XARELTO MC Traitement de l embolie pulmonaire

XARELTO MC Traitement de l embolie pulmonaire FÉVRIER 2014 Marque de commerce : Xarelto Dénomination commune : Rivaroxaban Fabricant : Bayer Forme : Comprimé Teneurs : 15 mg et 20 mg Ajout d une indication reconnue Médicament d exception DESCRIPTION DU MÉDICAMENT Le rivaroxaban est un anticoagulant administré par voie orale qui inhibe directement le facteur Xa. Les teneurs de 15 mg et de 20 mg figurent à la section des médicaments d exception des listes de médicaments pour le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) ainsi que pour la prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez les personnes atteintes de fibrillation auriculaire non valvulaire, selon certaines conditions. Xarelto MC a récemment obtenu une indication de Santé Canada afin d inclure le traitement de l embolie pulmonaire ainsi que la prévention des récidives. Ainsi, la nouvelle indication se lit comme suit : «pour le traitement de la thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP)) et la prévention de la TVP et de l EP récurrentes». Les anticoagulants présentement utilisés pour le traitement de l embolie pulmonaire sont les antagonistes de la vitamine K, soit la warfarine (Coumadin MC et versions génériques) et le nicoumalone (Sintrom MC ). Comme un délai est requis pour obtenir un effet thérapeutique avec ces agents, un anticoagulant ayant un début d action rapide doit être amorcé en concomitance. Ainsi, des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), soit l énoxaparine (Lovenox MC ), la daltéparine (Fragmin MC ) ou la tinzaparine (Innohep MC ), de l héparine non fractionnée ou le fondaparinux (Arixtra MC ), sont utilisés par voie sous-cutanée jusqu à l atteinte d un rapport international normalisé (RIN) cible avec l anti-vitamine K. Tous ces anticoagulants sont inscrits à la section régulière des listes de médicaments. Il s agit de la première demande d évaluation de Xarelto MC par l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) pour le traitement de l embolie pulmonaire. VALEUR THÉRAPEUTIQUE Parmi les publications analysées, l étude EINSTEIN-PE (EINSTEIN-PE Investigators 2012) est retenue pour l évaluation de la valeur thérapeutique. Il s agit d un essai ouvert de non-infériorité de phase III, multicentrique et à répartition aléatoire. Son objectif est de comparer l efficacité et l innocuité du rivaroxaban à celles de l énoxaparine suivie de la warfarine. L étude a été menée chez 4 832 patients atteints d une embolie pulmonaire aiguë, symptomatique et confirmée objectivement. Cette dernière pouvait être accompagnée ou non d une TVP. La durée prévue de traitement était laissée à la discrétion du médecin traitant et pouvait s échelonner sur 3 mois, 6 mois ou 12 mois. Avant leur inclusion dans l étude, les patients pouvaient avoir reçu jusqu à 48 heures de traitement avec une HBPM, de l héparine non fractionnée ou le fondaparinux. Pour le traitement usuel, des injections sous-cutanées d énoxaparine, administrée deux fois par Page 1

jour à une dose de 1 mg/kg, étaient combinées à une dose uniquotidienne de warfarine qui était individualisée afin d obtenir un RIN de 2,0 à 3,0. L usage de l énoxaparine devait s échelonner durant au moins cinq jours et il prenait fin lorsqu un RIN d au moins 2,0 était obtenu durant deux jours consécutifs. Le plan d analyse statistique prévoyait une analyse de non-infériorité pour le paramètre d évaluation principal d efficacité, soit un composite regroupant les embolies pulmonaires fatales et non fatales ou les TVP. Le résultat satisfaisait au critère de non-infériorité lorsque la borne supérieure de l intervalle de confiance à 95 % du rapport des risques instantanés (RRI, hazard ratio) était inférieure à 2,0 pour le composite. Le paramètre d évaluation principal d innocuité était les saignements cliniquement significatifs, soit un composite regroupant les saignements majeurs et les saignements non majeurs cliniquement significatifs. Un comité indépendant était responsable de valider à l aveugle les différents événements cliniques. L âge moyen des participants était de 58 ans. Approximativement 65 % des patients présentaient une embolie pulmonaire non provoquée, c est-à-dire sans facteur de risque identifiable, et environ 25 % étaient également atteints d une TVP concomitante. Plus de 90 % des patients avaient déjà reçu au moins une dose d HBPM avant leur inclusion à l étude. Le pourcentage de sujets ayant reçu un traitement planifié de 3 mois était d environ 5 %, alors qu il était d environ 57 % et 37 % pour les durées de traitement de 6 mois et de 12 mois, respectivement. Pour les patients ayant reçu le traitement usuel, la durée médiane de traitement avec l énoxaparine était de huit jours et le RIN s est trouvé dans l intervalle thérapeutique dans 62,7 % du temps, en moyenne. Le tableau suivant illustre les principaux résultats de l étude. Principaux résultats de l étude EINSTEIN-PE (EINSTEIN-PE Investigators 2012) Paramètres d évaluation a Rivaroxaban Traitement RRI standard (n = 2 419) (IC95 %) b (n = 2 413) OBJECTIF PRINCIPAL D EFFICACITÉ Embolie pulmonaire fatale ou non, ou thrombose veineuse profonde 2,1 1,8 1,12 (0,75 à 1,68) OBJECTIF PRINCIPAL D INNOCUITÉ Saignement cliniquement significatif c 10,3 11,4 0,90 (0,76 à 1,07) OBJECTIFS SECONDAIRES Saignement majeur 1,1 2,2 0,49 (0,31 à 0,79) Bénéfice clinique net d 3,4 4,0 0,85 (0,63 à 1,14) Mortalité sans égard à la cause 2,4 2,1 1,13 (0,77 à 1,65) a Fréquence des événements exprimée en proportion de patients (%) b Rapport des risques instantanés (intervalle de confiance à 95 %) c Un saignement cliniquement significatif désigne un saignement majeur selon la définition de l International Society on Thrombosis and Haemostasis ou un saignement non majeur jugé cliniquement significatif. d Le bénéfice clinique net est un composite qui regroupe l embolie pulmonaire (fatale ou non), la thrombose veineuse profonde et les saignements majeurs. Les résultats de l étude EINSTEIN-PE permettent de conclure que l effet du rivaroxaban est non inférieur à celui d un traitement usuel avec la warfarine associée initialement à l énoxaparine. En effet, la borne supérieure de l intervalle de confiance à 95 % du RRI du paramètre d évaluation principal (1,68) est inférieure au seuil préétabli de 2,0. Cependant, il convient de noter qu une augmentation marginale du risque de récurrence d événements thromboemboliques est associée au rivaroxaban comparativement au traitement usuel. En ce Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 2

qui concerne les paramètres d innocuité, le rivaroxaban est associé à une réduction statistiquement significative du risque de saignements majeurs. Dans cette étude : La répartition des sujets selon les caractéristiques de base connues est adéquate. Cependant, les patients sont relativement jeunes et présentent peu de comorbidités (fonction rénale réduite ou obésité), ce qui rend difficile l extrapolation des résultats à la population québécoise. Le comparateur retenu est conforme aux lignes directrices de traitement de l American College of Chest Physicians (Kearon 2012) et à la pratique clinique. L absence d insu et la nature symptomatique de certains paramètres d évaluation amènent un risque de biais de détection. La marge de non-infériorité, fixée à 2,0, est jugée élevée par les experts consultés. Cependant, elle est de la même ampleur que celle généralement admise lors d essais de non-infériorité avec d autres anticoagulants. Seuls les résultats de l analyse selon l intention de traiter sont publiés, cependant l INESSS a eu accès à des données non publiées qui confirment que les résultats de l analyse per protocole sont concordants. Ainsi, malgré certaines limites, l INESSS est d avis que la démonstration de la noninfériorité est valable. Il est important de considérer que la majorité des patients avaient reçu une dose d un autre anticoagulant avant leur inclusion dans l étude, ce qui rend l efficacité de l amorce directe du rivaroxaban difficile à évaluer. Finalement, selon les lignes directrices de traitement (Kearon), une anticoagulation à long terme doit parfois être envisagée chez certains patients. Ce traitement à long terme doit idéalement se poursuivre avec le même agent. Ainsi, l INESSS est préoccupé par le peu de données disponibles sur l usage à long terme du rivaroxaban. D autant plus que l adhésion au traitement et la fréquence de suivi dans un contexte d utilisation réelle risquent d être différentes de celles observées durant un essai clinique à court terme. Les conséquences cliniques d une variation dans ces éléments sont difficiles à apprécier. En conclusion, le rivaroxaban est jugé non inférieur au traitement composé de l énoxaparine suivie d un antagoniste de la vitamine K. Cependant, la seule étude de non-infériorité disponible rapporte une augmentation marginale du risque d événements thromboemboliques avec le rivaroxaban et elle comporte certaines limites. Considérant que le traitement usuel est appuyé par des données ayant un niveau de preuve supérieur et un recul clinique important (Kearon), l INESSS reconnaît la valeur thérapeutique du rivaroxaban sur la diminution de la récidive d événements thromboemboliques dans le contexte de l embolie pulmonaire chez les personnes qui ne peuvent recevoir la thérapie constituée d une HBPM suivie d un antagoniste de la vitamine K. JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ Le coût du traitement avec le rivaroxaban à la dose de 15 mg deux fois par jour pour 21 jours, puis de 20 mg une fois par jour pour un total de 3 mois, est de 341 $. Le coût d un traitement séquentiel d une HBPM et d un antagoniste de la vitamine K varie de 415 $ à 552 $ pour cette même durée, selon le choix de l HBPM, la dose de celle-ci et le temps nécessaire à l ajustement thérapeutique de la warfarine, l antagoniste de la vitamine K retenu pour l analyse. Quant au coût pour un traitement de 6 mois et de 12 mois, il est estimé à 623 $ et à 1 187 $, respectivement, pour le rivaroxaban. Ce coût est plus élevé que celui de la séquence de Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 3

traitement constituée d une HBPM suivie de la warfarine pour une période équivalente. Tous ces coûts sont estimés en incluant le coût moyen des services professionnels du pharmacien. Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-utilité non publiée compare le rivaroxaban au traitement séquentiel par l énoxaparine suivie de la warfarine, chez des adultes présentant une embolie pulmonaire symptomatique. Pour l analyse principale, trois durées de traitement sont considérées, soit 3 mois, 6 mois ou 12 mois. Une analyse additionnelle porte sur l efficience d un traitement à vie avec le rivaroxaban. Les caractéristiques de ces deux analyses sont les suivantes : un modèle de Markov qui représente l évolution du patient avec plus d une douzaine d états de santé comprenant l embolie pulmonaire, les récidives d embolies pulmonaires ou de TVP, les hémorragies, les complications à long terme ou le décès. D autres états de santé sont ajoutés pour la seconde analyse, dont un état qui correspond à un patient toujours sous traitement plus d un an après la survenue d un premier événement thromboembolique; des horizons temporels de 5 ans pour la première analyse et à vie pour la seconde; une efficacité qui est rapportée en termes de diminution du risque des récurrences de thromboembolies veineuses (TVP et embolie pulmonaire) et d hémorragies. Les données d efficacité et d innocuité comparatives entre le rivaroxaban et le traitement usuel proviennent de l étude EINSTEIN-PE et celles sur les répercussions à plus long terme, de la documentation scientifique. Pour la seconde analyse, après la première année l effet à long terme de la warfarine est dérivé d une revue systématique (Streiff 2006); des valeurs d utilité qui proviennent de diverses sources publiées; une perspective d un ministère de la santé dans laquelle les coûts médicaux directs retenus sont ceux de la médication, de son administration et du suivi du patient, ainsi que ceux associés aux soins lors d événements cliniques requérant, ou non, une hospitalisation. La perte de productivité liée à l hospitalisation, aux visites médicales et à la réadaptation est ajoutée pour la perspective sociétale. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 4

Ratios coût-utilité différentiels du rivaroxaban comparativement au traitement séquentiel de l énoxaparine suivie de la warfarine chez des adultes ayant une embolie pulmonaire symptomatique, pour un horizon temporel de 5 ans selon la durée de la thérapie Fabricant INESSS Durée de thérapie 3 mois 6 mois 12 mois Les 3 périodes PERSPECTIVE D UN MINISTÈRE DE LA SANTÉ HORIZON 5 ANS Différence de QALY xxx xxx xxx Différence de coûts xxx $ xxx $ xxx $ Ratio coût-utilité ($/QALY gagné) xxxxxxx a xxxxxxx a xxxxxxx a ANALYSE DE SENSIBILITÉ De xxxxxxx a à De xxxxxxx a à De xxxxxxx a à Déterministe xxx $/QALY xxx $/QALY xxx $/QALY univariée gagné gagné gagné La probabilité que le rivaroxaban soit xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx est de : Probabiliste PERSPECTIVE SOCIÉTALE HORIZON 5 ANS Ratio coût-utilité ($/QALY gagné) a b xxx % xxx % xxx % La probabilité est de xxx % que le ratio soit inférieur à 50 000 $/QALY gagné et de xxx % qu il soit inférieur à 100 000 $/QALY gagné Efficacité égale, légèrement moins coûteux Coût-efficace b Majorité des scénarios : efficacité égale, légèrement moins coûteux Rarement : moins cher et moins efficace xxxxxxx a xxxxxxx a xxxxxxx a légèrement moins Efficacité égale, coûteux Stratégie qui est xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx que ses comparateurs Les ratios coût-utilité différentiels obtenus sont dans les limites des valeurs jugées acceptables Ratios coût-utilité différentiels du rivaroxaban comparativement au traitement séquentiel de l énoxaparine suivie de la warfarine chez des adultes ayant une embolie pulmonaire symptomatique, pour une durée de la thérapie et un horizon temporel à vie Fabricant INESSS PERSPECTIVE D UN MINISTÈRE DE LA SANTÉ HORIZON À VIE Différence de QALY xxx De 25 053 $/QALY Différence de coûts xxx $ gagné à 48 612 $/QALY Ratio coût-utilité différentiel xxx $/QALY gagné gagné ANALYSE DE SENSIBILITÉ Déterministe univariée De xxxxxxx a à xxx $/QALY gagné De 5 312 $/QALY gagné à 113 070 $/QALY gagné Probabiliste La probabilité est de xxx % que le ratio soit inférieur à 50 000 $/QALY gagné et de xxx % n.d. qu il soit inférieur à 100 000 $/QALY gagné PERSPECTIVE SOCIÉTALE HORIZON À VIE Ratio coût-utilité différentiel xxx $/QALY gagné Coût-efficace b a Stratégie qui est xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx que ses comparateurs b Les ratios coût-utilité différentiels obtenus sont dans les limites des valeurs jugées acceptables n.d. Non disponible Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 5

L INESSS juge que les analyses pharmacoéconomiques sont de bonne qualité méthodologique et que le modèle représente de façon acceptable l évolution des complications liées à la condition médicale. Toutefois, notons certaines limites : Les valeurs d utilité des événements et des complications ne proviennent pas de l étude pivot, mais d autres sources qui utilisent diverses méthodes de mesure. De plus, certaines valeurs sont jugées trop faibles. Les coûts attribués aux événements thromboemboliques et aux saignements sont différents de ceux obtenus de sources jugées plus adéquates. Pour la modélisation d un traitement à vie : Il y a une grande incertitude au sujet de l innocuité à long terme du rivaroxaban quant au risque de saignements alors que l hypothèse à la base du modèle est qu il y a un maintien du risque observé dans l étude EINSTEIN-PE. La persistance au traitement et la fréquence de suivi dans un contexte d utilisation réelle à long terme risquent d être différentes de celles observées durant un essai clinique à court terme. Les conséquences cliniques d une variation de ces éléments sont difficiles à quantifier. Pour un traitement à vie dans la perspective d un ministère de la santé, les résultats des analyse de sensibilité de l INESSS correspondent à un grand écart de ratios, mais les ratios les plus plausibles seraient ceux situés entre 25 053 $/QALY gagné et 48 612 $/QALY gagné. En effet, après l ajustement des deux premiers éléments, on obtient des différences de coûts moindres que celles estimées par le fabricant, mais le rivaroxaban xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx. Par ailleurs, le ratio coût-utilité est très sensible à la probabilité de saignement et, considérant la borne supérieure de l intervalle de confiance à 95 % du RRI (1,07), il pourrait augmenter jusqu à des valeurs jugées non acceptables. Finalement, concernant l utilisation à long terme, une grande incertitude persiste au sujet de l adhésion au traitement et de l efficacité réelle qui peut en découler. En tenant compte de tous ces éléments, l INESSS juge que le rivaroxaban satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique pour le traitement des adultes ayant une embolie pulmonaire symptomatique, quelle que soit la durée du traitement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) Le rivaroxaban présente l avantage d une prise orale comparativement aux HBPM qui sont administrées par voie sous-cutanée. Toutefois, contrairement à celui des héparines et de la warfarine, son effet ne peut être renversé par le sulfate de protamine ou la vitamine K, ni par aucun autre produit d usage courant. En conséquence, des préoccupations demeurent quant aux saignements qui pourraient entraîner le recours accru à des dérivés sanguins. Les personnes qui reçoivent un traitement anticoagulant avec la warfarine en milieu ambulatoire ont besoin d un suivi strict de leur thérapie, lequel nécessitent l usage fréquent de ressources humaines et matérielles du système de santé. Le coût de ce dernier diffère selon le type de suivi et la source d information utilisée. Le recours aux nouveaux anticoagulants tels le rivaroxaban entraîne des économies liées à la diminution du nombre de personnes requérant un tel suivi. Toutefois, ces économies ne correspondent pas en totalité à des économies tangibles pour le système de santé. La diminution du nombre de suivis permet plutôt une réallocation des ressources humaines vers la dispensation d autres soins de santé, pour une meilleure efficience du réseau. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 6

Analyse d impact budgétaire Afin d apprécier l impact de l ajout d une nouvelle indication reconnue pour le rivaroxaban, le fabricant fournit une analyse d impact budgétaire de type épidémiologique qui tient également compte des parts de marché des médicaments comparateurs. Afin d estimer le nombre de patients présentant une embolie pulmonaire symptomatique, des incidences annuelles de xxx % et de xxx % ont été considérées, respectivement pour ceux âgés entre 18 ans et 65 ans et ceux âgés de 65 ans ou plus. L estimation tient compte de durées de traitement xxxxxxx xxxxxx. Pour le budget de la RAMQ, le fabricant émet les hypothèses suivantes : La majorité des parts de marché du rivaroxaban proviendraient des personnes qui autrement auraient reçu xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx. Le rivaroxaban serait utilisé chez des personnes qui présentent une embolie pulmonaire symptomatique, dans des proportions de xxx % la première année, de xxx % la deuxième et de xxx % la troisième. Pour le budget des établissements de santé, le fabricant émet l hypothèse que xxxxxxx des patients seraient traités initialement en milieu hospitalier. Il est estimé que la durée moyenne d un séjour serait de xxx jours et que la durée de traitement avec une xxxx serait de xxxx jours, alors que la warfarine serait administrée dès la première journée. Fabricant a Impact budgétaire net de l ajout d une indication reconnue pour Xarelto MC aux teneurs de 15 mg et 20 mg aux listes de médicaments pour le traitement de l embolie pulmonaire symptomatique Scénarios An 1 An 2 An 3 Total Analyse de Pour trois ans, coûts les plus faibles xxx $ sensibilité Pour trois ans, coûts les plus élevés xxx $ RAMQ xxx $ xxx $ xxx $ xxx $ Établissements xxx $ xxx $ xxx $ xxx $ RAMQ a 1 858 190 $ 1 979 343 $ 2 124 296 $ 5 961 829 $ INESSS Analyse de Pour trois ans, coûts les plus faibles 2 790 215 $ Sensibilité a Pour trois ans, coûts les plus élevés 8 523 306 $ Établissements -195 181 $ -260 133 $ -340 291 $ -795 605 $ a Coût incluant la marge bénéficiaire du grossiste et le coût des services professionnels du pharmacien L INESSS juge que les prévisions du fabricant sont sous-estimées et que certaines hypothèses sont inadéquates. Celles-ci sont révisées et une nouvelle analyse d impact pour le budget de la RAMQ est réalisée en considérant les éléments suivants : un nombre plus élevé de personnes présentant une embolie pulmonaire; une proportion plus élevée de personnes anticoagulées pour cette condition; des proportions de traitements d une durée de 3 mois, de 6 mois, de 12 mois ou à vie réparties selon les situations cliniques décrites dans les lignes directrices (Kearon); Pour l estimation de l impact sur le budget des établissements de santé, l INESSS retient : une proportion plus faible de patients qui seraient hospitalisés; l ensemble des patients hospitalisés pour une embolie pulmonaire alors que seulement ceux assurés au régime général sont considérés par le fabricant; un nombre de jours d administration d une HBPM plus petit. En conséquence, des coûts additionnels d environ 6 M$ pourraient être imputés au budget de la RAMQ pour les trois premières années suivant l ajout de cette nouvelle indication reconnue au Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 7

rivaroxaban. Par ailleurs, le budget en médicaments des établissements de santé pourrait bénéficier d économies d un peu plus de 795 000 $ pour la même période. RECOMMANDATION L INESSS a considéré les éléments suivants pour formuler sa recommandation : Le rivaroxaban est jugé non inférieur au traitement composé de l énoxaparine suivie d un antagoniste de la vitamine K quant à la réduction des récidives d événements thromboemboliques dans le contexte d une embolie pulmonaire. Le traitement usuel est appuyé par des données ayant un niveau de preuve supérieur et un recul clinique important alors qu une seule étude de non-infériorité, comportant certaines limites, rapporte l efficacité et l innocuité du rivaroxaban pour cette indication. Dans le contexte d une thérapie d un an ou moins, le rivaroxaban présente, dans la majorité des situations, une efficacité légèrement plus grande pour des coûts légèrement inférieurs à ceux du traitement standard. Pour un traitement à vie, malgré la présence d incertitude, le rapport entre le coût et l efficacité du rivaroxaban est jugé acceptable. Le budget de la RAMQ se verrait imputer des coûts additionnels d environ 6 M$ pour les trois années suivant l ajout de la nouvelle indication alors que les établissements de santé pourraient bénéficier d économies d environ 800 000 $ pour la même période. En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l INESSS recommande au ministre d ajouter une indication reconnue pour les teneurs de 15 mg et 20 mg de Xarelto MC à la section des médicaments d exception des listes de médicaments. De plus, il recommande que son inscription soit précédée d une étoile ( ) pour favoriser le traitement de la demande d autorisation dans les plus brefs délais. L indication reconnue serait la suivante : pour le traitement des personnes atteintes d une embolie pulmonaire qui ne peuvent recevoir la thérapie constituée d une héparine suivie d un traitement par un antagoniste de la vitamine K; Le traitement de l embolie pulmonaire avec le rivaroxaban doit inclure la dose biquotidienne de 15 mg pendant les 3 premières semaines de traitement suivie d une dose quotidienne de 20 mg. PRINCIPALES RÉFÉRENCES UTILISÉES - EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, et coll. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97. - Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et coll. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. - Streiff MB, Segal JB, Tamariz LJ, et coll. Duration of Vitamin K Antagonist Therapy for Venous Thromboembolism: A Systematic Review of the Literature. Am J Hematol 2006;81:684 91. Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 8