Les vascularites Pr. Patrick MERCIÉ Service de Médecine Interne et Immunologie clinique Centre de compétence des maladies auto-immunes rares Hôpital Saint-André CHU de Bordeaux INSERM U897 ISPED et UMFCS Université de Bordeaux
Unité d enseignement n 7 Item 189 : Les vascularites Connaître : les principaux types de vascularite systémique les organes cibles les outils diagnostiques et les moyens thérapeutiques Les vascularites
Introduction Les vascularites
Généralités Histologie Inflammation et altération des vaisseaux sanguins Clinique Ischémie des tissus vascularisés par les vaisseaux ainsi oblitérés Ce processus inflammatoire peut atteindre tous les vaisseaux, quelles qu en soit la taille et leur localisation, d où l existence d un large spectre d atteintes, regroupées dans le syndrome de vascularites Les vascularites
Généralités La vascularite et ses conséquences peuvent être la première et unique manifestation de la maladie Toutefois, une vascularite peut être secondaire à une autre affection Une vascularite peut atteindre un seul organe comme la peau ou être une maladie systémique Les vascularites
Classification des vascularites Les vascularites
Les vascularites
Descriptions anciennes Les vascularites
Classification selon la taille des vaisseaux Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Synthèse Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Diagnostics différentiels et démarche diagnostique
Diagnostics différentiels Principaux diagnostics pouvant mimer une vascularite systémique Fréquents Endocardites infectieuses Embolies de cholestérol Peu fréquents Syndrome des APL Micro-angiopathies thrombotiques Dysplasies fibro-musculaires Les vascularites
Diagnostics différentiels Rares Ergotisme Sympathomimétiques, amphétamines Autres toxiques Myxome de l oreillette Lymphome angiotrope Scorbut Syndrome d Ehlers-Danlos Syndrome de Susac ou SICRET Pseudoxanthome élastique Syndrome de Sneddon Les vascularites
Démarche diagnostique Des grands principes sont à retenir dans le cadre d une démarche diagnostique au cours d une vascularite Toute suspicion de vascularite systémique, en contexte fébrile, doit faire évoquer une infection et notamment une endocardite infectieuse d Osler Toute évolutivité d une vascularite systémique doit faire écarter la responsabilité d une infection surajoutée avant de conclure à une nouvelle poussée évolutive Toute suspicion de vascularite systémique chez un homme âgé athéroscléreux doit faire envisager le diagnostic d embolies multiples de cholestérol Les vascularites
Diagnostic différentiel des différentes formes de vascularites des petits vaisseaux Les vascularites
Fréquence des manifestations viscérales au cours de différentes formes de vascularites des petits vaisseaux Les vascularites
Diagnostic des vascularites L approche diagnostique d un patient ayant une suspicion de vascularite requiert une bonne connaissance de l ensemble de ces désordres. Il faut en effet : reconnaître les situations cliniques dans lesquelles une vascularite doit être suspectée dans le diagnostic différentiel exclure les maladies avec une présentation similaire et un traitement différent (en particulier les infections) déterminer si la vascularite est primitive ou secondaire estimer les risques immédiats du patient et de l urgence des procédures diagnostiques et thérapeutiques sélectionner les examens ayant la meilleure sensibilitéspécificité pour confirmer le diagnostic et les moins invasifs Les vascularites
Examens complémentaires pour l'évaluation diagnostique des vascularites Non spécifique : numération formule sanguine complète, vitesse de sédimentation, protéine réactive C, fibrinogène Atteinte des organes-cibles : créatinine plasmatique, sédiment urinaire, protéinurie, électrocardiogramme, créatine phosphokinase (CPK), troponine, radiographie de thorax, radiographie de sinus, électromyographie, vitesse de conduction nerveuse Agents étiologiques : sérologie de l'hépatite B, de l'hépatite C, du VIH, anticorps antinucléaires (ACAN), anticorps anti-dna, Ac anti-antigène nucléaire soluble (anti-ena/ect), cryoglobulinémie, complément sérique (CH50, fractions C3 et C4), facteurs rhumatoïdes, hémocultures, anticorps anti-membrane basale, anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Les vascularites
Principales présentations des vascularites par organe Signes généraux : fièvre, amaigrissement, faiblesse, fatigue, Musculo-squelettique : arthralgies, myalgies, arthrite, Cutané : purpura palpable, nodule, urticaire, livedo reticularis, phlébite superficielle, lésions ischémiques, Neurologique : céphalées, accident ischémique cérébral, mononévrite ou multinévrite, Tête et cou : sinusite, chondrite, autite, iridocyclite, Poumons : hémorragies alvéolaires, hémoptysies, cavités, nodules, infiltrat. Reins : glomérulonéphrite, infarctus, hypertension, Les vascularites
Causes de purpura palpable polyartérite nouseuse systémique ou cutanée, granulomatose de Wegener, angéite de Churg et Strauss, polyangéite microscopique, purpura rhumatoïde, maladie de Behcet, connectivites, cryoglobulinémie, polychondrite atrophiante, certains cancers, certaines hépatites chroniques, fibrose rétropéritonéale, cirrhose biliaire primitive. Les vascularites
Les outils diagnostiques Outils d orientation Les signes cliniques Les examens biologiques standards Outils de certitude Biopsie et examen anatomopathologique Bilan auto-immun (anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) Les vascularites
Purpura palpable vascularitique Les vascularites
Physiologie et pathogénie générale Les vascularites
Physiologie et pathogénie Plusieurs hypothèses font intervenir, au moins en partie, des mécanismes immunologiques. Seuls des arguments indirects font suspecter ce type de mécanisme En réalité, ils ne sont peut être qu un épiphénomène, et non la cause authentique Le dépôts de complexes immuns (CI) dans les tissus est le mécanisme classiquement invoqué dans la pathogénie des vascularites La responsabilité de ces CI n a jamais été clairement démontrée dans la plupart d entre elles Les vascularites
Physiologie et pathogénie La vascularite n est pas nécessairement secondaire à des dépôts de complexes immuns: de nombreux patients présentent une vascularite active et n ont pas de complexes immuns, circulants ou déposés, décelables En fait, l antigène composant les CI n a que rarement été identifié dans les vascularites L antigène de l hépatite B a été identifié dans les CI circulants ainsi que les dépôts de CI, dans uns sousgroupe de patients présentant une vascularite systémique du type de la périartérite noueuse (PAN). Les vascularites
Mécanismes immunopathogéniques Formation in situ de dépôts de complexes immuns dans la paroi des vaisseaux Lésions directement induites par des anticorps dirigés contre les cellules endothéliales ou d autres éléments des tissus Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) dirigée contre les vaisseaux sanguins Lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre les composants du vaisseau sanguin Formation de granulomes dans la paroi des vaisseaux sanguins ou périvasculaires Induction par des cytokines (IL-1 et TNFα) de l expression de molécules permettant l adhésion des leucocytes sur les cellules endothéliales Les vascularites
Mécanismes non immunopathogéniques Infiltration de la paroi des vaisseaux sanguins et des tissus environnants par des agents microbiens Invasion directe de la paroi des vaisseaux sanguins par des cellules néoplasiques Autres mécanismes Les vascularites
Physiopathologie des vascularites Les vascularites
Les vascularites
Les vascularites
Exemples de formes cliniques de vascularites
Les vascularites d hypersensibilité Les vascularites
Les vascularites d hypersensibilité Définition Décrites par Zeek en 1948, elles désignaient initialement les vascularites atteignant les vaisseaux de petit calibre (artérioles, capillaires, veinules) attribuées à une hypersensibilité à un allergène médicamenteux ou infectieux Par extension, le terme de vascularite d hypersensibilité a été employée pour regrouper les vascularites des petits vaisseaux liées à une exposition antigénique à l origine de dépôts de complexes immuns Les vascularites
Anatomopathologie La vascularite est leucocytoclasique avec un infiltrat périvasculaire composé de polynucléaires neutrophiles Secondairement, les cellules mononuclées, notamment les lymphocytes, prédominent De la nécrose fibrinoïde est fréquemment observée Les vascularites
Purpura et vascularite leucocytoclasique Purpura des membres inférieurs chez un patient présentant une agéite leucocytoclasique à la biopsie cutanée. On observe des zones sombres de nécrose. (Photograph kindly provided by Robert A. Briggaman.) Angéite leucocytoclasique sur une biopsie cutanée chez un patient présentant un purpura. On observe une caryorrhexie extensive des leucocytes vasculaires et intravasculaires (leucocytoclasie). (H&E, x500.) J. Charles Jennette, M.D., and Ronald J. Falk, M.D. Small-Vessel Vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-1523. Les vascularites
Vascularite leucocytoclasique Les vascularites
Purpura vasculaire induit par la pénicilline Les vascularites
Diagnostic étiologique des glomérulonéphrites nécrosantes focales et segmentaires granulomatose de Wegener, polyangite microscopique, angéite de Churg et Strauss, artérite giganto-cellulaire, purpura rhumatoïde, maladie de Behcet, lupus érythémateux systémique, cryoglobulinémie mixte essentielle, vascularite de l'arthrite rhumatoïde, polychondrite atrophiante, endocardite subaiguë bactérienne, maladie à anticorps anti-membrane basale glomérulaire. Les vascularites
La périartérite noueuse (PAN) Les vascularites
Mécanismes pathogéniques de la PAN Les CI sont responsables de l atteinte inflammatoire des modèles animaux Dans certains cas, la PAN est due au VHB et s apparente alors à une maladie par dépôts de CI dont l antigène HBs est l antigène déclenchant Les CI déclenchent l activation du complément dont les fragments activés interviennent dans la migration et l activation des PNN Les vascularites
Les ANCA sont exceptionnellement décelés dans la PAN, alors qu ils sont beaucoup plus fréquent au cours de la MPA Les AACE ne sont pas spécifiques Leur signification pathogénique est incertaine Les cytokines ont un rôle dans la pathogénie des vascularites Taux élevés d IL-2 et d IFNα (PAN et SCS) Taux moins élevés de TNFα et IL-1β l infiltrat inflammatoire est essentiellement constitué de macrophages et de lympho T (CD8+) Un mécanisme cellulaire médié par le LT dans le développement et/ou l entretien des lésions de la PAN est actuellement retenu Les vascularites
Artérite nécrosante dans une petite artère épineural observée sur une biopsie de nerf d un patient affecté d une PAN La musculeuse est totalement détruite par une nécrose fibrinoide qui s étend au niveau du tissu (Hématoxyline and éosine, x300) J. Charles Jennette, M.D., and Ronald J. Falk, M.D. Small-Vessel Vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-1523. Les vascularites
PAN étiologie et facteurs favorisants Bien que les Ag viraux ou des CI n aient que rarement été mis en évidence dans la paroi des vaisseaux lors de la PAN, il existe une relation étroite entre VHB et PAN La vaccination contre le VHB a permis une diminution importante de la prévalence de la PAN liée à l HVB Depuis 1997, moins de dix nouveaux cas par an sont diagnostiqués en France Les vascularites
PAN autres étiologies Au cours de l infection par le VHC, une vascularite type PAN est beaucoup moins fréquente qu une vascularite liée à la cryoglobulinémie mixte Hépatite G non liée Quelques cas décrits avec le parvovirus B 19, l herpes zoster, l herpes virus 68 Leucémie à tricholeucocytes et sd myélodysplasiques (LMMC, anémies réfractaires) Les vascularites
Livedo étendu au cours de la PAN Les vascularites
Anatomie pathologie La lésion élémentaire histologique de la PAN Vascularite nécrosante segmentaire des artères de moyen et de petit calibre (plus rarement dans les artérioles et les veinules) Toutes les artères de l organisme peuvent être touchées (atteinte de l aorte et/ou des artères pulmonaires n est qu exceptionnellement décrite) Les vascularites
Anatomie pathologie PHASE AIGUE Nécrose fibrinoïde de la média Infiltration par des cellules polymorphes (PNN à noyaux pycnotiques associés à des lymphocytes et des éosinophiles) Les structures élastiques (LEI) sont progressivement envahies par la nécrose fibrinoïde (matériel homogène, prenant un aspect éosinophile sur les colorations à l éosine et d aspect analogue à celui de la fibrine) Des anévrysmes et des thromboses peuvent compliquer les lésions vasculaires inflammatoires Les vascularites
Anatomie pathologie PHASE DE REPARATION CICATRICIELLE Endartérite fibreuse pouvant conduire à l occlusion vasculaire et les anévrysmes régressent habituellement Coexistence de lésion de vascularite d âges différents (des lésions fraîches côtoyant des lésions cicatricielles au sein du même tissu ou de tissus différents) L atteinte est segmentaire imposant l épuisement des blocs de tissus prélevés à visée diagnostique en l absence de vascularite visualisée sur les premières coupes Les vascularites
Nodules plantaires au cours d une PAN Les vascularites
Artériographie rénale montrant des macroanévrismes au cours d une PAN macroscopique Les vascularites
Microanévrismes artériels rénaux au cours d une PAN macroscopique Les vascularites
Lésions d artérite nécrosante d une petite artère rénale au cours d une PAN Les vascularites Inflammation marquée de l'adventice et rétrécissement de la lumière artérielle. L'atteinte d'une artère de ce calibre est inhabituelle au cours des micropolyangéites à ANCA.
Capillarite alvéolaire hémorragique pulmonaire chez un patient affecté d une vascularite des petits vaisseaux associés à des ANCA et présentant une hémorragie alvéolaire De nombreux neutrophiles sont présents dans les septa alvéolaires et l hémorragie s étend aux septa alvéolaires (H&E x 400) Les vascularites
La micropolyangéite (MPA) Les vascularites
La micropolyangéite (MPA) Définition La MPA se définie comme une vascularite nécrosante systémique qui touche cliniquement et histologiquement les vaisseaux de petite taille Atteinte rénale Hémorragies alvéolaires Dans des formes moins sévères, le rein et le poumon peuvent être épargné, il peut être impossible de la différencier de la PAN Les vascularites
MPA - Pathogénie La MPA est une vascularite liée à la présence d ANCA Des p-anca avec une spécificité anti-mpo sont observés chez 75% des patients Des c-anca dirigés contre la protéinase-3 sont rares au cours de la MPA, contrairement à la maladie de Wegener Le rôle des ANCA (anti-mpo) dans la pathogénie de la MPA fait appel au même mécanisme que ceux mis en évidence dans la GW (anti-pr3) Les vascularites
Hémorragie pulmonaire massive par capillarite alvéolaire au cours d une micropolyangéite Les vascularites
La granulomatose avec polyangéite ou maladie de Wegener Les vascularites
Granulome nécrosant avec inflammation, vascularite et cultures négatives au cours d une maladie de Wegener (Biopsie pulmonaire H&E x 100) Les vascularites
Glomérulonéphrite nécrosante avec un croissant cellulaire extracapillaire au cours d une maladie de Wegener Cette atteinte n'est pas totalement spécifique et peut se rencontrer au cours du syndrome de Churg et Strauss et surtout au cours de la micropolyangéite. Les vascularites
Glomérulonéphrite à croissant avec nécrose fibrinoïde segmentaire et rupture de la membrane basale. Immunofluorescence négative. Coloration argent de Jones x 400 Les vascularites
Glomérulonéphrite nécrotique à croissants: intense infiltration de monocyte-macrophage localisés dans le croissantcd68, immunoperoxidase x 205 Les vascularites
Sclérite nécrosante au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Ulcération linguale au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Ulcération digitale au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Déformation en selle du nez à la suite d une destruction du septum nasal au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Opacités sinusiennes témoignant de lésions granulomateuses au cours d une maladie de Wegener La confirmation histologique est indispensable car les lésions ne sont pas spécifiques Les vascularites
Diagnostic différentiel des sinusites destructives granulomatose de Wegener, angéite de Churg et Strauss, polychondrite atrophiante, granulome malin de la face, granulomatose lymphomatoïde, sarcoïdose, cocaïnomanie, cancer, infections bactérienne ou fungique. Les vascularites
Pneumopathie excavée au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Pneumopathie excavée: aspect scannographique au cours d une maladie de Wegener Les vascularites
Les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires Les vascularites
ANCA périnucléaires Démonstration d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles par immunofluorescence indirecte sur des PN normaux. La fixation est limitée au zones périnucléaire mais ne concerne pas le cytoplasme. Ces anticorps sont souvent dirigés contre la myéloperoxydase mais aussi plus rarement contre d'autres antigènes dont la lactoferrine et l'élastase. Les vascularites
ANCA cytoplasmiques Démonstration d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles par immunofluorescence indirecte sur des PN normaux. Fixation forte du cytoplasme mais pas du noyau multilobé. Ces anticorps sont généralement dirigés contre la protéinase 3 et la plupart des patients ont une maladie de Wegener. Les vascularites
Signification des ANCA Les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont spécifiques pour les antigènes contenus dans les granules des polynucléaires neutrophiles et les lysosomes monocytaires. Les ANCA sont détectés par immunofluorescence indirecte en utilisant comme substrat des polynucléaires fixés dans l alcool. Deux principaux types de fixation (qui semblent résulter d un artéfact de fixation).sont ainsi reconnus : ANCA cytoplasmique et ANCA périnucléaire. Les examens immunochimiques mettent en évidence deux types principaux de spécificités antigéniques chez les patients atteints de vascularite : anti-myéloperoxidase (MPO ANCA) et anti-protéinase 3 (PR3 ANCA). Les vascularites
Pathologies associées Chez les patients atteints de vascularite, environ 90% des ANCA cytoplasmiques sont des PR3 ANCA et environ 90% des ANCA périnucléaires sont des MPO ANCA. Chacune des spécificités d ANCA peut survenir au cours de tous les types de microvascularites associées aux ANCA. Cependant la plupart des patients atteints de maladie de Wegener ont des PR3 ANCA alors que la plupart de patients atteints de syndrome de Churg & Strauss ou de polyangéite microscopique ont des MPO ANCA. Les vascularites
Les vascularites
L artérite à cellules géantes Les vascularites
Nécrose linguale par oblitération d une artère linguale au cours d une artérite gigantocellulaire Les vascularites
Dilatation de la carotide primitive gauche sur une artériographie au cours d une maladie de Takayashu Les vascularites
Modèle pathogénique de l artérite à cellules géantes Il s agit d une pan-artérite avec une infiltration par des cellules mononucléées pénétrant toute la paroi de l artère (Fig. 1A) Les lymphocytes T activés et les macrophages forment des granulomes. Les cellules géantes multinucléées lorsqu elles sont présentes, sont habituellement situées au niveau de la LEI fragmentée (Fig.1B) Souvent, la couche interne est hypertrophiée entraînant une occlusion concentrique de la lumière du vaisseau Les vascularites
Artérite à cellules géantes Etape 1. l artérite à cellule géante est une maladie dépendante des cellules lymphocytaires T Les lymphocytes T CD4+ orchestrent l atteinte des tissus et sont des éléments incontournables du processus vascularitique Etape 2. L activation des cellules T dans l environnement non lymphoïde du mur artériel nécessite l activation des cellules présentatrices d antigène spécialisées, les cellules dendritiques L activation des monocytes et des macrophages est responsable du syndrome inflammatoire systémique dans la maladie de Horton et la PPR Les vascularites
Etape 3 Le sang du vaisseau détermine la spécificité du site de l artérite à cellule géante. Les cellules résidentes de la paroi vasculaire répondent uniquement à l atteinte immune médiée par les cellules infiltrant le tissu Le résultat final est une vasculopathie occlusive causée par la rapide prolifération de l intima et la formation d un anévrisme de aortique causé par la destruction de la paroi artérielle Les vascularites
Artérite à cellules géantes de l artère temporale Fig. A montre une inflammation transmurale de l artère temporale avec des infiltrats granulomateux de la média et des cellules géantes de la bordure intima-média. (H&E, x100). La lumière est partiellement occluse par une hyperplasie intimale Fig. B montre un segment de la média avec des cellules géantes multinulcéées contre des fragments de la LEI (H&E, x200). Les vascularites
Cellules dendritiques au niveau de l adventice artérielle Les vascularites Medium-sized arteries, such as temporal arteries, contain a resident population of dendritic cells that are positioned at the adventitia media border and function as the cellular link between the innate and adaptive immune systems. In normal arteries, S- 100+ dendritic cells are immature and express the chemokine receptor CCR6. They specialize in antigen uptake and the sensing of cellular injury (Panel A). Dendritic cells in arteries with vasculitis are highly activated, as indicated by the expression of CD83 and CD86, and they can provide the necessary costimulatory signals to trigger T-cell activation (Panel B). Dendritic cells in vasculitic lesions contain interleukin-18 and thus can upregulate the release of interferonfrom T cells. Most important, dendritic cells in inflamed arteries produce large amounts of the homing chemokines CCL19 and CCL21, which bind to CCR7. The expression of CCR7 results in the arrest of activated dendritic cells, and they are no longer able to leave the tissue. Instead, they are trapped in the arterial wall and initiate an aberrant T- cell response.
Réponse immune adaptative au cours des vascularites et conséquences de l atteinte de la paroi vasculaire Fig. A: activation et blocage des cellules dendritiques dans l adventice artérielle. Les Lympho CD4+ interagissent avec les DC à l origine d une sécrétion de cytokines (IFN). Intervention des macrophages, de l IL- 1, de l IL-6 et des métalloprotéases Fig. B: nitration des protéines dans les CE favorisant le développement de néocapillaires Fig. C: réponse de l artère à la lésion. Production de PDGF et VEGF à l origine d une hyperplasie intimale et d une occlusion du vaisseau Fig. D: la présentation clinique de la vascularite peut comporter des complications ischémiques Les vascularites
Conclusion Les vascularites sont des affections souvent graves, parfois mortelles, polymorphes dans leur présentation clinique à l origine d une morbidité importante Certains marqueurs biologiques sont actuellement connus, d autres restent probablement à découvrir Les grandes voies communes à la plupart des vascularites sont en voie d exploration et commencent à être connues Les mécanismes physiopathologiques sont mal connues Les spécificités dues aux différentes expression de la maladie doivent être mieux définies afin d optimiser la prise en charge thérapeutique future Les vascularites
Le traitement des vascularites Le traitement des vascularites est en constante évolution Les corticoïdes et les immunosuppresseurs sont la base du traitement En phase aiguë la voie intraveineuse dit «en bolus» est la voie d administration privilégiée Plusieurs protocoles sont actuellement en cours afin de comparer les différentes stratégies immunosuppressives Depuis quelques années le rituximab (MABTHERA) est largement utilisé dans les vascularites à ANCA Les échanges plasmatiques restent une possibilité thérapeutique Le traitement d attaque tend à être raccourci pour éviter la toxicité médicamenteuse Le traitement au long cours est prolongé plusieurs années (3 à 5 ans) et demande à être précisé dans de futures études Les vascularites
CONCLUSION Les vascularites sont des maladies inflammatoires graves Leur évolution est imprévisible Le pronostic vital peut être rapidement engagé dans la phase inaugurale mais aussi au cours d une poussée Le traitement d attaque est agressif à la mesure de la gravité de la maladie La durée du traitement au long cours mérite d être encore précisé Les biothérapies font leur entrée dans l arsenal thérapeutique Les vascularites
Chapitre 2