Les œdèmes angioneurotiques (OAN) Martine MORISSET

Les œdèmes angioneurotiques (OAN) Martine MORISSET Médecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie Hôpital Central. NANCY

Angioedème: définitions Oedème sous-cutané et/ou Oedème sous-muqueux : Larynx ++ cutané : paupières, lèvres,paumes, scrotum. Oedème limité, durée > 12h. Retour à la normale en dehors des crises Dc différentiel: Oedème autre nature Rétention hydro-sodée (Sd néphrotique,..) Œdème cyclique femme Myxoedème Emphysème sous-cutané Origine traumatique Hématome (paupière++) Origine infectieuse Sinusite aigue avec atteinte ethmoïde Orchide,, Arthrites aigues. Sd de Gleich Sd de Clarkson Urticaire Eczéma aigu (palpébral++)

Eczéma aigu

Allergiques AO: Causes Médicament Aliment Hymenoptères Hypersensibilité microbienne Pseudoallergiques Anomalie Complément: OAN héréditaire ou acquis Anomalie métabolisme des Kinines ex: IEC Pharmacologique Anomalie Métabolisme M des leucotriènes intolérance à l Aspirine et AINS Auto-Immune Ex: Thyroïdite Auto-Imune et AO récidivant

Œdèmes angioneurotiques Anomalie du complément Anomalie du métabolisme des kinines 1882 : première description par Von Quincke

OAN héréditaire 1/150 000 OAN: Incidence 350 personnes en France et 10 000 à 50 000 en Europe OAN acquis une cinquantaine de cas publiés Origine médicamenteuse (IEC ++) plus fréquentes

OAN: clinique Atteinte sous-cutanée Début dans l enfance souvent (formes héréditaires) Tous les territoires (face, mains, Av bras.) Tuméfaction peu inflammatoire, non douloureuse, non prurigineuse, non érythémateuse, sans urticaire associée Crises de 3 à 5 jours, avec une zone de prédilection pour chaque patient Répondent mal aux corticoïdes ou anti-h1 Atteinte sous-muqueuse

OAN: clinique Atteinte sous-muqueuse Larynx risque asphyxie Tube digestif Sd pseudo-occlusif occlusif: : douleur abdo, Vo,, météorisme souvent important Ascite possible Débâcle diarrhéique Cholestase aigue avec ictère et bilirubinémie transitoires Autres localisations: plus rares Pseudo-coliques néphrétiques Att du SNC: Céphalées, aphasie transitoire, vertiges.

OAN: morbidité, mortalité Risque vital en cas d œdème laryngé 25% mortalité si œdème laryngé non traité à temps 14 à 34% ont eu une laparotomie blanche pour crise douloureuse abdominale 1 patient/2 hospitalisé au moins une fois pour crise d OAN Jusqu à 144 jours par an d indisposition absentéisme professionnel syndrome dépressif

Déclenchement des crises Traumatismes ++ parfois minines Pression: raquette de tennis, contention par plâtre Soins dentaires Fibroscopie, biopsie Emotions Cause ou conséquence? Episodes de la vie génitale chez la femme Autres (réalité?): Aliment infection (H.pylori( H.pylori) Médicaments ++

Déclenchement des crises Médicaments ++ Beta-bloquants IEC Antagonistes des récepteurs à l AT2 Oestrogènes (contraception) OAN type III ++ Produits de contraste iodés hyperosmolaires

Etiologie : Classification 1. OAN héréditaire Transmission autosomique dominante (Crowder Crowder 1917 ) Individus atteints sont hétérozygotes exclusifs Formes isolées: Forme pauci ou asymptomatique chez parents Forme de novo (mutations du gène fréquentes) Surtout adolescent et adulte jeune (20-40 ans) 1963 Donaldson et Evans: déficit quantitatif ou qualitatif C1Inh OANH type I 85% des cas Défaut de synthèse du C1Inh (taux abaissé de C1Inh) OANH type II 15% des cas aux USA, 3% en France anomalie fonctionnelle du C1Inh taux normal de C1Inh mais baisse de l activité fonctionnelle

Etiologie : Classification 2. OAN acquis 1972 : 1er cas d OAN acquis dans le cadre d un Sd lymphoprolifératif plus rares, surtout après 50 ans OAN acquis de type I Consommation excessive du C1Inh hyper activation de la voie classique par des CIC C1q bas (consommé) Cadre: Sd lymphoprolifératif,, maladie auto-immune... OAN acquis de type II neutralisation du C1Inh par un auto anticorps anti-c1inh 1986 : 1er cas Sd lymphoprolifératifs,, cancers ou hépatopathies

Etiologie : Classification 3. OAN Type III Femmes OAN type III héréditaire Bork et al. Lancet 2000 Binckley et al. J Allergy Clin Immunol 2000 Déclenchés par la grossesse et/ou prise d oestrogènes Pas d anomalie objectivée du C1Inh Anomalie du Métabolisme des Kinines? OAN type III acquis Warin RP et al.b J Dermatol 1986 Pichler WJ et al. Ann Allergy 1989 Déclenchés par la grossesse et/ou prise d oestrogènes [C1inh] et C4 normales baisse d'activité estérasique de C1inh Immunoblot de C1inh: : clivage de la protéine incapable de se lier à C1 Bouillet et al. Presse Presse Med.. 2000 Arrêt de l'oestroprogestatif oestroprogestatif: : régression des symptômes et anomalies biologiques

Etiologie : Physiopathologie Le système du complément > 30 molécules solubles et/ou membranaires 9 protéines circulantes activables sur une vingtaine: C1 à C9 dont C3 est le plus important Synthèse: foie,, MϕM ou Polynucléaires (C3) ou cell.. intestinales (C1) Environ 5 % des globulines sériques

Activateurs du complément Voie classique: liaison C1q Parties globulaires de C1q: Cx immuns Ag-Ac Ac Agrégats d Ig (IgM,, IgG1, IgG2, IgG3) Segments collagènes: ADN et RNP (corps( apoptotiques) CRP, cardiolipide,, endotoxine, héparine, sulfate de dextran rétrovirus (VIHgp41) β-amyloïde (Alzheimer), protéine basique de la myéline glycoprotéines des oligodendrocytes (aff.. Neurologiques) mitochondries myocardiques (infarctus myocarde)

Activateurs du complément Voie des lectines: liaison de la MBP MBP (mannose binding lectin) Parties globulaires: saccharides terminaux (mannose, glucose, N-acetyl- glucosamine, fucose) ) à la surface de bactéries, levures, parasites Voie alterne: : liaison de C3 Cx Ag-Ac Ac ou agrégats d Ig (IgG, IgA,, IgE) Agents pathogènes: bactéries, : bactéries, liposaccharides bact., virus ou cell.. Infectées par virus, cell tumorales (Raji( Raji), parasites Eléments non pathogènes: : GR hétérologues (lapin, cobaye, souris ), venin de cobra (C3b de cobra), agarose, zymosan, sulfate de dextran

la voie classique C1q famille des collectines: partie lectine et une partie collagène

Voie Classique C1q: grosse molécule (460KDa) Préformée dans tous liquides biologiques Stre en tulipe de18 chaines polypeptidiques Superfamille C1q/TNFα C1q activé après formation d un Cx Ag-Ac Ac (Ac IgM,, IgG1 ou IgG3) Ensuite, C1q active à son tour 2 protéases associées: C1r et C1s C1r: propeptidase qui devient une peptidase qui agira sur C1s (proestérase( proestérase) qui deviendra une estérase 2e étape : fait intervenir C4, C2 et C3 C1s agit sur C4 en le clivant en 2 fragments. avec Mg2+, C4b se lie au C2 C1s clive C2 formation du complexe C4b2a.

Régulation de l activation de la voie classique et des lectines C1INH : famille des serpines (serine proteinase inhibiteur) en se complexant avec C1r et C1s, est un inhibiteur de la liaison C1q C4BP (binding protein), DAF, CR1 et MCP: protéines membranaires clivage de C4b dissociation C3- convertase C4b2a Facteur I, soluble, clive C4b C4d et C4c CR1 (complement receptor) ) et facteur H limitent la formation de C5-convertase C4b2a3b Cd59 empêche la formation Complexe d Attaque Membranaire dont la polymérisation des C9 Déficit: hémoglobinurie paroxystique nocturne

C1Inh α2 glycoproteine d O. hépatiqueh seul inhibiteur connu de C1 1AT ) Famille des proteinases inhibiteur (ATIII, α1at se complexe avec C1r et C1s inhibiteur liaison à C1q

C1Inh: gène de C1Inh identifié sur chromosome 11 contrôle la voie classique du complément la phase contact de la coagulation la cascade fibrinolytique Inhibe à 90% le facteur XII Inhibe à 42% la kallicréine et la plasmine Inhibe le Facteur XI En cas de déficit, tout traumatisme endothélial activation excessive phase contact de la coagulation et voie classique du complément Consommation de C1Inh libération bradykinine en excès œdème

C1INH Surface F XII F XIIa Cascade Coagulation (voie intrinsèque) Cascade Fibrinolyse Complement Activation Plasmine Pre-Kallikrein Kallikreine Kininogene HMWK, LMWK Kinine e.g. Bradykinine Plasminogen Système Kinine Effets Relaxation des muscles lisses vasc. VasoD Perméabilité vasc. accrue Oedeme Bronchoconstriction

Physiopathologie plasminogène facteur XII Rt-PA C 3 plasmine facteur XIIa C 1 C 1a C 3a prékallikréine kallikréine C2k (Kinine-like) complément IEC kininogène bradykinine dégranulation du mastocyte kininases angioedème Urticaire

Critères diagnostiques Les différents œdèmes angioneurotiques OANH de type I et II OAN acquis de type I ou II AO médicamenteux même symptomatologie mais caractéristiques biologiques différentes prise en charge thérapeutique différentes

Examens biologiques En première intention: C3, C4,, dosage pondéral et analyse fonctionnelle de C1Inh Un bilan biologique approfondi chez tout patient suspect d OAN OAN: dosage pondéral et fonctionnel de C1Inh C1q Immunoblot anti-c1inh Anticorps anti-c1inh

Méthode de diagnostic biologique Dosage pondéral de C1Inh Prélèvement de serum sur tube sec; 3 techniques: Immuno-diffusion radiale, Electro-immuno immuno-diffusion et Néphélométrie Dosage fonctionnel de C1Inh Mesure de l activité inhibitrice de C1Inh vis à vis de C1s: un test t cinétique (laboratoire d Immunologie de Grenoble, plasma tube citrate ou EDTA) Dosages avec autres substrats, kits commerciaux (Immuno( Immuno, Quidel,, etc. ) Analyse de la protéine C1Inh PAGE puis Immunoblot C1Inh en SDS-PAGE puis C1Inh distinction des formes natives (fonctionnelles) de C1Inh de grand PM = 105 kda clivées (non fonctionnelles) de PM = 95 kda complexées avec C1s Recherche d Ac anti C1Inh Test ELISA: résultat positif ou négatif; non quantitatif Diagnostic génétique est en cours d évaluation (PHRC en cours)

AO C3, C4 C1q bas C3 normal C4 bas C1q normal OAN Acquis C1inh fonction: bas C1 antigene: normal ou bas C1q C1inh fonction: bas C1 antigene: bas OAN H C1inh fonction: bas C1 antigene: nal ou AONA type I Sd lymphoprolifératifs AONA type II AutoI AONH type I AONH type II

Critères diagnostics d AONH (groupe européen de recherche) (au moins un critère clinique majeur et un critère biologique) Critères cliniques Critères biologiques Majeurs 1. AO limité, sous cutané, sans urticaire,, récidivant et >12h 2. Douleur abdominale récurrente idiopathique >6h 3. Œdème laryngé récurrent Mineurs Histoire familiale d AO et/ou douleur abdo et/ou AO laryngé récurrents [C1inh] < 50% taux Nal 2 prélèvts ; âge > 1 an Activité fonctionnelle C1Inh < 50% Nale; 2 prélèvts ; ; âge > 1 an Mutation sur le gène du C1Inh altérant sa synthèse et/ou sa fonction

Mode de prise en charge Carte d information Description de la maladie Traitements contre-indiqués Traitements recommandés en cas de crise Médecin référent OANH +/- Acquis Pharmacie de l hôpital proche du lieu de résidence: concentré de C1Inh (Estérasine,, laboratoire Baxter) Si risque élevé d'oedème laryngé: Estérasine à domicile OANH Retard du diagnostic fréquent: 7 à 12 ans après la 1ère crise Prise en charge familiale avec dépistage même chez les sujets asymptomatiques

Traitement de l OAN héréditaire Traitement de fond en cas de crises fréquentes et/ou graves (œdème laryngé): Stéroïdes anabolisants: synthèse de C1Inh (Danatrol ) Danazol synthèse de C1Inh Danazol 50 à 600mg/j en fonction de la réponse clinique (sauf CI) Toujours rechercher la dose minimale cliniquement efficace Nécessite une surveillance hépatique bi annuelle. Non CI en fin de grossesse, mieux toléré chez femme ménopausée Antifibrinolytiques: inhibent la consommation de C1inh par la fibrinolyse (Exacyl ) tranexamique (Exacyl 3 à 8 g/j en 3 à 4 prises CI: ANTCD thrombo-emboliques surtout Risque thrombo-embolique Traitement des crises modérées: Danazol : 200 mg/8h Acide tranexamique: : 1 à 2 g toutes les 4 h Acide

Traitement de l OAN héréditaire Crises sévères avec risque vital Hospitalisation en soins intensifs avec administration de concentré de C1Inh (Estérasine)) à raison de 25U/kg Efficace dès la première 1/2h. Limites du traitement: produit dérivé du sang. Relais par Danazol nécessaire: 600mg/j pendant 8 jours puis 400mg/j pendant 8 j puis 200mg/j pendant 8 j puis arrêt ou reprise de la dose habituelle de Danazol si le patient était déjà traité

Traitement de l OAN héréditaire Traitement prophylactique Toute intervention (même sans anesthésie) doit être programmée, soins dentaires inclus Hospitalisation d au moins 24h Danazol 600mg/j pendant 5 à 10 jours avant l intervention Contrôle taux C1Inh nécessaire avant l'intervention Traitement poursuivi à la même dose 3 j après Si intervention urgente: Esterasine 25 U/kg

Traitement de l OAN acquis OAN Acquis type I : Acide tranexamique Danazol Traitement de la maladie associée ++ OAN Acquis type II : Acide tranexamique Danazol Corticoïdes, cyclophosphamides,, échanges plasmatiques Traitement de la maladie associée AO d origine Médicamenteuse : éviction définitive du médicament Concentré C1Inh efficace mais à doses plus élevées que dans les OANH

Médicaments contre-indiqués Dextrans Inhibiteur de l'enzyme de conversion, antagoniste de l AT II Acétate de cyproterone (Diane 35), Androcur Eviter injections IM Oestroprogestatifs non recommandés; préférer les progestatifs

OANA de type III: OAN acquis de type III Warin RP et al. Recurrent angioedema : familial and estrogen induced. B J Dermatol 1986 Pichler WJ et al. Recurrent angiodema associated with hypogonadism or anti- androgen therapy. Ann Allergy 1989 6 cas de femmes avec nouveau type d'oana OANA,, survenu sous contraceptifs oestrogéniques Biologie [C1inh] et C4 normales baisse de l'activité estérasique de C1inh Immunoblot de C1inh: : clivage de la protéine incapable de se lier à son substrat C1 Arrêt de l'oestroprogestatif oestroprogestatif: : régression des symptômes et anomalies biologiques

Traitement OAN acquis de type III arrêt de l'oestroprogestatif peut être remplacé par un progestatif pur Oestrogènes taux de facteur Hageman taux de C1inh Déséquilibre possiblement majoré chez certaines femmes prédisposées étude génétique de C1inh utile Thérapeutique: Concentré de C1inh (Estérasine( Estérasine ) inefficace Acide tranexamique diminue l'importance et durée de l AO Pris en début de crise:1 à 2 g toutes les 4h

Diagnostic prénatal / conseils génétiques OAN héréditaires Etudes génétiques en cours: mutations nombreuses, 1 mutation différente par famille Si naissance d un enfant issus de parent atteint: pas d étude génétique prénatale ni dosage du C1Inh sur sang du cordon car taux de C1Inh physiologiquement faible exploration C1Inh après 6 mois.

Questions non résolues Etudes génétiques: mieux comprendre les grandes variétés de tableaux cliniques Nouveaux traitements souhaitables Traitements existants: effets secondaires importants Antagonistes des récepteurs de Bradykinine?? Inhibiteurs de Kallicréine?? OAN acquis mal connus: aucun protocole thérapeutique bien défini

Informations pratiques Association de malades atteints d OANH 31 rue du Chateaufort,, 91400 Orsay Registre national sur l OANH Dr Laurent ; Institut Pasteur, Paris Registre national sur l OAN acquis par la SNFMI Dr L.Bouillet, Médecine interne, CHU de Grenoble