Prévention et prise en charge

Prévention et prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique nouveautés en médecine 2008 gastroentérologie Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 203-8 C. Doerig R. Sahli A.Telenti D. Moradpour Dr Christopher Doerig Pr Darius Moradpour Service de gastroentérologie et d hépatologie Dr Roland Sahli Pr Amalio Telenti Institut de microbiologie CHUV, 1011 Lausanne Christopher.Doerig@chuv.ch Darius.Moradpour@chuv.ch Roland.Sahli@chuv.ch Amalio.Telenti@chuv.ch A primer on the management of antiviral resistance in chronic hepatitis B Treatment options for chronic hepatitis B have significantly expanded over the last decade. Six nucleoside or nucleotide analogs (NA) with activity against the hepatitis B virus are currently available. Prolonged NA treatment is required in many cases to maintain viral suppression, with an inherent risk of the development of antiviral resistance. The purpose of this concise review is to provide an introduction to the prevention, diagnosis and management of antiviral resistance in chronic hepatitis B. Des progrès importants dans le traitement de l hépatite B chronique ont eu lieu au cours des dernières années. Six analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (AN) avec une activité dirigée contre le virus de l hépatite B sont actuellement disponibles. Pour la plupart des patients, un traitement prolongé aux AN est nécessaire afin de maintenir la suppression virale, avec un risque augmenté de développement de résistance antivirale. Cette revue concise fait le point sur la prévention, le diagnostic et la prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique. INTRODUCTION Environ 350 millions de personnes au niveau mondial, dont environ 20 000 en Suisse (environ 0,3% de la population), sont chroniquement infectées par le virus de l hépatite B (VHB). Le VHB fait partie de la famille des Hepadnaviridae. C est un virus à ADN circulaire, partiellement double brin de 3,2 kilobases. Il n est pas cytopathique et son génome persiste dans le noyau des hépatocytes sous forme d ADNccc épisomal (DNAccc: covalently closed circular DNA), rendant son éradication difficile. Le génome du virus est organisé de façon extrêmement compacte. Il comporte quatre cadres de lecture ou open reading frames (ORF) qui se chevauchent et codent pour des protéines de structure (core et surface) ainsi que pour la polymérase et la protéine X. Bien que le VHB soit un virus à ADN, sa réplication s effectue via l ARN prégénomique et la conversion de ce dernier en ADN complémentaire par la polymérase virale, laquelle possède une activité de transcriptase réverse (rt). Cette enzyme, ne comportant pas d activité de contrôle des erreurs de réplication, induit un taux de mutations inhabituellement élevé pour un virus à ADN. Le VHB s établit donc dans l hôte sous forme de quasi-espèce, à partir de laquelle des variants résistants peuvent émerger rapidement sous pression de sélection en cas de traitement antiviral. Cette revue fait le point sur la prévention, le diagnostic et la prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique. Le lecteur intéressé est référé à des recommandations et documents de consensus récents ainsi qu à des articles de revue concernant les aspects plus généraux du traitement de l hépatite B. 1-4 TRAITEMENTS ACTUELLEMENT DISPONIBLES Les molécules disponibles à l heure actuelle pour le traitement de l hépatite B chronique sont l interféron-α (INF-α), l INF-α pégylé (PEG-INF-α), les analogues nucléosidiques lamivudine (LAM), telbivudine (LdT), entécavir (ETV) et emtricitabine (FTC) ainsi que les analogues nucléotidiques adéfovir (ADV) et ténofovir (TDF) (tableau 1). En Suisse, l INF-α, le PEG-INF-α2a, la LAM et la LdT sont actuellement remboursés pour le traitement en première intention. L ADV ainsi que l ETV ne peuvent être utilisés qu en deuxième intention dès l apparition de 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009 203

Tableau 1. Analogues nucléos(t)idiques avec une activité contre le VHB a Situation actuelle en Suisse en date de novembre 2008. Traitement combiné :Truvada = TDF + FTC. Traitements Abréviations Noms Remboursement a Activité Incidence Activité contre commerciaux antivirale de résistance le VIH Lamivudine LAM Zeffix Hépatite B chronique, Moyenne Elevée + 1 re intention Adéfovir ADV Hepsera Hépatite B chronique, Faible Moyenne (+) 2 e intention Telbivudine LdT Sebivo Hépatite B chronique, Elevée Moyenne 1 re intention Entécavir ETV Baraclude Hépatite B chronique, Elevée Faible (+) 2 e intention Ténofovir TDF Viread Pour le traitement du VIH Elevée Faible + Emtricitabine FTC Emtriva Pour le traitement du VIH Moyenne Elevée + résistance. Le TDF et le FTC sont autorisés par Swissmedic chez les patients souffrant d une coïnfection VIH et VHB. Le TDF est déjà enregistré pour le traitement de l hépatite B chronique en Europe et aux Etats-Unis. L enregistrement en Suisse devrait se faire prochainement. Le but principal de ces traitements est d arrêter la réplication virale et ainsi la progression de l hépatite vers une cirrhose et ses complications. Le traitement à base d INF-α est administré sur une période déterminée et permet une séroconversion HBeAg/anti-HBe chez environ un tiers des patients, avec un effet durable documenté et une séroconversion HBsAg/anti-HBs dans 3-7% des cas. Il est cependant souvent mal toléré, ne peut pas être administré dans les cirrhoses décompensées et son efficacité varie en fonction des génotypes du VHB. Les analogues nucléos(t)idiques (AN) ont l avantage d être administrés per os, sont en général bien tolérés, et peuvent aussi être utilisés dans les cirrhoses décompensées ainsi que chez des patients immunosupprimés. Par contre, ils doivent être administrés pendant des périodes prolongées, voire indéterminées, surtout chez les patients avec une hépatite B chronique HBeAg-négative. Par conséquent, leur désavantage majeur est l apparition de résistance sous traitement liée à la sélection de mutations virales. SUIVI SOUS TRAITEMENT PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE DE LA RÉSISTANCE ANTIVIRALE L incidence de résistances aux AN dépend du pouvoir antiviral de la molécule choisie ainsi que de la barrière génétique virale à la résistance (figure 1). Comme la LAM 80% 60% 49% 67% 70% 1 re année 2 e année 3 e année 4 e année 5 e année 40% 38% 20% 24% 18% 29% 22% 11% 0% 3% 4% 0% 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% 0% LAM ADV LdT ETV TDF Figure 1. Incidence cumulée de résistance du VHB aux différents analogues nucléos(t)idiques (AN) chez des patients sans traitements d AN préalables Ces données sont issues de différentes populations de patients avec des critères d inclusion et d exclusion ainsi que des endpoints différents. Les chiffres indiqués pour la telbivudine (LdT) concernent l hépatite B chronique HBeAg-positive. Les chiffres correspondants pour l hépatite B chronique HBeAg-négative sont de 3 et 9% à un et à deux ans, respectivement. (Adaptée de réf. 4 ). LAM : lamivudine ;ADV : adéfovir ; ETV : entécavir ;TDF : ténofovir. 204 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009

constitue un des traitements de première intention, il est important de noter que l incidence de résistances à l ADV et l ETV est beaucoup plus élevée chez des patients ayant déjà été traités et ayant développé une résistance à la LAM. En effet, les patients traités par ADV en monothérapie, après avoir développé une résistance à la LAM, ont une incidence de résistance à un an de 10-20%. De la même manière, les patients sous ETV en monothérapie, ayant développé une résistance à la LAM, vont développer environ 10-15% de résistances à l ETV après deux ans et plus de 40% de résistances après quatre ans de traitement. Dans la chronologie du développement d une résistance antivirale, on note d abord l établissement d une résistance génotypique, définie par l apparition d une population virale avec une ou plusieurs substitutions d acides aminés dans la région de la rt, qui permet au virus de se répliquer malgré le traitement d AN. Ceci se traduit par une augmentation de la virémie du patient. Si le VHB ADN dépasse 1 log 10 UI/ml du nadir, on parle de breakthrough virologique, correspondant en fait à un échec secondaire au traitement (figure 2). L augmentation des tests hépatiques (ALAT) ou le breakthrough biologique vient dans un deuxième temps. Elle peut apparaître des semaines, voire des mois après l émergence d une résistance génotypique et peut entraîner une détérioration clinique (par exemple : décompensation d une cirrhose). Les contrôles réguliers de la virémie par PCR en temps réel permettent d identifier rapidement les patients développant un breakthrough virologique avant l apparition d un breakthrough biologique ou la détérioration clinique, ce qui permet de modifier le traitement en place sans attendre. Du point de vue chimique, les AN peuvent être divisés en trois classes: les analogues L-nucléosidiques (LAM, LdT, FTC), les phosphonates acycliques (ADV, TDF) et les AN contenant un sucre de type cyclopentane (ETV). L apparition d une résistance à une classe confère en général un degré de résistance croisée aux autres molécules de la même classe (tableau 2). 5 Comme mentionné précédemment, l apparition d une résistance à la LAM va limiter le choix des traitements encore disponibles, probablement de par la sélection de Tableau 2. Profils des résistances (R) croisées associées à l emploi des analogues nucléos(t)idiques Selon le Pr S. Locarini. mutations induisant une résistance croisée. Sur la base de plusieurs études, 6,7 il est donc recommandé d ajouter un traitement d ADV (ou préférablement de TDF) au lieu de remplacer la LAM par l ADV en cas de résistance à la LAM (ou, par analogie, en cas de résistance à la LdT). 4,8 Des monothérapies séquentielles doivent être évitées car elles ont le potentiel d engendrer des résistances multiples. 9,10 En cas de résistance à la LAM, un traitement de sauvetage par ETV n est en principe pas recommandé car la résistance à l ETV requiert des mutations induisant une résistance préalable à la LAM (voir ci-après). Une fois un traitement d AN débuté, un suivi à douze semaines avec un dosage de la virémie est recommandé pour juger de son efficacité (figure 3). 11,12 Un échec primaire du traitement est défini comme une diminution de la charge virale de 1 log 10 UI/ml par rapport à la charge virale de base. Face à un échec primaire de traitement, l élément le plus important à contrôler est, bien entendu, la compliance du patient. Pour un patient prenant rigoureusement son traitement, un changement de celui-ci s impose alors. Un deuxième contrôle à 24 semaines devra permettre de juger de la réponse virale qui sera, à ce momentlà, soit complète négatif par PCR en temps réel), Dimin. charge virale 1 log 10 Ul/ml LAM/FTC ADV/TDF LdT ETV LAM-R X X Diminué ADV-R X LdT-R X X ETV-R X X X LAM : lamivudine ; FTC : emtricitabine ; ADV : adéfovir ; TDF : ténofovir ; LdT : telbivudine ; ETV : entécavir ; X : résistance croisée. Sem. 12 Dimin. charge virale 1 log 10 Ul/ml Réponse virologique Patient compliant changement Patient non compliant motivation Sem. 24 complète nég.) partielle pos. 2000 Ul/ml) inadéquate 2000 Ul/ml) Continuer Ajout deuxième AN ou réévaluation à 36 et 48 sem. Ajout deuxième AN Figure 2. Emergence de la résistance antivirale dans le traitement de l hépatite B chronique ALAT : alanine aminotransférase. Figure 3. Algorithme de prise en charge des patients pour l hépatite B chronique avec les analogues nucléos(t)idiques (Adaptée de réf. 11 ). 206 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009

partielle positif 2000 UI/ml) ou inadéquate 2000 UI/ml). 11 Pour une réponse complète, un suivi de la virémie est recommandé tous les 3-6 mois. Une réponse inadéquate nécessite une modification du traitement, typiquement par l ajout d un AN n étant pas associé à une résistance croisée du virus. Une réponse partielle au traitement implique un suivi rapproché de la virémie si le patient est sous un traitement par un AN avec un risque de résistance relativement faible (LdT, ETV, TDF) et l ajout d un deuxième AN à 36-48 semaines si une réponse complète n est pas observée. Si le traitement en place présente un haut risque de développement de résistances, comme avec la LAM, l ajout préemptif d un AN complémentaire comme le TDF our l ADV est recommandé déjà à 24 semaines pour prévenir l apparition de résistances. Nous recommandons de prendre un avis spécialisé avant d initier le traitement d une hépatite B chronique et tout spécialement dans une situation d échec primaire ou secondaire du traitement. Il faut noter qu avant l ajout d un traitement supplémentaire, une demande préalable à l assurance est nécessaire. RÉSISTANCE ANTIVIRALE ET MUTATIONS LES MIEUX CONNUES Le standard pour mettre en évidence une nouvelle mutation conférant une résistance génotypique est le séquençage direct de la rt après amplification par PCR. Ceci permet de documenter le type de mutation apparue et ainsi d évaluer les alternatives thérapeutiques disponibles en fonction des traitements déjà reçus et des mutations documentées. La démonstration d une résistance par séquençage direct devrait s effectuer si on est confronté à un échec primaire ou secondaire de traitement. 12 L absence de mutation doit faire penser à des problèmes de compliance médicamenteuse de la part du patient. La résistance phénotypique est la confirmation d une résistance génotypique par la démonstration in vitro d une diminution de la susceptibilité à un antiviral d un clone viral portant une substitution d acide aminé dans la rt par rapport à un clone wild-type. 13 Cette technique n est pas encore utilisée de routine. Les mutations induisant des résistances virales affectent la rt du VHB. L ORF de la rt comporte 344 acides aminés avec plusieurs domaines conservés (A-G). Du point de vue de la nomenclature, les mutations sont identifiées et nommées en désignant la région de la mutation, l acide aminé original, sa position relative au début de la région et l acide aminé muté. 14 Par exemple, la mutation rtm204i décrit une mutation de la rt avec en position 204 un remplacement de la méthionine par l isoleucine. Les mutations les plus fréquemment à l origine d une résistance à la LAM affectent le centre catalytique de la rt (domaine C : YMDD) entraînant le remplacement de la méthionine en position 204 par une valine, isoleucine ou sérine (rtm204v, rtm204i, rtm204s) (figure 4). Souvent, une mutation au sein de la rt induit de manière transitoire une diminution du pouvoir de réplication viral. De telles mutations sont alors accompagnées par des mutations compensatrices qui restaurent une réplication virale efficace. Pour la résistance à 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009 Figure 4. Mutations les plus courantes associées à une résistance antivirale du VHB Les mutations rta181t/v et rtn236t diminuent la susceptibilité au ténofovir (TDF), mais aucun cas de breakthrough virologique n a été documenté jusqu à présent. LAM : lamivudine ;ADV : adéfovir ; ETV : entécavir ; LdT : telbivudine. la LAM, la mutation compensatrice la plus reconnue est rtl180m qui se trouve dans le domaine conservé B. Seule, cette mutation n induit pas de résistance virale à la LAM. Si la mutation rtm204i peut être isolée, les mutations rtm204v et rtm204s sont toujours associées à d autres mutations compensatrices de type rtl180m ou rtv173l. La mutation rta181t/v (domaine B), sélectionnée typiquement par l ADV, a aussi été décrite comme induisant une résistance à la LAM. Elle est donc commune aux L-nucléosides et aux phosphonates acycliques. L autre mutation typique induisant une résistance à l ADV est rtn236t (domaine D). Les mutations rta181t/v et rtn236t diminuent également la susceptibilité au TDF, mais sans breakthrough virologique documenté à ce jour. En ce qui concerne l ETV, au moins trois mutations sont nécessaires pour le développement d une résistance antivirale : rtl180m + rtm204v + rtt184g ou rts202i ou rtm250v chez les patients sans traitement d AN préalable. Chez les patients avec une résistance à la LAM, des constellations complexes ont été décrites, par exemple: rtl180m+rtm204v+rti169t+ rtm250v ou rtl180m + rtm204v + rti169t + rtt184g + rts202i. A cause du chevauchement des ORF, une mutation peut simultanément induire des mutations dans des gènes différents. Par exemple, le gène de la polymérase chevauchant la totalité de l ORF codant pour les protéines de surface, une mutation dans l ORF de la polymérase peut modifier la séquence polypeptidique des protéines de surface du virus, avec des conséquences cliniques potentiellement importantes. Dans ce contexte, des nouvelles découvertes montrent que des souches virales avec une mutation rta181t peuvent en même temps avoir une mutation des protéines de surface (sw172*), entraînant un déficit de sécrétion virale avec rétention intracellulaire non seulement du virus muté mais aussi du virus wild-type. Ce type de mutation masque la résistance virale si le suivi Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009 207

Tableau 3. Prévention et prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique Une indication correcte au traitement est fondamentale (éviter les traitements non indiqués) La prise régulière des analogues nucléos(t)idiques est cruciale et la compliance doit être évaluée lors de chaque entretien avec le patient Eviter les résistances par l ajout préemptif d un analogue nucléos(t)idique complémentaire en absence de réponse virologique complète Détection précoce du breakthrough virologique (détermination du VHB ADN tous les 3-6 mois) Prise en charge adéquate de la résistance antivirale Résistance à la lamivudine ou telbivudine ajout de ténofovir (ou adéfovir si ténofovir encore indisponible) Résistance à l adéfovir changement pour du ténofovir si disponible, et ajout de lamivudine, telbivudine, emtricitabine ou entécavir si mutation rtn236t ou ajout d entécavir si mutation rta181t/v Réponse incomplète à l adéfovir (sans résistance génotypique) changement pour du ténofovir se base sur la charge virale sérique, par sous-estimation du breakthrough virologique. 15 Comme discuté précédemment, l apparition d une résistance à une classe d antiviraux confère en général un degré de résistance croisée aux autres molécules de la même classe, raison pour laquelle un traitement avec une molécule de classe différente est en général recommandé lors de l apparition d une résistance. 5 La mise en évidence de mutations induisant une résistance aux antiviraux permet de documenter l échec d un traitement mais aussi de choisir précisément un traitement alternatif capable de diminuer la réplication virale en courant un minimum de risques de développer des résistances supplémentaires (tableau 3). La capacité de séquencer le génome du VHB est actuellement en cours de développement à Lausanne en parallèle à la création d une base de données suisse regroupant les patients suivis pour une hépatite B chronique. Cet outil devrait nous permettre de faire des propositions thérapeutiques dirigées chez des patients montrant un échec primaire ou secondaire au traitement. CONCLUSION Les AN sont utilisés de manière efficace dans le traitement de l hépatite B chronique. En raison des propriétés de réplication du virus, l apparition de mutations dans la polymérase virale induisant des résistances aux traitements semble inévitable. Pour diminuer le risque d apparition de telles résistances, il faut prévoir une surveillance rapprochée de la compliance médicamenteuse et de la virémie tout en évitant des traitements non indiqués. L ajout d un deuxième AN devrait s effectuer si une réponse virologique complète n est pas atteinte après 24(-48) semaines. Des traitements combinés en première intention devraient se discuter dans des cas particuliers, notamment pour les patients avec une très haute charge virale de départ ou pour des patients fragiles avec une cirrhose décompensée. Après la mise en évidence d une résistance au traitement, une modification de celui-ci doit se faire de manière précise et spécifique en fonction des différentes mutations identifiées chez le patient. Implications pratiques > L hépatite B chronique traitée par analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (AN) nécessite un suivi régulier du patient pour s assurer d une bonne compliance médicamenteuse et d un contrôle adéquat de la virémie sous traitement > Les traitements AN à disposition sont susceptibles d induire une résistance par la sélection de populations virales ayant développé une ou plusieurs mutations au sein de la transcriptase réverse conférant une résistance au traitement AN en place. Ces mutations engendrent souvent des résistances croisées à d autres traitements AN, raison pour laquelle l identification des mutations permet d introduire des traitements supplémentaires de manière ciblée > Le séquençage direct par PCR permet d identifier les mutations responsables d une résistance antivirale Bibliographie 1 Negro F, Hadengue A. Le point sur le traitement antiviral de l hépatite B chronique. Rev Med Suisse 2006; 2:1981-5. 2 * Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008;359:1486-500. 3 * NIH Consensus development conference statement : Management of hepatitis B. http://consensus.nih. gov/2008/2008hepatitisbcdc120main.htm, 2008. 4 * EASL Clinical practice guideline : Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50 : in press (www. easl.ch/easl_cpg.asp). 5 * Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S. HBV drug resistance : Mechanisms, detection and interpretation. J Hepatol 2006;44:593-606. 6 Lee YS, Suh DJ, Lim YS, et al. Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology 2006;43:1385-91. 7 Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadziyannis SJ. Addingon versus switching-to adefovir therapy in lamivudineresistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:307-13. 8 * Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drugresistant HBV : Standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. Hepatology 2007;46:254-65. 9 Villet S, Pichoud C,Villeneuve JP, et al. Selection of a multiple drug-resistant hepatitis B virus strain in a liver-transplanted patient. Gastroenterology 2006;131: 1253-61. 10 Yim HJ, Hussain M, Liu Y, et al. Evolution of multidrug resistant hepatitis B virus during sequential therapy. Hepatology 2006;44:703-12. 11 * Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop : Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-7. 12 Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice : Recommendations for a standardized approach. Gastroenterology 2008;134:405-15. 13 Durantel D, Carrouee-Durantel S,Werle-Lapostolle B, et al. A new strategy for studying in vitro the drug susceptibility of clinical isolates of human hepatitis B virus. Hepatology 2004;40:855-64. 14 Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, et al. Nomenclature for antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in the polymerase region. Hepatology 2001;33:751-7. 15 Warner N, Locarnini S.The antiviral drug selected hepatitis B virus rta181t/sw172* mutant has a dominant negative secretion defect and alters the typical profile of viral rebound. Hepatology 2008;48:88-98. * à lire ** à lire absolument 208 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 21 janvier 2009