Palladium catalyzed carbon-carbon bond formation under reductive, oxidative and redox neutral conditions Gottumukkala, Aditya Lakshmi Narasimha Raju

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1 University of Groningen Palladium catalyzed carbon-carbon bond formation under reductive, oxidative and redox neutral conditions Gottumukkala, Aditya Lakshmi Narasimha Raju IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2012 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Gottumukkala, A. L. N. R. (2012). Palladium catalyzed carbon-carbon bond formation under reductive, oxidative and redox neutral conditions Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Résumé Résumé La création de liaisons carbone-carbone est essentielle en chimie organique. L apparition de la catalyse basée sur les métaux de transitions a largement contribué au développement de nouvelles réactions, permettant dès lors la formation de liaisons entre molécules organiques avec une grande variété de conditions, positions et fonctions. Ces dernières années, le palladium (Pd) a joué un rôle particulièrement important au niveau de la variété de réactions qu il permet de catalyser, notamment en conditions réductives, oxydantes et neutres. La réaction de Mizoroki-Heck, une réaction entre alcènes et halogènes d aryles catalysée par du Pd, est une transformation synthétique qui a été largement étudiée. Cette réaction, si elle est employée avec des cétones - insaturées, résulte le plus souvent en un mélange de produits, parmi lesquels le produit d addition conjuguée (ou formellement le produit d arylation réductive) est particulièrement important. Il est intéressant de noter que jusqu à présent, peu d attention a été portée à ce phénomène dans le but d exploiter cette réaction comme un protocole efficace pour arriver à ces produits d addition conjuguée. Les procédures alternatives utilisent des composés organométalliques, qui sont euxmêmes dérivés des halogènes. Dès lors, il serait très intéressant d utiliser les halogènes eux-mêmes pour synthétiser sélectivement ces produits. Le chapitre 2 de cette thèse aborde ce problème. Pour une série d iodure d aryles, avec les conditions optimales décrites, la base joue un rôle primordial dans la détermination de la sélectivité entre la réaction de Mizoroki-Heck et l addition conjuguée. Nos études montrent que l addition conjuguée est favorisée lorsque des bases réductives (comme les trialkylamines) sont utilisées, alors que l utilisation de bases non-réductives (telles les carbonates et carboxylates) favorise le produit de la réaction de Mizoroki-Heck. Ainsi, juste en variant la base, la sélectivité entre l addition conjuguée et la réaction de Mizoroki-Heck peut être complètement changée (Schéma 1). En outre, nous avons démontré que l emploi de seulement 1.5 mol% d un complexe au palladium (Pd 0 -NHC) disponible dans le commerce était suffisant, et que l addition conjuguée d iodures d aryles était également possible avec des -nitrostyrènes, substrats qui étaient jusque-là 227

3 inconnus pour cette réaction. Etonnamment ces substrats ne sont toujours pas décrits pour la réaction de Mizoroki-Heck. Schéma 1: Sélectivité en fonction de la base utilisée dans la réaction entre iodures d aryles et énones. Le chapitre 3 traite le problème de sélectivité et de réactivité pour les énones cycliques comme substrats dans la réaction d oxydation aérobique de Heck, sans base et catalysée au Pd. Alors que la réaction de Heck est connue pour ses rendements élevés et sa bonne sélectivité pour beaucoup d énones terminales, l utilisation d énones cycliques conduit à des baisses notables en termes de rendements et de sélectivités. De plus, il a été démontré que 2,9-diméthyl-1,10- phénantroline (dmphen), un ligand très largement utilisé en catalyse oxydante au Pd, est oxydé pendant la réaction par activation de la liaison C-H des groupements méthyles proximaux. Par conséquent, nous avons voulu développer un système catalytique qui garantirait de bonnes sélectivités ainsi que de bons rendements dans la réaction d oxydation aérobique de Heck, pour les énones cycliques. Nos études ont révélé que les aryles bisimines d acénaphtaquinone (communément abrégés BIAN), permettent d atteindre avec succès cet objectif. En utilisant 5mol% de Pd(OAc) 2 et 7 mol% de o,o -diméthyl BIAN (Schéma 2), un nombre important d aryles d acide boronique réagissent avec la cyclohexénone. Les acides boroniques, électro-riches comme électro-déficients, se sont montrés efficaces pour cette réaction, bien que ceux étant substitués en position ortho s avèrent avoir une vitesse de réaction plus lente. Les réactions effectuées en présence d un sel d halogène sont ralenties, mettant en évidence l existence probable d un intermédiaire cationique au cours de la réaction. Schéma 2: BIAN dans la réaction d oxydation aérobique de Heck, sans base et catalysée au Pd. 228

4 Résumé Les chapitres 4, 5 et 6 sont consacrés à l étude de la formation de stéréocentres quaternaires via addition conjuguée à des énones, -substitutées catalysée au Pd. Alors qu une telle réaction catalysée par du cuivre ou du rhodium est connue depuis plusieurs années, ces deux stratégies souffrent de lacunes qui entravent leur application à grande échelle. Cela inclus l absence totale d air et d humidité pendant la réaction, combinée avec des températures basses pour le cas du cuivre, et un prix très élevé dans le cas du rhodium. Une procédure catalysée au Pd permettrait alors d outrepasser ces limitations. Le chapitre 4 aborde ce problème dans le cas des énones cycliques. L étude de différents ligands et précurseurs au Pd nous a appris que les complexes cationiques possédant des ligands azotés chiraux sont essentiels pour cette réaction. Nous sommes par la suite parvenus à démontrer que la combinaison de PdCl 2, PhBOX et AgSbF 6 représente un excellent système catalytique pour cette réaction, nos études montrant que les contre-ions SbF 6 - jouent un rôle important dans l amélioration de la conversion. D excellentes énantiosélectivités (jusqu à 99%) ont été obtenues pour une série d énones carbocycliques à 5, 6 et 7 atomes (Schéma 3), alors que des conversions et énantiosélectivités inférieures sont observées dans le cas des énones hétérocycliques. Schéma 3: Stéréocentres quaternaires formés par addition conjuguée. Grâce à cette stratégie nous avons pu accomplir la synthèse la plus courte connue à ce jour de la ( )- -Cuparénone (Schéma 4) en seulement deux étapes, et ce à partir de substrats disponibles dans le commerce. Schéma 4: Synthèse en 2 étapes de la ( )- -Cuparénone. 229

5 Dans le chapitre 5, nos efforts se sont portés sur le développement d un système catalytique simple et facilement transposable à grande échelle pour l addition conjuguée racémique d aryles d acide boronique à des, -énones disubstituées. En utilisant seulement 1 mol% de Pd(O 2 CCF 3 ) 2 et 7 mol% de 2,2 -bipyridine, des rendements allant de bons à excellents ont été obtenus pour une variété d énones cycliques. Dans le cas des énones acycliques, 5mol% de Pd(O 2 CCF 3 ) 2 et 7 mol% de 2,2 -bipyridine sont nécessaires, en plus de l ajout de 20 mol% de KSbF 6 en tant qu additif et d une température plus élevée. La présence d une fonction éther allylique est essentielle pour le succès de ces substrats, le remplacement de l atome d oxygène allylique par un atome d azote étant préjudiciable. Schéma 5: Construction de centres racémiques benzyliques quaternaires. Le chapitre 6 de cette thèse est dédié à l étude de l addition conjuguée d aryles d acide boronique catalysée au Pd à des substrats acycliques. Ces derniers sont souvent plus délicats en termes de catalyse énantiosélective, dû à leur manque de rigidité structurelle ainsi qu à la facilité d une isomérisation entre s-cis et s-trans. En se basant sur les études décrites dans les chapitres 4 et 5, nous avons pu démontrer que l utilisation d oxazolines de symétrie C 1 comme ligands résultait en une amélioration de la sélectivité pour les substrats linéaires pourvus d un éther allylique (Schéma 6). Le ligand optimal, L1, a été synthétisé en 4 étapes. Les rendements et énantiosélectivités obtenus pour cette réaction catalytique sont modestes, la meilleure énantiosélectivité obtenue étant de 77%, en utilisant l acide 3-chloro-4-isopropoxyphénylboronique. La cause de ce faible rendement, malgré une consommation complète du substrat, s est avérée être une réaction concurrente de décomposition du substrat. 230

6 Résumé Schéma 6: Addition conjuguée d aryles d acide boronique à des substrats acycliques. Bien que connue depuis plus de trois décennies, la version énantiosélective de la réaction de Matsuda-Heck reste à ce jour un défi non surmonté. Nos efforts pour développer une telle réaction sont décrits dans le chapitre 7. Certains des substrats qui se sont montrés efficaces lors de la réaction énantiosélective de Mizoroki-Heck ont été étudiés, mais n ont montré aucune réaction. Nous avons alors recentré nos efforts sur une version diastéréosélective de cette réaction, en utilisant des auxiliaires chiraux facilement incorporables. Cependant, ces efforts n ont pas porté leur fruit. Enfin, le substrat 14 dérivé du 2-carène a été étudié, résultant en un mélange de produits d addition conjuguée et de réaction de Heck (Schéma 7). Face aux difficultés à reproduire les résultats, et à des temps d addition fastidieux, la poursuite d études sur ce sujet a été abandonnée. Schéma 7: Réaction diastéréosélective de Matsuda-Heck. Translated from English by Céline Nicklaus and Mathieu Colomb-Delsuc. 231

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