Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques

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1 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 1 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique Université d'abomey-calavi Cotonou, Bénin

2 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 2 Pharmacocinétique: modulation de l'activité d'un médicament Pharmacocinétique concentration vs temps Pharmacodynamie effet vs concentration 0 Conc. (log) PK/PD effet vs temps 1 Effect Conc. Effect temps temps Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000)

3 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 3 Quelques symboles symbole unités Do dose administrée mg F biodisponibite k a constante d absorption h -1 A quantité de médicament dans l organisme mg C concentration sanguine mg/l V d volume (apparent) de distribution L ou L/kg k e constante (apparente) d élimination h -1 Cl clairance L/h ou ml/min t 1/2 demi-vie (=0.693/k a ou 0.693/k e ) min ou h AUC surface sous la courbe mg/l x h K o vitesse de perfusion mg/h coefficient d extraction intervalle entre adminstrations h

4 Accumulation Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 4

5 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 5 Vous administrez un médicament administré ou résorbé à des vitesses différentes Accumulation: C = C max (1-e -ka x t ) 100 ka = 10 h -1 t 1/2 = 4.16 min C (% du maximum) ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min ka = 0.1 h -1 t 1/2 = 416 min infusion rapide (bolus) infusion lente ou résorption orale rapide (3h) résorption orale lente (24h) hours

6 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 6 Vous comparez des médicaments ayant une biodisponibilité différente Accumulation: C = C max x F x (1-e -ka x t ) 100 ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = 1 C (% du maximum) ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = 0.5 ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = hours

7 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 7 Vous comparez des médicaments ayant un volume de distribution différent Accumulation: C = D o /V d x F x (1-e -ka x t ) 100 ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = 1 -- D o = 50 mg/kg - V d = 0.5 L/kg 75 C (mg/l) 50 ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = 1 -- D o = 50 mg/kg -- V d = 1 L/kg 25 ka = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min -- F = 1 -- D o = 50 mg/kg -- V d = 2 L/kg hours

8 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 8 Equation pour l accumulation au cours du temps dose biodisponibilité temps C t = Do -k a x t x F x (1 - e ) Vd volume de distribution constante d absorption si la vitesse d absorption est très rapide (k a très grand) et si F = 1 (administration intraveineuse rapide), on peut écrire C max = D o / V d

9 Elimination Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 9

10 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 10 Comparaison de demi-vies pour une même valeur de C max Decay: C = C max xe -ke x t 100 C (% du maximum) ke = 1 h -1 t 1/2 = 41.6 min ke = 0.1 h -1 t 1/2 = 416 min 10 % ke = 10 h -1 t 1/2 = 4.16 min hours

11 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 11 Comparaison de clairances pour une même demi-vie mais des D o /V d (et donc des C max ) différents Decay: C = D o /V d xe -ke x t 100 ke = 0.1 h -1 t 1/2 = 416 min -- D o = 50 mg/kg -- V d = 0.25 L/lg ke = 0.1 h -1 t 1/2 = 416 min -- D o = 50 mg/kg -- V d = 0.5 L/kg 75 ke = 0.1 h -1 t 1/2 = 416 min -- D o = 50 mg/kg -- V d = 1 L/kg C (mg/l) 50 Cl = x V d / t 1/ hours

12 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 12 Equation pour la décroissance au cours du temps dose C t = Do Vd x e -k e x t temps volume de distribution constante d élimination

13 Croissance et décroissance Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 13

14 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 14 Croissance et décroissance Accumulation/decay : C = D o /V d x F x (k a / (k a -k e )) x (e- ke x t --e -ka x t ) 100 V d = 0.5 L/kg résorption rapide (k a = 1) C (mg/l) V d = 0.25 L/kg résorption très lente (k a =0.15) V d = 0.5 L/kg résorption lente (k a = 0.25) hours

15 Application: 1: administrations successives et taux sériques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 15

16 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques Infusion discontinue et continue d antibiotiques Concentration at equilibrium (total): 73 ± 3 (40-142) J. Antimicrob. Chemother Feb;61(2):382-8

17 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 17 Continuous infusion in practice 1. loading dose: the correct scheme * Target serum concentration C t = D l / Vd loading dose volume of distribution loading dose (in mg) = C t (mg/l) x Vd (L) the loading dose is only dependent upon the volume of distribution and is directly influenced by the weight of the patient and his/her medical situation Typical volumes of distribution of a -lactam are between 0.2 L/kg (volunteers) and L/kg (Intensive Care and burned patients) * assuming linear pharmacokinetics (almost always the case for -lactams)

18 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 18 Continuous infusion in practice 2: infusion * C ss = K o / Cl Target serum concentration Clearance * infusion rate daily dose (in mg) = 24 x clearance (L/h) x Css * during the infusion, the necessary dose (in 24h or per min) is only dependent upon the clearance and not the weight of the patient * assuming linear pharmacokinetics (almost always the case for -lactams)

19 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 19 Continuous infusion in practice 2: infusion In = infusion once a bath is a the desired level (i.e. after the loading dose), maintaining this level does not depend upon its volume but of the ratio of tap and drain flows ( which musts be equal: in = out ) Out = clearance * during the infusion, the necessary dose (in 24h or per min) is only dependent upon the clearance and not the weight of the patient

20 Quand tout se complique Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 20

21 Figure 18: Elimination d'un médicament en cas de compartiment profond (aminoglycosides) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 21

22 Et les solutions Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 22

23 Principaux paramètres pharmacocinétiques: signification biologique et utilisation (1 de 2) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 23

24 Principaux paramètres pharmacocinétiques: signification biologique et utilisation (2 de 2) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 8. Applications pharmacocinétiques 24

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