus déterminant la pharmacodynamie Affinités respectives des catécholamines aux récepteurs expliquent la pharmacocinétique Variations inter-individuelles des catécholamines Indications propres des catécholamines