Une réponse immunitaire "efficace" Quelques rappels : Mécanismes de protection Implication du système immunitaire dans l homéostasie de l organisme Élimination de cellules en apoptose Relations potentielles avec la pathologie Le système nerveux central : un système «protégé» : rôle de la BHE. Hypothèses physiopathologiques : Leucoencéphalite multifocale progressive, démyélinisation aiguë, SEP Th17 Treg Th2 Organiser une réponse immunitaire adaptée Th1 Facteurs de croissance et vasculogenèse Éviter une réponse inappropriée Bactéries Parasites Pathogène à multiplication extracellulaire Agressions «intérieures» (cancers, cellules en dégénérescence ) Agressions «extérieures» Pathogène à multiplication intracellulaire Virus du CHRU de Lille 1
Complément Défensines Cellules endothéliales Polynucléaire neutrophile Rôle essentiel des cellules dendritiques un lien entre immunité innée et immunité adaptative PPAI Plaquettes Immunité humorale Phase vasculaire Mastocyte Macrophage IL 1 Cellule dendritique Chimiokines Ac Lymphocyte B TLRs Inflammasome Antigène Phase cellulaire IL 12 IFNg CMH IL 2 TCR Lymphocyte T CD4 IL 4 IFNg Lymphocyte T CD8 Immunité innée Minutes Réponse "naturelle" (NK, lymphocytes T gamma/delta ) Immunité adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Immunité Cellulaire Heures Jours Semaines Agents fungiques, bactéries IL 17, TNF alpha, IL 6, IL 1 CD80/86 CD28 Tolérance Th17 IL 10 TGF bêta CTLA 4 Helminthes IL 4, IL 5, IL 13 ; CD86 CD28 Pathogènes intracellulaires IFN gamma, IL 12, IL 18 ; CD80 CD28 Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure ) façonne la réactivité du système immunitaire du CHRU de Lille 2
Élimination des cellules en apoptose Que ce passe t il en cas de dysfonctionnement?? La pathologie «Self Associated motif Patterns» du CHRU de Lille 3
CD200 Une séquence hiérarchisée de signaux Signaux sécrétés Phospholipides de membrane CD14 CD36 CD68 Lox 1 CD 31 CD47 Facteur temps +++ Phospholipides de membrane Complément : C1 Q, MBL IgM Pentraxine3 CRP Tolérance En rouge, les molécules en relation avec le système immunitaire Exprimés ou adsorbés NLRs RAGE TLRs Caspase 1 «Damage Associated motif Patterns» du CHRU de Lille 4
Lésion primaire Métalloprotéases Traumatique Infectieuse Ischemique Toxique (Auto)immune Dégénérative Macrophages Cellules gliales Cellules stromales Lésions dégénératives Déficit énergétique Dérivés réactifs de l oxygène et du nitrogène IL-1;TNF Glutamate Perturbation des fonctions mitochondriales Lésion primaire Métalloprotéases Traumatique Infectieuse Ischemique Toxique (Auto)immune Dégénérative Macrophages Cellules gliales Cellules stromales Réparation des tissus Déficit énergétique Dérivés réactifs de l oxygène et du nitrogène IL-1; TNF Glutamate Perturbation des fonctions mitochondriales du CHRU de Lille 5
Chronicité Lésion primaire Metalloproteinases Traumatique Infectieuse Ischemique Toxique (Auto)immune Dégénérative Macrophages Cellules gliales Cellules stromales Lésions dégénératives Déficit énergétique Dérivés réactifs de l oxygène et du nitrogène IL-1;TNF Glutamate Perturbation des fonctions mitochondriales Relations du CHRU de Lille 6
Rôle de la barrière hémato encéphalique (BHE) +++ Nutriments Hormones Cellules Drogues BHE = Interface active Passage restreint (contrôlé) des nutriments des hormones des drogues et médicaments des cellules de l'immunité (Lc) Agression Oligo dendrocyte Neurone Pas d expression du HLA HLA Production d IL 10HLA HLA Lymphocyte Dr S. Dubucquoi, Institut d'immunologie du CHRU de Lille Expression du ligand de FAS Souffrance Relations privilégiées 7
Sujet sain Système immunitaire Sain Déficit immunitaire? Pathologie aiguë Env t Environnement (monde infectieux) Pathologie chronique Maladie auto immune? Maladie à composante immunitaire? du CHRU de Lille 8
Relations entre système immunitaire et pathologies du SNC? 4 hypothèses physiopathologiques "Infection persistante" "Contagion épitopique" ("Epitope spreading") "Mimétisme moléculaire" ("molecular mimicry") Activation des "profiteurs" ("bystander activation") Leuco-Encéphalomyélite Multiple Progressive (LEMP) Démyélinisation aiguë (ADEM) Sclérose en plaques (SEP) Déficit immunitaire? Infection virale persistante Inflammation secondaire Agression directe Avec dégénérescence (LEMP) Lc Exo Ag Persistance Déterminisme génétique VIH Effet iatrogène (Natalizumab) CPA Agression indirecte (ADEM, SEP) Ag (soi) Ag (soi) LT reg «Contagion épitopique» Dr S. Dubucquoi, Institut d'immunologie du CHRU de Lille Ag (soi) 9
Infection virale persistante? LEMP : agression directe du SNC par le pathogène 1) Infection tissulaire par agent pathogène (virus JC) Déficit immunitaire? 2) Inefficacité de la réponse immunitaire Soit par déterminisme génétique (sujets prédisposé) Infection par VIH ou effet iatrogène (exemple : complication du traitement par Ac monoclonal anti- VLA-4 (Natalizumab) 3) Destruction tissulaire par le pathogène 4) La réponse inflammatoire secondaire à la destruction tissulaire majeure peut renforcer le processus lésionnel 7) Entretien et amplification du processus lésionnel 6) Recrutement et activation de lymphocytes reconnaissant les Ag du soi 5) Présentation d antigènes du soi 4) Recrutement de nouvelles CPA 3) Persistance de l agent infectieux, et destruction tissulaire SEP / ADEM: agression indirecte du SNC par le système immunitaire 2) Inefficacité de la réponse immunitaire 1) Infection tissulaire par agent pathogène (virus de Theiler) «Contagion épitopique»? Mimétisme moléculaire CPA exo Ag Exo antigène mimant le soi LT reg Ag (soi) Lc T ou B Déterminisme génétique (HLA) LT reg Lc auto réactif «Activation des profiteurs» du CHRU de Lille 10
Mimétisme moléculaire? SEP: agression indirecte du SNC par le SI Déficit immunitaire? 1) Certains agents infectieux se décorent des mêmes Ag que nos propres cellules 2. Le SI ne fait pas la différence entre ce qu il doit rejeter (pathogène) de ce qu il doit conserver («soi»). Cela peut dépendre de la qualité de présentation (molécule HLA) 3) Ce phénomène entretient le processus lésionnel 4) Les Lymphocytes T reg contrôlent (normalement) ce processus 5) Ces lymphocytes peuvent être auto-réactifs et générer des dégâts tissulaires 4) Dans les conditions physiologiques, ces lymphocytes ne seraient pas recrutés 3) Recrutement et activation locale de lymphocytes (contexte inflammatoire) 2) Réponse (normale)du SI. Elle devient chronique 1) Infection tissulaire par agent pathogène «Activation des profiteurs»? Env t Aucune (maladie dégénérative) + Mauvaise réponse du système immunitaire (Retard, déficit) Génétique + «Agressivité intrinsèque» du système immunitaire (auto immunité) Quelles relations avec le système immunitaire = Maladies à composante auto immune du CHRU de Lille 11
1 Implication du système immunitaire Résolution (Sujet sain) Événement initiateur (environnemental?) 2 Implication du système immunitaire Amplification du processus inflammatoire M AL Chronicité Implication du système immunitaire A DI 3 E du CHRU de Lille 12
Prolifération CPA Lc Ciblage global Corticoïdes Toxicité : Immunosuppresseurs «Elimination naturelle» : Ac monoclonaux Anti-CD52 (Alemtuzumab) Action limitée à une (quelques) population(s) Toxicité : (Leflunomide/ Cellcept) Per os : Teriflunomide Cladribine «Elimination naturelle» : Ac monoclonaux Anti-CD20 (Rituximab) Vaccination anticlonotypique Récepteurs Cytokines Immunité innée Lymphocytes Lymphocyte T B dendritiques Régulateurs du CHRU de Lille 13
Interféron béta : Modulation de la présentation. Régulation de la costimulation Glatiramer acétate : Régulation de la production des cytokines et conversion vers un profil antiinflammatoire Acide fumarique Ac monoclonal anti- CD25 (Daclizumab) : Réduction de la production d IL-2. Emergence d un profil régulateur (Polyarthrite Rhumatoïde : Anti-TNF ; CTLA-4 Ig ) Ac monoclonal anti- VLA-4 (Natalizumab/ Tysabri) : Blocage de l interaction de VLA-4 (récepteur d adhérence) avec son ligand (VCAM-1). Empêche la domiciliation des lymphocytes activés dans le tissu enflammé (cerveau, intestin). Fingolimod (FTY 520) Rétention des lymphocytes dans le ganglion Acide fumarique Réduction des mécanismes d adhérence cellulaire et de la production de cytokines du CHRU de Lille 14
Acide fumarique Statines sylvain.dubucquoi@chru-lille.fr site web : http://biologiepathologie.chru-lille.fr Rubrique : «Pathologies» et «Cours en ligne» Dr S. Dubucquoi, Institut d'immunologie du CHRU de Lille 15