MEDICAMENTS en CARDIOLOGIE ANTICOAGULANTS (2h) PO Inj Hôpital Pasteur Pôle Pharmacie CHU Nice Ly-Hor HENG/Katia MULLER Pierre-Antoine FONTAINE (fontaine.pa@chu-nice.fr) 1
RAPPEL Pôle 1- L hémostase primaire = mécanisme protecteur qui permet d arrêter les hémorragies par le biais de la formation d un clou plaquettaire au point du saignement 2- La coagulation = mécanisme protecteur qui permet d arrêter les hémorragies par le biais de la formation d un caillot de fibrine au point du saignement LH/KM/PAF 3- La fibrinolyse = dégradation de la fibrine Anticoagulants 2014-2015 2
Rappel La coagulation est un mécanisme protecteur qui permet d arrêter les hémorragies par le biais de la formation d un caillot au point du saignement ANTICOAGULANTS PO II Mécanisme d action - Propriétés pharmacologiques Activation endogène (contact avec collagène) Activation exogène (blessure) LH/KM/PAF Anticoagulants 2014-2015 3
Objectifs de l UE S3 I. Repérer les familles thérapeutiques, leurs moyens d action et leurs indications II. Connaitre les risques et dangers des interactions médicamenteuses III. Connaitre les précautions de la médication pour des populations spécifiques LH/KM/PAF Anticoagulants 2014-2015 4
2 ème partie : Anticoagulants par voie orale 5
Plan I. Représentants II. Mécanisme d action - Propriétés pharmacologiques III. Indications IV. Voies et modalités d administration V. EI et surveillance VI. Interactions médicamenteuses et CI VII. Points essentiels LH/KM/PAF Anticoagulants 2014-2015 6
I Représentants 1/ AVK : Anti Vitamine K Acenocoumarol MINISINTROM 1mg cp SINTROM 4mg cp quadrisécable Fluindione PREVISCAN 20mg cp sécable Warfarine COUMADINE cp sécable : 2mg et 5mg Tous disponibles au CHU 7
I Représentants 2/ AOD : Anticoagulants Oraux Directs Nouvelle classe thérapeutique apparue en 2008 Rivaroxaban XARELTO cp pelliculé : 10mg, 15mg et 20mg * Dabigatran PRADAXA gélule : 75mg, 110mg et 150mg * Apixaban ELIQUIS cp pelliculé : 2,5mg Référencement prévu au CHUN en 2015 * Disponibles au CHU 8
II Mécanisme d action - Propriétés pharmacologiques AVK Les facteurs de coagulation sont fabriqués par le foie, certains avec de la vitamine K Utilisation thérapeutique des AVK ou Antivitamines K pour rendre le sang moins coagulable 9
II Mécanisme d action - Propriétés pharmacologiques AVK FOIE Vitamine K oxydée KO AVK Vitamine K époxy réductase VKORC1 Ac. glutamique Vitamine K réduite KH2 Ac.gamma carboxyglutamique LH/KM/PAF Facteur II Prothrombine 60h Facteur VII 6h Facteur IX 24h Facteur X 40h Prot S 60h C 9h Les AVK inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (zymogenes en facteurs activés) demi-vie des facteurs État d équilibre jamais atteint avant 7-10 jours Débuter le traitement en même temps que les héparines dans un but de relais Anticoagulants 2014-2015 10
II Mécanisme d action - Propriétés pharmacologiques Anticoagulants Oraux Directs Inhibiteur direct du facteur Xa Rivaroxaban XARELTO Apixaban ELIQUIS Inhibiteur direct du facteur IIa (= thrombine) Dabigatran PRADAXA 11
III Indications Pôle MTEV maladie thromboembolique veineuse TVP thrombose veineuse profonde, = la formation d'un caillot de sang au sein d'une veine, entravant la circulation sanguine. NB Lorsque le caillot de sang se forme dans une veine proche de la surface de la peau, on parle de thrombose veineuse superficielle (traitement compressif par bandages plutôt que par chaussette ou bas + Héparines) EP l'embolie pulmonaire = complication grave qu'il faut soigner en urgence (mortalité non traitée : 25-30 % environ) 12
III Indications AVK En relais des héparines - Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), ainsi que la prévention de leurs récidives ; - Prévention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes (ACFA : Arythmie Cardiaque par Fibrillation Auriculaire ++) et des infarctus du myocarde compliqués. INDICATIONS CLINIQUES - Thromboses veineuses et des embolies pulmonaires - Chirurgie à haut risque thrombotique - Prothèse cardiaque tissulaire, valvulopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, valve aortique INR 2 à 3 - Prothèse valvulaire mécanique (haut risque) - Thrombose associée à des antiphospholipides 3 à 4,5 13
III Indications AOD : Anticoagulants Oraux Directs Même indications que les AVK NE SONT PAS des traitements «relais» AVK Recommandations Académie de Médecine Juin 2014 : Alternative au traitement classique qui est soit une héparine de bas poids moléculaire suivie d AVK, soit le fondaparinux, dans la prévention des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires; Patients pour lesquels les AVK (hors risque hémorragique) sont contre-indiqués ou mal tolérés ; Patients sous AVK, mais pour lesquels le maintien de l INR dans la zone cible entre 2 et 3 n est pas habituellement assuré malgré une observance correcte ; Patients qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l INR 14
III Indications AOD : Anticoagulants Oraux Directs Source ANSM : «les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance» 15
IV Voies et modalités d administration AVK Per os Prise à horaire régulière Tous peuvent être administrés en une seule prise par jour de préférence le soir afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l'inr En cas d oubli et quand il y a une seule prise journalière : la dose oubliée peut être prise si délai < 8h de l heure habituelle de prise. Passé ce délai, il est préférable de «sauter» la prise et de prendre la suivante à l heure habituelle La posologie est toujours progressive Adaptation souvent faite par ¼ de cp en lien avec l INR obtenu (Voir surveillance) 16
IV Voies et modalités d administration AOD : Anticoagulants Oraux Directs Per os Prise à horaire régulière!!!! Schéma de prise à respecter +++ (pas d antidote si surdosage) En cas d oubli Rivaroxaban (Xarelto ) : le patient doit prendre immédiatement le cp oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain. Cp écrasable. Dabigatran (Pradaxa ) : cp oublié peut être pris jusqu à 6h avant la dose suivante. Jamais de double dose!!! gélule à prendre telle quelle sans ouverture car dès lors il y a modification de la BD avec risque hémorragique accrue Pas de surveillance par INR 17
V Effets Indésirables Surveillance AVK 1/ Risque hémorragique EI le plus fréquent du traitement Première cause d effets indésirables graves Première cause d hospitalisation pour effets indésirables médicamenteux ENEIS 1 et 2 / EMIR Près de 900 000 patients traités en France 17 000 hospitalisations en France par an sont liées à des accidents hémorragiques imputables aux AVK ou surviennent chez des patients sous AVK (enquêtes des CRPV et Afssaps) 12 à13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux RISQUE: évènements hémorragiques ou thrombotiques 5000 à 6000 accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an Médicaments à fenêtre thérapeutique étroite + interactions alimentaires et médicamenteuses nombreuses 18
V Effets Indésirables Surveillance AVK Le temps passé dans la zone thérapeutique n excède jamais plus de 65%, même dans les études randomisées les plus récentes. Autrement dit, pendant près de 40% du temps passé sous traitement, le patient est soit trop anticoagulé (INR > cible), courant alors un risque hémorragique, soit pas assez anticoagulé (INR < cible) et courant un risque thrombotique Surveillance clinique - Signes de surdosage mineur : ecchymoses, épistaxis, gingivorragie grave : rectorragie, hémorragies intracérébral, hémorragies intra-abdominal, hématomes intramuraux digestifs, hématomes S.C. ou musculaires Pas d administration IM chez les patients anticoagulés NB autres signes : une fatigue qui dure, non expliquée, pouvant parfois s'accompagner d'une certaine pâleur inhabituelle, parfois même de malaises, doit faire évoquer de possibles hémorragies invisibles (internes), aiguës ou chroniques. Surveillance biologique : INR cible du patient 19
V Effets Indésirables Surveillance AVK Rappel l INR (International Normalized Ratio). En dehors de tout traitement par AVK, l INR d un sujet normal < ou = à 1, 2 En traitement, selon indication : entre 2 à 4,5 Contrôle de l INR = indissociable des traitement par AVK Idéal : un INR avant de commencer le traitement afin de détecter un éventuel trouble de la coagulation 1 er INR au matin du 4 ème jours, puis 1-2 fois / semaine jusqu à stabilisation (2 INR cibles consécutifs) I mensuel maximum 3 jours après tout changement de posologie ou modification de traitement, dont antibiotiques*.!!!! Nombreux interactions médicamenteuses Cf plus loin Un INR < cible reflète une anticoagulation insuffisante = sous dosage Un INR > cible reflète un excès d anticoagulation = surdosage * La vitamine K = contenue dans divers aliments mais également produite par les bactéries de l intestin les antibiotiques déséquilibrent la flore intestinale, donc le traitement par AVK 20
V Effets Indésirables Surveillance AVK Qu est ce que le TQ, TP lien avec INR? TP ou Taux de Prothrombine = transformation d'un temps de coagulation (TQ ou Temps de Quick) en % explore la voie extrinsèque de la coagulation, donc les facteurs II*, V, VII*, et X* de la coagulation. * vitamine K dépendants TP d un sujet normal = 100% Mais les résultats de TP sont différents d un laboratoire à un autre (réalisation technique, réactif laboratoire - thromboplastine ) Difficile donc pour un médecin de suivre son patient traité par AVK Utilisation d une Thromboplastine Internationale de référence par rapport à laquelle chaque fabricant a été obligé de tester son réactif. Cette comparaison a fait apparaître un facteur appelé ISI (International Sensitivity Index) à partir duquel un savant calcul permet d obtenir l INR 21
V Effets Indésirables Surveillance AVK INR et prélèvement Tube bleu citraté NB : le prélèvement doit se faire de préférence à jeun( interférence avec la lecture opacification).!!! Délai d acheminement <4H car après : dégradation / activation de protéines de l hémostase annulation du test 22
V Effets Indésirables Surveillance AVK ansm Carnet d information et de suivi du traitement 23
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V Effets Indésirables Surveillance AVK Surdosage LH. LH/KM/PAF HENG Anticoagulants 2014-2015 27
HAS Avril 2008 Pôle Ampoule buv/inj nourrisson à 2 mg/0.2 ml Ampoule buv/inj à 10 mg/1 ml 28 28
HAS Avril 2008 Pôle CCP concentré de complexe prothrombinique Kanokad 29
V Effets Indésirables Surveillance AVK Surdosage 2 antidotes 1 : Vitamine K Solution buvable et injectable (IV ou IM) à 10 mg/1ml - posologie : 1 à 10mg Ne pas utiliser la voie IM chez le patient anticoagulé NB Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut être observé avant le retour de l'efficacité des AVK. Si le traitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire de traitement par héparine 2 : CCP (concentré de complexe prothrombinique) KANOKAD!!!!! Médicament Dérivé du Sang (MDS)!!!!!Traçabilité 40 ans Situations d hémorragie grave ou d urgence chirurgicale Administration IV débit recommandé 4ml/min Réversion immédiate (INR visé < à 1.5) Association à l administration de vitamine K permet de prolonger cette réversion au delà de la 6ème heure qui suit l administration des facteurs de coagulation. Evite une nouvelle administration du CCP 30
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LH. LH/KM/PAF HENG Anticoagulants 2014-2015 32
LH. LH/KM/PAF HENG Anticoagulants 2014-2015 33
LH. LH/KM/PAF HENG Anticoagulants 2014-2015 34
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UTILISATION A PARTIR DE LA RESERVE DE SERVICE Bordereau pour la pharmacie Dossier transfusionnel du patient 36
V Effets Indésirables Surveillance AVK 2/Autres EI a/ Troubles cutanés : -alopécie -éruptions, -nécroses (rares) au début du traitement. Se produisent chez des patients ayant un déficit congénital en protéine C (ou en son co-facteur, la protéine S) : demi-vie courte de la protéine C (inhibiteur vitamine K dépendant) le taux s'effondre ( hypercoagulabilité transitoire) avant l'action sur les facteurs de coagulation entraînant des phénomènes de micro thromboses capillaires, responsables des lésions cutanées. Localisations préférentielles : seins, cuisses, fesses, mollets Ces patients : CI des AVK? Non mais héparinothérapie, avec relais AVK à des doses très progressives pour éviter la phase d'hypercoagulabilité initiale transitoire. Nécrose cutanée centrale induite par AVK Srinivasan AF Arch Intern Med 2004;164:66-70 NB : Des nécroses cutanées peuvent aussi apparaître quand les AVK sont réintroduits trop précocement après la survenue d une TIH. 37
V Effets Indésirables Surveillance AVK 2/Autres EI : b/ Troubles digestif (diarrhées) c/ Manifestations immuno allergiques : prurit, urticaire, œdème local, œdème de Quincke, cytopénie pour le Préviscan : arrêt du traitement. Ne pas le réintroduire d/ -Médicaments d élimination rénale surveillance de la fonction rénale CONTRE INDICATION relative si IR sévère -Les facteurs de la coagulation étant synthétisés par le foie + médicament de métabolisation hépatique surveillance de la fonction hépatique CONTRE INDICATION absolue si IH sévère -Les AVK traversent le placenta CI si grossesse et test de grossesse femme en âge de procréer avant mis en route du traitement CONTRE INDICATION 1ER TRIMESTRE (teratogène entre 6 et 12 SEM) -!!! Allaitement : hémorragie chez le nourrisson - sauf pour la Warfarine car ne passe pas dans le lait maternel. 38
1/ Risque hémorragique V Effets Indésirables Surveillance Anticoagulants Oraux Directs Ne font pas moins saigner Pas d antidote!! Arrêter le traitement si besoin + Le dabigatran peut être dialysé, si situation d urgence CCP ou Feiba Le rivaroxaban : charbon concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou ou Feiba ou de facteur VIIa recombinant Hémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma frais congelé Pas de suivi de l activité anticoagulante en routine (INR non adapté) Prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru : - patients âgé - 75 ans - insuffisance rénale - fonction rénale doit être systématiquement évaluée avant la mise en route du traitement - faible poids corporel - < 50 kg - associations médicamenteuses - ne doivent pas être associés à un autre anticoagulant, sauf dans le cadre d un relais. - pathologies ou interventions associées à un risque hémorragique 39
V Effets Indésirables Surveillance Anticoagulants Oraux Directs 2/ Principaux autres EI rapportés lors des essais cliniques Diarrhées / nausées / douleurs abdominales Anomalies de la fonction hépatique Thrombopénie Infarctus du myocarde Prurit / Eruption cutanée Insuffisance rénale Ce qui NE diffère PAS des AVK Eliminé par le rein surveillance de la fonction rénale posologique mais CONTRE INDICATION si clairance de la créatinine < 30 ml/min Xarelto : Métabolisation hépatique surveillance de la fonction hépatique Dabigatran : pas de métabolisation hépatique : élimination rénale sous forme inchangé. Mais la contre indication en cas d atteinte hépatique demeure (synthèse des facteurs de la coagulation par le foie) CONTRE INDICATION absolue si IH sévère Contre indiqué en cas de grossesse et l allaitement 40
VI Interactions médicamenteuses et CI AVK Interactions très nombreuses - Liste exhaustive sur le Vidal Principe important : -Toute introduction d un nouveau médicament, toute modification de posologie, tout arrêt d un médicament associé aux AVK, peut modifier l INR INR à recontrôler 3 jours après -Les interactions sont variables d un individu à un autre, un même médicament aura des effets différents sur l INR de chaque patient Informer le patient de ne jamais prendre de médicament, même délivré sans ordonnance (aspirine, anti-inflammatoire ) ou plante (millepertuis ) sans avis médical. Ils peuvent soit augmenter l activité de l anticoagulant (risque d hémorragique); soit le diminuer, et faciliter les accidents de thrombose. 41
VI Interactions médicamenteuses et CI AVK Exemple : AVK et antibiotiques Nombreux antibiotiques +++ Fluoroquinolones, Macrolides (sauf spiramycine) Cotrimoxazole, Céphalosporines : ceftriaxone Cyclines Facteurs de risque: - inflammation - âge - altération de l état général Élévation de l INR risque hémorragique PRECAUTION d EMPLOI: Contrôle de l INR et adaptation posologique si besoin 42
VI Interactions médicamenteuses et CI AVK Exemple : AVK et AINS Si AINS indispensable : Préférer un AINS à DEMI-VIE COURTE : Diclofénac, Kétoprofène Eviter les formes LP Prescrire un traitement court Élévation de l INR risque hémorragique Surveillance clinique et biologique étroite MAIS ATTENTION EST CONTRE-INDIQUE : aspirine «fortes doses» > 3 gr / jour 43
VI Interactions médicamenteuses et CI AVK Exemple : AVK inducteurs enzymatiques CARBAMAZEPINE (TEGRETOL*) PHENOBARBITAL (GARDENAL*, APAROXAL*) PHENYTOINE (DIHYDAN*, DILANTIN*) RIFABUTINE (ANSATIPINE*) RIFAMPICINE (RIFADINE* ) GRISEOFULVINE (GRISEFULINE*) MILLEPERTUIS PRECAUTIONS D EMPLOI Contrôle plus fréquent INR Adaptation posologique AVK pendant le trt et après arrêt MECANISME : effet anticoagulant INEFFICACITE SAUF MILLEPERTUIS CONTRE-INDICATION (si association fortuite, ne pas interrompre brutalement le millepertuis mais contrôler INR avant et après traitement) MAIS AUSSI avec LES inhibiteurs enzymatiques ex: Miconazole ( DAKTARIN* ) gel buccal CONTRE-INDICATIONS LH/KM/PAF Anticoagulants 2014-2015 Élévation de l INR risque hémorragique 44
Et de TRES NOMBREUX AUTRES MEDICAMENTS Pôle 4 pages d IAM version mars 2012 LH/KM/PAF Anticoagulants 2014-2015 45
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VI Interactions médicamenteuses et CI Pôle 47
Relais de l'héparine par les AVK Pôle En raison du temps de latence précédant le plein effet de l AVK, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'inr soit dans la zone thérapeutique souhaitée de l'indication lors de deux contrôles successifs Source ANSM : «les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance» 48
Relais des AVK par l héparine Intervention chiurgicale Source ANSM : «les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance» 49
Relais des AVK par les AOD Pôle Source ANSM : «les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance» 50
VII POINTS ESSENTIELS Pôle En commun!!! Risque hémorragique Contre indication de la voie IM : hématomes AVK Education du patient - Compréhension / implication du patient dans la gestion de son traitement - Appropriation du «Carnet de suivi» - efficacité risque hémorragique Régime alimentaire régulier mais pas de régime spécifique notamment les aliments considéré comme les plus riches en vit K : choux fleur, tomate, brocoli, épinards!!! Médicament interagissant nombreux y compris ceux vendus sans ordonnance pas d automédication!!!! (risque de sous mais surtout surdosage +++) Surveillance clinique - Signes de surdosage mineur : ecchymoses, épistaxis, gingivorragie, hématurie grave : rectorragie, hémorragies intra-abdominal, hématomes intramuraux digestifs, hématomes S.C. ou musculaires Pas d administration IM chez les patients anticoagulés NB autres signes : une fatigue qui dure, non expliquée, pâleur inhabituelle, parfois même de malaises 51
VII POINTS ESSENTIELS AVK Surveillance biologique : INR cible du patient contrôle dans le même labo + consultation rapide si pb Per os - Prise à horaire régulière - de préférence le soir En cas d oubli et quand il y a une seule prise journalière : la dose oubliée peut être prise si délai < 8h de l heure habituelle de prise. Passé ce délai, il est préférable de «sauter» la prise et de prendre la suivante à l heure habituelle!!!! CI : IR sévère, IH sévère, grossesse, allaitement sauf warfarine 52
VII POINTS ESSENTIELS Anticoagulants Oraux Directs XARELTO, PRADAXA, ELIQUIS Risques similaires aux AVK : Hémorragique en cas de surdosage. Ne font pas moins saigner. Thrombotique en cas de sous-dosage. Pas de surveillance biologique en routine Au départ schémas d utilisation simple, devenu complexe avec la multiplication des AMM Importance d une administration à heure régulière, et en cas d oubli : XARELTO : le patient doit prendre immédiatement le cp oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain. Cp écrasable. PRADAXA : cp oublié peut être pris jusqu à 6h avant la dose suivante. Jamais de double dose!!! gélule à prendre telle quelle sans ouverture car dès lors il y a modification de la BD avec risque hémorragique accrue 53
VII POINTS ESSENTIELS Anticoagulants Oraux Directs Interactions médicamenteuses différentes Education du patient - Compréhension / implication du patient dans la gestion de son traitement Appropriation - efficacité risque hémorragique En cas de surdosage : pas d antidote Importance de la surveillance de la fonction rénale : CI selon valeur/molécule!!! Patient âgé > 75 ans!!! Faible poids corporel Relais cf diapos précédentes 54
ANTICOAGULANTS VII POINTS ESSENTIELS Rôle de l IDE -Conseil et Éducation thérapeutique du patient AVK +++ 55