Transplantation Rénale Item 127

Transplantation Rénale Item 127

Qui greffer et quand? Insuffisance de fonction sévère, menaçant l existence à court/moyen terme, sans autre possibilité thérapeutique Myocardiopathie sévère Insuffisance respiratoire Insuffisance hépatique chronique ou aigue (hépatites fulminantes) Diabète insulino-dépendant

Insuffisance rénale Il y a environ 2 millions d insuffisants rénaux en France Plus de 45 000 Français ne survivraient pas sans dialyse ou greffe 7000 6000 5000 3000 2000 1000 0 en attente 4000 greffe de rein 2004 2005 2006 2007 Nombre de patients en attente de greffe de rein et greffes de rein réalisées en France

Un rein pour qui et quand? IRC irréversible car la transplantation offre une meilleure survie que la dialyse,

Survie : Dialyse versus Greffe TxR : 23,000 HD : 46,000 NEJM, 1999

Un rein pour qui et quand? IRC irréversible Mais avant dialyse: préemptif IRC de grade 4 se rapprochant du grade 5: DFG < 15-20 ml/mn/1.73 m 2 Intérêt d un avis précoce : information débroussaillage greffe préemptive (donneur vivant+++)

Contre-indications Tout ce qui rend la transplantation Inutile, si menace vitale ou démence ou trop dangereuse Cancer récent ou non contrôlé, Infection récente ou non contrôlée, CI opératoire: cardiaque ou respiratoire i

Contre-indications-2 ti ns Tout ce qui va diminuer ++ les chances de succès: Troubles psychiatriques graves, abus de substances ou dépendance ->Absence de compliance (médicamenteuse, surveillance ) -Car pénurie+++

Taux de pénurie = nombre total de candidats pour un greffon En France SIOSSud Sud Ouest Coeur 2 2,4 Foie 2,1 2 Pancreas 3,3 2,2 Poumons 16 1,6 18 1,8 Rein 4,1 3,2

Le don de rein: par qui?. On peut être donneur de rein -jusqu à 80-86 86 ans -si on n a pas exprimé de refus -si l on n a pas de maladie contagieuse -ni de maladie rénale

1- Donneur décédé Position par rapport au prélèvement - choix personnel - à faire à froid L exprimer +++ - carte de donneur - papier p libre - information de l entourage - registre des refus

Evolution de l âge du donneur en France Rapport Agence de Biomédecine 2007

Pourquoi un donneur vivant? Diminuer l attente +++ Favoriser la compatibilité Meilleurs résultats +++ Mais ne pas oublier le donneur Mortalité: 0,03-0,06 % Complications: 9,3, %

Proportions des différentes greffes dans le monde en 2007 100% 80% 60% 40% 20% 0% Donneur Vivant Donneur Décédé Fra rance Autr tralie USA Royaume Uni Allemag agne Autric triche Belgiq gique Suède

Les critères de choix: les 8 priorités i 1/ Super Urgence (faillite d abord vasculaire) 2/ Greffe double organe (rein-cœur; rein-foie) 3/ Greffe rein-pancréas 4/ Hyperimmunisé Antigènes Permis (Ac anti HLA > 80%, Ag autorisés identifiés) 5/ Hyperimmunisé (Ac anti HLA > 80%) 6/ Immunisé Priorité Nationale (Groupe sanguin ou HLA rare) 7/ Enfant de moins de 16 ans 8/ Immunisé Priorité Régionale

Règles de répartition des greffons en France: le score Score recalculé lé en fonction de chaque donneur pour l ensemble des receveurs ABO compatibles Permet de «classer» les receveurs potentiels En fonction de critères Equité +++ Efficacité: assurer longue survie du greffon Efficacité: assurer longue survie du greffon Faisabilité

Le score de la ZIPR5 V4 = + 100 x f (ATTr) + 500 x f1 (DIAL R ) + 200 x f2 (1) (HLA AB R-D ) + 400 x f2 (2) (HLA DR R-D ) + 300 x f3 (Dif AGE R-D ) + 300 x f5 (FAG R ) + 120 x f7 ( Equipe LM5RA) + 100 x f7 ( Equipe BO5RA)

Gérer la pénurie Au niveau individuel: Balance bénéfices/risques L âge n est pas vraiment limitant it t Au niveau communautaire: déficit permanent de donneurs...

Attente... 10 à 24 mois selon groupe ABO A<0<B<AB Plus si Anticorps anti-hla: =hyper immunisés i

Modalités de la Greffe

La compatibilité: Le «cross-match» cellules du Donneur et sang (AC) du Receveur

La Transplantation Rénale (T)

Rejet * Longtemps facteur limitant * Actuellement, rejet cellulaire aigu dans <10% des cas * Mais rejet chronique existe toujours * Et émergence des rejets humoraux

Rejet aigu grade 1

C Rejet aigu

Rejet humoral : lésions vasculaires Vascularite Infiltration lymphocytaire Nécrose fibrinoïde Margination de neutrophiles et monocytes au niveau des capillaires péritubulaires dilatés

Fixation du C4d sur les CPT (Racusen, 2003)

Rejet aigu humoral Historiquement 10 % des RA, actuellement proche des 50 % des RA Pourquoi? Augmentation du nombre de patients à risque immunologique gq : retx, hyperimmunisés, ABO incompatibles Amélioration des techniques de détection des Ac anti-hla, définition des spécificités é Amélioration des techniques de cross-match Meilleure caractérisation histologique:c4d

Donc, imunosuppression indispensable Ses principes dépendent - des mécanismes de la reconnaissance Ag - et de l activation lymphocytaire qu elle déclenche

Reconnaissance directe rejet cellulaire précoce Les lymphocytes T alloréactifs du receveur interagissent par réaction croisée avec des complexes CMH-peptide p présents sur les CPAg du donneur Cellule dendritique du donneur CMH TCR Lymphocyte T du receveur Allo-Ag

Reconnaissance indirecte- classique les lymphocytes T du Receveur reconnaissent un complexe CMH-peptide p exprimé par les CPAg du Receveur. C est le peptide qui est non-soi. HSR: cytokines qui activent cellules B et production d AC du rejet chronique Cellule dendritique du receveur CMH TCR Lymphocyte T du receveur Allo-Ag

CPAg T H HLA II CD3 Signal 1: reconnaissance Ag

Activation lymphocytaire par reconnaissance Antigénique Signal 1: reconnaissance Ag, + Signal 2 de co-stimulation CD28/B7 CD40/CD40L => cytokines -> activation du système destructeur - Sans 2 signal: activation incomplète anergie (forme de tolérance)

CPAg T H HLA II CD3 B7 CD28 IL2 CD8/ CD4 effecteurs

Activation lymphocytaire par reconnaissance Antigénique Signal 1 + Signal 2 Signal 3 dans lymphocytes effecteurs -> progression dans le cycle cellulaire et prolifération des lymphocytes T par activation at mtor

CPAg Anti calcineurines Ciclosporine Tacrolimus HLA II IL2 CD8/ CD4 effecteurs

Signal 1, Ca-dépendant: Activation du NF-AT NF-AT c Ca+ Calcineurine P NF-ATn ARN polymérase ARN gènes cytokines

Anti calcineurines NF-AT c Ca+ Calcineurine + Ciclo/tacrolimus ARN polymérase ARN c gènes cytokines

CPAg T H Anti calcineurines Ciclo Tacro HLA II Antiprolifératifs:Aza IL2 mycophénolate Sirolimus Everolimus CD8/ CD4 effecteurs

mamalian Target Of Rapamycine!! Kinase clé de la division i i et de la croissance cellulaire (PIKK ) impliquée dans la biogenèse des ribosomes Elle contrôle un facteur transcriptionnel RRN3/TIF1A qui contrôle la RNA polymérase I Induit donc la formation d ARNm et module la synthèse des ARN de transfert par l ARN polymérase III.

Figure 2 L-A Julien et al, Med Sci 2010; 26: 1056-1060

Interêt de l inhibition de mtor -1 en transplantation mtorc1 étant modulé par l état énergétique de la cellule l et les facteurs de croissance (IL-2) son inhibition bloque le passage de G1 en S du cycle cellulaire lors de la présentation antigénique donc l activation des lymphocytes T/B effet immunosuppresseur

Interêt de l inhibition de mtor -1 en transplantation-2 Bloque aussi prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et bronchiques, et le TGFbeta -> prévention rejet chronique (coeur,poumons) Luan. Kidney Int 2003; 63 (3):1160-1 Rini. Clin Cancer Res 2008; 14: 1286 90

Les antipurines AZATHIOPRINE Imurel prodrogue de la 6 mercaptopurine p 1. S incorpore dans les nucléotides 2. provoque des cassures chromosomiques 3. bloque la division cellulaire l

Antipurines : MYCOPHENOLATE (Cellcept ) Vi Voie de sauvetage Inosine Monophosphate (IMP) Autres cellules IMP déshydrogénase Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Bloque la synthèse des bases puriques au niveau des lymphocytes uniquement Schémas proposés par les Laboratoires Novartis Adénosine Monophosphate (AMP) ADÉNINE Lymphocyte Acide mycophénolique IMP déshydrogénase Guanosine Monophosphate (GMP) GUANINE

Les corticoïdes Complexe récepteur-stéroïde migre vers le noyau et module la transcription ti d une large variété de gènes de l inflammation Effets anti inflammatoires : 1. réduisent la production de médiateurs inflammatoires par les phagocytes, 2. inhibent la migration des cellules inflammatoires vers les sites d inflammation inflammation, 3. favorisent la mort par apoptose des leucocytes et des lymphocytes. y.

Traitement de base -rein AC anti-récepteurs de l IL-2 Corticoides Tacrolimus/ciclosporine Mycophénolate

Traitement de base -foie Corticoides 3 mois Tacrolimus Mycophénolate

Hyperimmunisés ou 2 greffe R et P Thymoglobulines 10j-SAL Corticoides Tacrolimus Mycophénolate

TTT rejet cellulaire aigu Bolus de corticoides id ou Thymoglobulines: sérum antilymphocytaire polyclonal

TTT rejet humoral aigu C4d+ Solez: AJT 2008 ; 8 : 1-8 J1, J2, J3, J4: Bolus de méthyldnisolone : 500 mg Plasmaphérèse puis 100 mg/kg d IVIg J5 : Rituximab : 375 mg/m2 Corticothérapie 1 mg/kg/j dégressive par paliers de 10 mg/semaine. J6, 8, 10, 12: Plasmaphérèse puis 100 mg/kg g d IgIV J13: IVIg : 1 g/kg + Calci préventive Rituximab : 375 mg/m2 J20 : Rituximab : 375 mg/m2 J27 : Rituximab : 375 mg/m2

TTT du rejet chronique actif à médiation humorale C4d+ J0 : Bolus de méthyldnisolone : 500 mg IgIV : 1 g/kg Rituximab : 375 mg/m2 J7 : IgIV IV : 1 g/kg Rituximab : 375 mg/m2 J21 :IgIV : 1 g/kg + calci J28 :IgIV : 1 g/kg g Pour tout les patients : Tacrolimus Reprise d une corticothérapie au long cours

Demain: Blocage du signal de costimulation par bélatacept t Costimulation i indispensable à activation i complète des cellules T naïves En l absence de ce 2 signal, les cellules l T partiellement activées deviennent spécifiquement anergiques ou meurent par apoptose.

Signaux de Costimulation B7= CD80/CD86 CD 28 =>coactivation CPAg CMH TCR Lympho T CTLA-4 => inhibition CD80/CD86

Bélatacept=CTLA4-Ig modifiée CD80/CD86 CD 28, coactivation CPAg CMH TCR Lympho T CTLA-4, inhibition CD80/CD86

Belatacept : bloque sélectivement la voie de costimulation du Ly T

Complications Complications de la Chirurgie Complications de chacun des immunosuppresseurs Complications de l immunosuppression 1. Trop haute: infections, cancers 2. Trop basse: rejets

Complications chirurgicales 1. Fistule urinaire 2. Sténose uretérale 3. Sténose ou thrombose artérielle 4. Thrombose veineuse 5. Collections péri-rénales 6. Complications pariétales

Complications infectieuses

Complications infectieuses de M0 à M1 Essentiellement des infections bactériennes nosocomiales infections de paroi, septicémies sur voies veineuses, infection urinaires sur sonde, pyélonéphrites du greffon pneumopathies d inhalation. Staphylocoque doré, colibacille, entérocoque, Respect strict des règles d hygiène dh ++++ Eventuellement, antibiothérapie prophylactique

Complications infectieuses s de M1 à M6 : infections opportunistes 1. Cytomégalovirus 2. Bactéries atypiques 3. Parasites 4. Champignons

Bactéries atypiques Listeria, Légionnelle, Nocardia, mycobactéries atypiques : rares = pièges diagnostiques La tuberculose : souvent réactivation chez un sujet insuffisamment traité. Le sujet à risque (= avec antécédent) doit être traité préventivement => atteintes pulmonaires méningées > atteintes pulmonaires, méningées, ganglionnaires

Infection à BK virus Incidence : 3 à 5 % Diagnostic histologique i : Atteinte tubulo-interstitielle = mime le rejet aigu Gros noyaux en verre dépoli Inclusions virales SV40 + Surveillance Decoy cells PCR BK virus sang et urnines TTT: Baisse immunosuppression Cidofovir

Parasites: prévention+++ Pneumocystis s Jiroveci: pneumopathie alvéolo-interstitielle bilatérale hypoxémiante, La prévalence a fortement baissé grâce à la prophylaxie triméthoprime-sulfamethoxazole, Ou aérosols de pentamidine)

Parasites: 2 Toxoplasmose : Tableau neurologique: encéphalite, abcès cérébraux, pneumopathie, Choriorétinite, Fièvre isolée, adénopathies Anguillulose, leishmaniose : chez des sujets originaires d un pays d endémie. décontamination préalable

Cancers : généralités Risque 100 fois plus élevé que dans la population générale, Augmente avec la durée d exposition i aux immunosuppresseurs. Tous confondus + peau: 5 % à 5 ans, 15 % à 10 ans, 40 % après plus de 20 ans de greffe.

Fréquence des cancers Incid ence cu umulée (%) 70 60 50 40 30 20 10 Cancers Cancers cutanés Cancers non cutanés 0 5 10 15 20 Délai après transplantation (ans)

Cancers-2 Les cancers les plus fréquents : cutanés, protection solaire+++++++ lymphomes, sarcomes de Kaposi (selon population) p rein, prostate thyroide ano-génitaux, carcinomes hépato-biliaires. i

Complications néoplasiques: lymphomes Incidence globale : 1-2 % Risque x30-50 par rapport à la population Incidence maximale au cours de la première année (0.2 %) puis se stabilise au cours des années puis se stabilise au cours des années suivantes (0.04 % par an).

Prise en charge et pronostic Diminution ou arrêt de l immunosuppression Chimiothérapie, radiothérapie, Ac anti-cd20 (rituximab) La mortalité reste importante, 25-50 % en cas d atteinte localisée, 90 % en cas d atteinte multi-viscérale. Prévention et détection: EBV induits Patients t séronégatifs é (enfants++): groupe à haut risque adaptation de l immunosuppression, mesure régulière de la charge virale EBV. Attention Bélatacept++

Complications tardives 1. Les complications tardives du greffon 2. Les complications tardives du greffé

Causes de perte de greffon après la 1ère année 1. Néphropathie chronique d allogreffe 2. Décès du patient, 3. Rejet aigu tardif, df 4. Récidive de la néphropathie 5. Infection par le polyomavirus

Néphropathie chronique d allogreffe

Complications tardives 1. Les complications tardives du greffon 2. Les complications tardives du greffé Les complications cardio-vasculaires +++ Les cancers Les infections tardives Les complications osseuses Les complications métaboliques Les complications hématologiques

Complications cardiovasculaires 1ère cause de mortalité après la 1ère année 3 manifestations Maladie coronaire : 6-14 % Maladie cérébro-vasculaire : 1,4-2,6 % Maladie vasculaire périphérique : 2,7-6,3 % le risque d événement é cardio-vasculaire est élevé é dans la population de transplantés rénaux, 5x celui prédit par l enquête de Framingham (individus de la population générale appariés pour l âge et le sexe)

Complications cardiovasculaires 1ère cause de mortalité après la 1ère année Mo ortalité car rdiovascua alire ann nuelle 100 10 1 0,1 0,01 0,001 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 > 85 Hémodialysés Transplantés Population générale le risque d événement é cardio-vasculaire est 5 fois supérieur dans la population de transplantés rénaux, que celui prédit par l enquête de Framingham d individus de la population générale appariés pour l âge et le sexe

Hyperlipidémie Plus de 60 % des patients Le profil le plus fréquent : augmentation du cholestérol total, du LDL cholestérol, des triglycérides, diminution du HDL cholestérol Cible LDL: <1g/l

Les complications tardives : la rançon du succès? Complications nombreuses, Dépistage et Prévention+++ PSA annuels Echo abdo,thyroide, RP, mammographie, hémocult Prise en charge rapide et «agressive» dans les situations difficiles Ed ti d ti t dè i i ti li t Education du patient dès son inscription sur liste par tous les soignants

Tolérance générale é Vie quotidienne Aussi proche de la normale que possible: travail, sport Seul moyen d avoir un enfant, après 2-3 ans de «calme» Problèmes psychologiques py gq <- incertitude Modification de statut: attention Adaptation familiale et sociale

Résultats t de la transplantation t ti Survie du patient à 1 an: 98 % Survie au long cours: meilleure qu en dialyse mais imparfaite..

Evolution des greffons rénaux dans le temps s e surv ie d e g reffo ns % d 120 100 80 60 40 20 0 0 1 5 8 10 Donneurs vivan Donneurs décé D Morel, Transplantation ti ansrénale, Pellegrin, Bordeaux

Survie globale du greffon cardiaque entre 1993 et 2007 Rapport Agence de Biomédecine 2008

Survie globale du greffon pulmonaire entre 1993 et 2007 Rapport Agence de Biomédecine 2008

Survie globale du greffon hépatique entre 1993 et 2007 Rapport Agence de Biomédecine 2008

Bon Week end!

abcdelagrefferenale.org Site d'information pour les néphrologues et les médecins généralistes Dr Bruno Girol

Survie globale du greffon rénal entre 1993 et 2007 Rapport Agence de Biomédecine 2008

Famille des Herpès Virus HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1) HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2) HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV) HHV4 = Virus d Epstein-Barr (EBV) HHV5 = Cytomegalovirus (CMV) HHV6 HHV7 HHV8 = sarcome de Kaposi