La place des incrétines dans le diabète de type 2 Dr Vanessa Preumont
M.A. Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-498. L effet incrétine Glycémie plasmatique veineuse (mmol/l) 11 5.5 0 Temps (min) Glucose oral Glucose IV Peptide-c (nmol/l) 0 1 0 60 120 180 0 1 60 120 180 2 0 2 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 * * * * Temps (min) Effet incrétine * * *
L effet incrétine chez le diabétique Glucose IV Glucose oral 80 Non diabétiques 80 Diabétiques de type 2 Insuline (mu/l) 60 40 20 * * * * * * * Insuline (mu/l) 60 40 20 * * * 0 0 30 60 90 120 150 180 Temps (min) 0 0 30 60 90 120 150 180 Temps (min) M.A. Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
Les hormones incrétines Glucagon-like peptide 1 GLP-1 Cellules L Glucose-dépendante Sécrétion insuline Ralentissement vidange gastrique Inhibition cellules α Gastric inhibitory polypeptide GIP Cellules K Glucose-dépendante Sécrétion insuline Dégradation rapide DPP-4 Sécrétion diminuée chez diabétiques Sécrétion conservée mais action diminuée chez diabétiques In vitro: réduit l apoptose des cellules bêta et augmente leur masse
V. Preumont. Louvain Médical 2009; 128: S37-S45
Repas Inhibiteurs DPP-4 Libération intestinale de GLP-1 et de GIP DPP-4 GIP GLP-1 Dégradation rapide (minutes) GIP GLP-1 Analogues GLP-1 résistants à la DPP-4
Analogues du GLP-1 Nom de substance Nom de spécialité Laboratoire Dosage recommandé Exenatide Byetta Eli Lilly 10 µg/j s.c. 2x/jour Exenatide 1x/semaine Eli Lilly 2 mg s.c. 1x/semaine Liraglutide Victoza Novo Nordisk 0.6 / 1.2 / 1.8 mg s.c. 1x/jour
Exenatide - Byetta 50 % de similitude avec le GLP-1 humain Fixation aux récepteurs GLP-1 humain Résistant à la dégradation par la DPP-4 Concentrations plasmatiques élevées jusqu à 6 heures après l injection Administration sous-cutanée
Exenatide - Byetta Schéma de traitement : 5 µg 2x/jour pendant 1 mois puis 10 µg 2x/jour selon la tolérance
Exenatide + Metformine HbA 1 C Exenatide + Metformine (E+M) vs. Placebo + Metformine (P+M) 30 semaines Poids P+M P+M E+M E+M 0.8 % p 0.0002 vs. placebo 2.8 kg p<0.001 vs. placebo Nausées: 3.5 % (P+M: 2 %) Hypoglycémies: 5 % (P+M: 5 %) R.A. De Fronzo et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-1100.
Exenatide + Sulfamides Exenatide + Sulfamides hypoglycémiants (E+S) vs. Placebo + Sulfamides hypoglycémiants (P+S) 30 semaines HbA 1 C Poids P+S P+S E+S E+S 0.9 % p 0.0002 vs. placebo 1.6 kgp 0.005 vs. placebo Nausées: 5 % (P+S: 2 %) Hypoglycémies: 36 % (P+S: 3 %) J.B. Buse et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-2635.
Exenatide + Metformine + Sulfamides Exenatide + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (E+M+S) vs. Placebo + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (P+M+S) 30 semaines HbA 1 C Poids P+M+S P+M+S E+M+S E+M+S 0.8 % p 0.0002 vs. placebo 1.6 kg p<0.05 vs. placebo Nausées: 3 % (P+M+S: <1 %) Hypoglycémies: 28 % (P+M+S: 13 %) D.M. Kendall et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-1091.
Exenatide vs. Glargine Exenatide + bithérapie orale maximale (Ex) vs. Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl) 26 semaines HbA 1 C Poids Gl Gl Ex Ex R.J. Heine et al. Annals of Internal Medicine 2005; 143: 559-569.
Exenatide vs. Glargine (2) Exenatide Glargine W0 W0 p<0.001 W26 p<0.001 W26
Etude réseau UCL N 299 Sexe (M, %) 55 Age (ans) 58 ± 10 * Durée du diabète (ans) 10 ± 9 Poids (kg) 97 ± 21 BMI (kg/m²) 34.0 ± 7.0 Tour de taille (cm) 113 ± 12 HbA 1 C (%) 9.0 ± 1.4 * moyenne ± D.S. M. Buysschaert et al. Diabetes & Metabolism 2010 (Alfediam). In press.
Résultats T0 T 3 mois T 6 mois n 299 230 160 HbA 1 C (%) 9.0 ± 1.4 7.8 ± 1.1 7.7 ± 1.43 HbA 1 C<7 % (%) 21 33 Poids (kg) 97 ± 21 94 ± 20 92.7 ± 21 Tour de taille (cm) 113 ± 12 110 ± 12 109 ± 12 Diminution HbA 1 C : -> 2 % si HbA 1 C de départ > 9 % -< 1 % si HbA 1 C de départ < 9 % Effets secondaires : - gastro-intestinaux 22 % (nausées) - hypoglycémies 3.5 % Arrêt traitement : 25 à 30 % dont 20 % pour inefficacité
Exenatide LAR Diabétiques de type 2 sous ADO randomisés en 2 groupes: Exenatide 2x/jour vs. Exenatide 1x/semaine (pas changement ADO) 30 semaines 10µg 2x/jour 2mg 1x/semaine HbA 1 C (%) -1.5 ± 0.1-1.9 ± 0.1 * Glycémie à jeun (mmol/l) -1.4 ± 0.2-2.3 ± 0.2 Poids (kg) -3.6 ± 0.5-3.7 ± 0.5 Hypoglycémies - - Nausées 34.5 % 36.4 % Réaction site injection 1.4 % 17.6 % Anticorps anti-exenatide + fréquents + D.J. Drucker et al. The Lancet 2008; 372: 1240-1250. * p=0.0023 p<0.0001 + p<0.0002
Effets associés des analogues du GLP-1 Amélioration de la pression artérielle systolique. Amélioration des marqueurs de stéatose hépatique. Amélioration du bilan lipidique diminution des triglycérides augmentation du HDL-cholestérol
Contre-indications Insuffisance rénale Clearance créatinine < 30 ml/minute http://www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/byetta/h-698-pi-fr.pdf
Liraglutide - Victoza Analogue acétylé du GLP-1 humain 97 % homologie avec le GLP-1 humain Se lie à l albumine (effet retard) Résistant à la dégradation par la DPP-4 ½ vie: 10-14 heures 1x/jour Administré en sous-cutané Commercialisation après 2010
Liraglutide - Victoza Schéma de traitement: 0.6 mg par jour pendant 1 semaine puis 1.2 mg par jour selon la tolérance 1.8 mg par jour si nécessaire
Liraglutide + Metformine Liraglutide 0.6 mg, 1.2 mg ou 1.8 mg 1x/jour + Metformine vs. Placebo + Metformine vs. Glimepiride + Metformine HbA1C 26 semaines Poids -1.8 ± 0.2 kg -2.6 ±0.2 kg -2.8 ±0.2 kg + 1.0 ± 0.2 kg -1.5 ±0.3 kg Nausées Hypoglycémies 35 % 3 % 40 % 3 % 44 % 3 % 17 % 17 % 17 % 3 % M. Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.
Liraglutide vs. Glargine Liraglutide + bithérapie orale maximale (Lir) vs. Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl) 26 semaines HbA 1 C Poids Gl Lir Gl 3.43 kg Lir Hypoglycémies plus fréquentes sous Glargine (1 évènement/patient/an vs. 1.5 évènements/patient/an) Nausées plus fréquentes sous Liraglutide (14 %) Anticorps anti-liraglutide 10 % D. Russel-Jones et al. Diabetologia 2009; 52: 2046-2055.
Liraglutide vs. Exenatide Diabétiques de type 2 sous SH ou Metformine ou SH+Metformine randomisés en 2 groupes : Exenatide 2x/jour vs. Liraglutide 1x/jour 26 semaines Exenatide 10 µg 2x/jour Liraglutide 1.8 mg 1x/jour HbA 1 C (%) -0.79-1.12 HbA 1 C < 7 % (%) 43 54 Glucose à jeun (mmol/l) -0.60-1.61 Poids (kg) -2.87-3.24 J.B. Buse et al. The Lancet 2009; 374: 39-47. p=0.08 p=0.0015 p<0.0001
Inhibiteurs DPP-4 Nom de substance Nom de spécialité Laboratoire Dosage recommandé Sitagliptine Januvia MSD 100 mg 1x/jour p.o. Vildagliptine Galvus Novartis 50 mg 2x/jour p.o. Saxagliptine (Onglyza ) Astra Zeneca BMS 5 mg 1x/jour p.o.
Mode d action Inhibition de la voie de dégradation du GLP-1 par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Augmentation physiologique des taux de GLP-1. Administration par voie orale. Stimulation de la sécrétion d insuline. Diminution de la sécrétion de glucagon. Pas d effet sur la vidange gastrique ou sur la satiété. Tolérance excellente (pas d effets secondaires digestifs). Effet neutre sur le poids. Majoration éventuelle des infections rhinopharyngées et urinaires (interférence avec la fonction immune du CD26).
Sitagliptine - Januvia Sitagliptine 100/200 mg (S) vs. Placebo (P) 24 semaines HbA 1 C P Glycémie à jeun P S S 17.1 mg/dl (100 mg) p<0.001 vs. placebo 0.79 % (100mg) p 0.001 vs. placebo (d autant plus marquée que HbA 1 C élevée) Glycémie PP P Tolérance excellente S S P. Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29: 2632-2637.
Sitagliptine + Metformine Sitagliptine + Metformine (S+M) vs. Placebo + Metformine (P+M) 24 semaines HbA 1 C Glycémie à jeun P+M P+M S+M S+M - 0.65 % p<0.001-1.4 mmol/l p<0.001 B. Charbonnel et al. Diabetes Care 2006; 29: 2638-2643.
Exenatide vs. Sitagliptine Diabétiques de type 2 sous Metformine Randomisés en 2 groupes : Exenatide 5 puis 10µg 2x/jour s.c. Sitagliptine 100mg 1x/jour p.o. 2 semaines Résultats : Glycémie à jeun: -19±4 mg/dl vs. -15±4 mg/dl (NS) Glycémie 2h PP: 133±6 mg/dl vs. 208±6 mg/dl (p<0.0001) Exénatide vs. Sitagliptine : majoration sécrétion insuline (p=0.0239) diminution sécrétion glucagon (p=0.0011) ralentissement vidange gastrique (p<0.0001) réduction apport calorique total (p=0.0227) Effets secondaires rares dans les 2 groupes R.A. De Fronzo et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943-29525.
Take home message Inhibiteurs DPP-4 Januvia / Galvus Diabète Type 2 Doc remboursement Oui Analogues GLP-1 Byetta Traitement hypoglycémiant Biguanides Biguanides + Sulfamides HbA 1 C > 7 % > 7.5 % Dose Januvia : 100mg/j Galvus : 2x50mg/j 5µg 2x/j 1 mois puis 10µg 2x/j Administration Per os Sous-cutanée Effets secondaires Hypoglycémies Nausées (au début du traitement) Prix ± 50 /mois ± 100 /mois
Je vous remercie de votre attention