Innovation. Research. Care. Excellence. Dans ce numéro

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1 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 1 N E W S L E T T E R 3 - J U I N Innovation Research Care Excellence Dans ce numéro Cliniques universitaires Saint-Luc Av Hippocrate, Bruxelles Belgique Tel: 02/ Fax: 02/ Avancées technologiques dans la résection des sarcomes pelviens Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer

2 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 2 Our commitment in Oncology

3 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 3 Prof Michel SYMANN Rédacteur en chef Oncologue médical edito 1.Kamangar F, Dores JM, Anderson WF: patterns of cancer incidence, mortality and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J.Clin.Oncol.24: , Hers, HG: Science, non-science et fausse science. Réflexion sur les chemins de la connaissance. L Hamarttan, Lazar P: Les explorateurs de la santé. Voyage au centre de la recherche médicale. Editions Odile Jacob, L ARBRE, LA FLEUR ET LE FRUIT Rude est la tâche des cancérologues! En 2002, le constat épidémiologique est affligeant. Dans le monde entier, on a enregistré 11 millions de nouveaux cas de cancer, un nombre total de 25 millions de cancéreux et 7 millions de décès par cancer (1). La mort des patients aimés, l échec renouvelé des expériences et, certains soirs, le désert des idées, pourraient nous mener au découragement. Mais l espoir nous tient debout qui nous vient de ce sentiment d appartenance à une chaîne continue d efforts de recherche qui va et vient de la paillasse du laboratoire au lit du malade. Le Centre du Cancer des Cliniques universitaires Saint-Luc est le carrefour où se croisent recherche clinique et recherche dite de transfert des technologies de pointe et le trait d union avec les laboratoires fondamentaux de notre université. C est pourquoi deux numéros de la Newsletter sont destinés à vous informer à propos de quelques programmes de recherche de nos équipes louvanistes soutenus par la Fondation contre le Cancer, le FNRS, le Télévie Vous trouverez dans cette livraison-ci et la suivante des articles concernant la recherche clinique et de transfert et la recherche fondamentale. Cette séparation dans les termes résulte surtout de la nécessité aujourd hui de faire opérer la sélection des projets de recherche par des comités scientifiques réunissant des expertises différentes. Elle ne procède pas, comme le dénonçait Pasteur, d une distinction artificielle ou d un clivage hiérarchique entre recherche fondamentale et recherche appliquée. «Il n y a pas d un côté la science et de l autre ses applications ; elles sont inséparables comme l arbre et les fruits qu il porte». Certes, d un côté il y a la motivation première qu est la quête de la connaissance ; de l autre, on est toujours dans le champ de la recherche mais déjà proche de l action (2,3). Nous conviendrons qu en matière de cancer, recherche fondamentale et recherche clinique sont l une et l autre «recherche impliquée» visant son éradication. Un «caveat» pourtant s impose ici. Quand nous parlons de recherche clinique et de transfert, il s agit de recherche clinique académique qui garantit l indépendance totale des chercheurs et leurs droits à la propriété intellectuelle. En revanche,le cas de figure du développement thérapeutique dans le domaine du médicament anticancéreux, où la logique médicale est imposée par l industrie pharmaceutique et non par les investigateurs eux-mêmes, ne peut être un alibi de recherche donné à un certain nombre d équipes et de programmes. Dans cette Newsletter, vous trouverez d abord un superbe exemple de recherche clinique académique: l exploitation et le développement remarquable de technologies de pointe dans la chirurgie orthopédique des sarcomes du bassin (cf. l article de P-L Docquier). technologiques dans la planification de la résection des sarcomes pelviens. Docteur Pierre-Louis Docquier...4 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer. Docteur Jean-François Baurain... 8 sommaireavancées Thérapies ciblées dans le traitement préopératoire du cancer rectal. Prof. Jean-Pascal Machiels Etude des mécanismes de chimiorésistance dans la leucémie lymphoïde chronique. Prof. Eric Van Den Neste News...22 Ensuite, nous livrons à votre curiosité un exemple exceptionnel de recherche fondamentale menée jusqu à ses applications cliniques dans le domaine de l immunologie et de l immunothérapie des cancers (cf. l article de JF. Baurain). Les travaux du Professeur Thierry Boon et de son équipe ont été récompensés par de nombreux prix prestigieux. Tout récemment le Professeur Thierry Boon a été admis à la National Academy of Science des Etats- Unis. Nous reviendrons sur cette reconnaissance mondiale dans notre prochain numéro. Enfin, les articles de JP. Machiels et de E. Van den Neste illustrent brillamment, dans le domaine du médicament, cette recherche médicale moderne qui va du laboratoire à la clinique et l inverse. Pour citer approximativement P. Lazar, «l arbre, la fleur et le fruit», n est-ce pas un beau titre pour ce numéro traitant de la recherche scientifique médicale, de découvertes et de leurs applications? Editeur responsable: Marc Hamoir, Président du Centre du Cancer. Cliniques universitaires Saint-Luc, 10, av. Hippocrate 1200 Bruxelles Rédacteur en chef: Michel Symann Secrétariat: Myriam Goosse, 02/ Photos: CAV des Cliniques / Hugues Depasse, D. R.

4 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 4 Avancées technologiques dans la planification de la résection des sarcomes pelviens DOCTEUR PIERRE-LOUIS DOCQUIER ORTHOPÉDISTE ET LAURENT PAUL, OLIVIER CARTIAUX, CHRISTIAN DELLOYE, XAVIER BANSE. Centre du Cancer, Cliniques Universitaires St-Luc et Laboratoire d orthopédie de l UCL. Le laboratoire d orthopédie travaille activement au projet «sarcomes du bassin» en collaboration étroite avec la banque d os. Au sein du laboratoire, les ingénieurs et les chirurgiens travaillent de concert de façon à intégrer de nouvelles technologies dans la chirurgie de résection des tumeurs. Le bassin représente un site anatomique où la résection d une tumeur est parmi les plus difficiles. Sans l aide d outils modernes (telle que la navigation), ce type d intervention chirurgicale est très compliquée et très longue. Le projet «sarcomes du bassin» projette d améliorer l étape de planification préopératoire de la chirugie d exérèse tumorale mais également les phases de résection tumorale et de reconstruction. Le but est d atteindre une précision millimétrique dans toutes ces étapes. La précision permettra de garantir une résection totale avec des marges saines suffisantes ainsi qu une reconstruction et une ostéosynthèse stable permettant une mobilisation et une mise en charge précoce du patient, importante pour sa qualité de vie. Contact: Dr PL Docquier, Figure 1 Figure 2 1. Introduction Les tumeurs malignes osseuses primitives de l'os c'est-à-dire dont le point de départ est situé dans l'os, sont essentiellement de trois types: l'ostéosarcome, le chondrosarcome ou le sarcome d'ewing. Lorsque ces tumeurs sont situées au niveau du bassin, elles ont souvent un mauvais pronostic pour deux raisons principales: d une part, parce que la découverte de la tumeur est souvent tardive et que la tumeur est déjà souvent volumineuse et parfois métastatique et d autre part, parce que la résection de la tumeur dans cette région est souvent difficile (présence de nombreuses structures nobles à respecter, nerfs, artères, veines, etc.). Autrefois, la seule solution était l amputation: cela signifie dans ce cas l amputation de la moitié du bassin et du membre inférieur (hémipelvectomie), ce qui est évidemment extrêmement mutilant (Figure 1). L'appareillage est également conséquent et la marche du patient est difficile sans soutien et est fortement perturbée. Actuellement, nous utilisons une technique de résection de la tumeur et de reconstruction du bassin avec une allogreffe (os prélevé sur une personne décédée). Cette technique permet de conserver le membre inférieur du patient et de préserver sa fonction (Figure 2). Cette procédure chirurgicale est longue (douze à quatorze heures d intervention) et difficile et nécessite une précision importante. La précision est difficile à obtenir sans l'aide d'outils technologiques modernes. Notre projet vise à améliorer la précision de toutes les étapes de cette chirurgie et à diminuer la durée de l'intervention. 2. Objectifs Le travail mené actuellement au laboratoire d'orthopédie vise à améliorer la planification préopératoire des chirurgies de résection de sarcome du pelvis afin d'être sûr d'enlever la totalité de la tumeur sans risquer de "pénétrer" dans la tumeur. A contrario, il ne faut pas non plus réséquer trop (il faut garder le maximum d'os sain non envahi par la tumeur). Un autre objectif est de procurer au chirurgien des outils fiables pour réaliser cette résection de la tumeur de façon précise (précision millimétrique). Un autre but est aussi de réaliser la découpe de l'allogreffe de façon plus précise et si possible de manière identique à la découpe tumorale pour permettre une reconstruction optimale. Cette découpe de l'allogreffe pourrait aussi à terme se réaliser à l'avance de façon à diminuer la durée de l'opération et de l'anesthésie du patient Amélioration de la planification préopératoire Le bilan classique d'un sarcome osseux comporte au minimum trois examens, à savoir l'irm, le PET-Scan et le CT-Scan. 4

5 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 5 Avancées technologiques dans la planification de la résection des sarcomes pelviens C'est le scanner qui servira pour la navigation lors de la chirurgie de résection. Or l'irm permet d'étudier, bien mieux que le scanner, l'extension de la tumeur dans l'os, mais aussi en dehors de l'os. Les données de l'irm vont donc être exploitées et superposées au scanner. Les images de l'irm et du PET-Scan vont être coregistrées (superposées) afin de pouvoir visualiser avec précision les limites de la tumeur sur le scanner (Figure 3). Pour pouvoir voir les limites tumorales durant la navigation, le contour de la tumeur (composante osseuse et extraosseuse) bien visible à l'irm est tracé à l'aide d'un logiciel sur chacune des coupes. La tumeur est ensuite reconstruite en 3 dimensions (Figure 4). Cette image tumorale 3 D est ensuite superposée (registrée) sur le scanner du patient et cette registration va être sauvegardée. C'est le résultat de cette registration (scanner + volume tumoral) qui nous servira durant la chirurgie et la navigation Choix d'une allogreffe correspondant parfaitement au bassin du patient Après résection de la tumeur, le bassin du patient doit être reconstruit avec une allogreffe. Parmi toutes les allogreffes disponibles à la banque d'os, il faut choisir celle qui correspondra au mieux au bassin du patient. Il n'est pas possible de trouver l'allogreffe parfaite, il y aura toujours quelques différences entre le bassin du patient et l'allogreffe. Pour faire ce choix de façon rigoureuse, les différentes allogreffes disponibles à la banque d'os sont scannées. Le scanner des allogreffes est registré (superposé) à celui du patient. La correspondance tridimensionnelle avec l'os du patient est donc vérifiée à l'avance et le choix se porte sur la meilleure allogreffe (Figure 5). La correspondance entre le bassin du patient et l'allogreffe peut être quantifiée. C'est ce que nous appelons le "volume-différence". Il s'agit de l'ensemble des voxels qui ne sont pas superposés parfaitement quand on superpose la greffe et le bassin du patient. Ce volume (en mm3) nous donne une idée de la qualité de la correspondance entre la greffe et l'os du patient (matching): plus cette valeur du "volume-différence" sera faible, plus la correspondance sera bonne (Figure 6) Planification des plans de découpe de la tumeur Pour être sûr d'enlever toute la tumeur, il faut enlever non seulement la tumeur, mais également de l'os sain autour de la tumeur (marge de sécurité). Cette marge de sécurité doit être d'au moins un centimètre. Les plans de découpe du bassin vont être dessinés à l'avance et planifiés. Six plans successifs sont positionnés d'abord au contact de la tumeur puis le logiciel les "excentre" de 1 centimètre par rapport à la tumeur. Les coordonnées géométriques de ces plans sont sauvées et les plans apparaissent en noir sur le CT-Scan du patient (Figure 7). 5 Figure 3 Figure 4 Figure 5 Figure 6 Figure 7

6 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 6 Avancées technologiques dans la planification de la résection des sarcomes pelviens Figure 8 Figure Planification des plans de découpe de l'allogreffe Les mêmes plans de découpe sont reportés sur l'allogreffe. Il suffit de connaître les coordonnées géométriques des plans pour les reporter sur le scanner de l'allogreffe (Figure 8). Si les 2 découpes (celle de l'allogreffe et celle du bassin du patient) se font suivant les mêmes plans, l'allogreffe découpée correspondra parfaitement à la pièce tumorale réséquée. Donc, l'allogreffe "s'encastrera" au mieux dans le bassin du patient après résection. La fixation de cette allogreffe (ostéosynthèse) avec des plaques sera aisée et la stabilité sera optimale. Ceci permettra une consolidation optimale et permettra aussi au patient de recommencer à marcher très rapidement après l'intervention Utilisation de la navigation durant opération de résection de la tumeur Un appareil de navigation avec caméra infrarouge est utilisé en salle d'opération. Des réflecteurs infrarouges sont placés sur le bassin du patient et sur les outils chirurgicaux (moteur, palpateur, etc ) (Figure 9). La caméra infrarouge repère la position des marqueurs et donc la position du bassin du patient en salle d'opération. De même, la caméra va repérer la position des instruments chirurgicaux par rapport à la position du bassin du patient. Durant l'intervention chirurgicale, les instruments chirurgicaux sont positionnés sur le scanner du patient et sont constamment visualisés sur l'écran de l'ordinateur sur quatre images: tout d'abord sur l'image 3D mais également sur les coupes frontale, sagittale et transversale (Figure 10). Des broches vont être placées dans le bassin du patient suivant les plans prédéfinis et serviront de guide pour la lame de scie chirurgicale Utilisation de la navigation durant l'opération de découpe de l'allogreffe De la même façon que la résection tumorale est naviguée, la découpe de l'allogreffe doit l'être aussi pour augmenter la précision. Les plans qui ont été reportés sur le scanner de l'allogreffe servent à sa découpe de façon millimétrique. A l'avenir, cette découpe de l'allogreffe pourrait être réalisée à l'avance, stérilement dans la salle d'opération de la banque d'os de façon à diminuer significativement la durée de la procédure chirurgicale et donc la durée de l'anesthésie et les pertes sanguines également. L'allogreffe prédécoupée pourrait alors être livrée stérile en salle d'opération et serait "prête à l'emploi". 3. Perspectives Différents projets sont en cours au laboratoire et pourraient aboutir dans les prochaines années. 3.1 La découpe de l'allogreffe pourrait être réalisée par une machine dont la précision serait supérieure à celle de la découpe manuelle à la scie chirurgicale. Cette machine réaliserait cette découpe d'après des plans registrés sur le scanner de l'allogreffe. Cette découpe se ferait en préopératoire dans des conditions de stérilité identique à celles de la salle d'opération.donc la durée de l'anesthésie et les pertes sanguines également. L'allogreffe prédécoupée pourrait alors être livrée stérile en salle d'opération et serait "prête à l'emploi". 6

7 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 7 Avancées technologiques dans la planification de la résection des sarcomes pelviens 3.2. Une copie du bassin du patient en résine pourrait être réalisée de façon précise et millimétrique. Sur cette copie, les plaques d'ostéosynthèse pourraient être prémoulées (chantournées). Ces plaques prémoulées seraient ensuite stérilisées et seraient disponibles en salle d'opération. Ceci diminuerait aussi le temps de la procédure chirurgicale La découpe du bassin du patient en salle d'opération pourrait être améliorée en précision en s'aidant "d'un bras articulé" qui serait disponible en salle d'opération et qui permettrait de positionner la scie chirurgicale. Ce bras articulé serait dirigé en fonction des données de la caméra infrarouge. Figure 10

8 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 8 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer DOCTEUR JEAN-FRANÇOIS BAURAIN ONCOLOGUE MÉDICAL 1 ET PIERRE VAN DER BRUGGEN 2,3, BENOÎT VAN DEN EYNDE 2,3, PIERRE COULIE 2, NICOLAS VAN BAREN 2,3 1 Centre du Cancer, Cliniques Universitaires St Luc, 2 Christian de Duve Institute of Cellular Pathology, Université catholique de Louvain, 3 Ludwig Institute for Cancer Research, Brussels Branch. LA CLINIQUE DU MÉLANOME AU CENTRE DU CANCER Les spécialistes de la clinique du mélanome consultent ensemble en un lieu unique deux fois par semaine. Chaque cas est analysé au cours d une réunion multidisciplinaire hebdomadaire. Ceci permet une prise en charge rapide et une meilleure qualité des soins. En 2006, plus de 1300 consultations ont été réalisées avec plus de 160 nouveaux patients atteints de mélanome. La clinique du mélanome propose aux patients à haut risque un suivi de rmatoscopique digitalisé: les différentes lésions sont photographiées et enregistrées pour pouvoir être comparées avec précision au fil des consultations. La clinique dispose également d un plateau d imagerie médicale de haut niveau, comprenant, entre autres, le PET-scan qui est essentiel pour déterminer le stade de la maladie et détecter précocement la récidive chez les malades à haut risque. La clinique du mélanome propose également à certains patients des traitements expérimentaux dans le cadre d études cliniques, tels que des vaccinations antitumorales et des thérapies ciblées contre l angiogenèse tumorale. Contact: Dr JF Baurain, Il y a près d'un siècle qu est né l espoir que le système immunitaire puisse éliminer des cellules cancéreuses. Les vaccinations avaient démontré leur efficacité contre les maladies bactériennes et virales, on comprenait que le système immunitaire reconnaît les composants étrangers à l organisme, et l examen des tumeurs cancéreuses au microscope indiquait que celles-ci présentent des différences importantes avec les cellules normales. Dans les années 40 puis 50, l utilisation de tumeurs transplantables a permis de montrer que des greffes tumorales pouvaient être rejetées chez des souris, et que ces rejets étaient médiés par le système immunitaire, dans la plupart des cas par des lymphocytes T. L espoir se précisait donc, à condition que ce qui était observé avec des tumeurs de souris se vérifie avec des cellules cancéreuses humaines, et surtout, que l on comprenne comment des lymphocytes T peuvent distinguer les cellules tumorales des cellules normales. Ce qui est reconnu par les lymphocytes T à la surface des cellules tumorales On sait aujourd hui que beaucoup de cellules tumorales humaines portent à leur surface des antigènes qui peuvent être reconnus par des lymphocytes T, en particulier des lymphocytes T cytolytiques (CTL), qui expriment les molécules CD8. Ces antigènes sont constitués d un peptide, en général d'une dizaine d'acides aminés, lequel résulte de la dégradation intracellulaire d une protéine cytoplasmique. Ce peptide antigénique doit passer du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique pour y être chargé dans une fente qui se trouve sur les molécules d histocompatibilité (HLA) de classe I. Ce complexe HLA-peptide migre à la surface de la cellule où il peut être reconnu par les récepteurs d'un CTL spécifique de cet antigène. Le CTL activé suite à cette reconnaissance va tuer (lyser) la cellule présentatrice de l'antigène. La découverte des antigènes tumoraux, ou plus exactement leur identification, est le résultat d'un long périple expérimental de Thierry Boon à l'ucl et de l'équipe qu'il a progressivement assemblée autour de lui. Après une observation fortuite faite sur une tumeur de souris en 1975, les recherches ont abouti vers 1985 à la conclusion que les tumeurs murines portent des antigènes qui peuvent servir de cible à une attaque par des CTL. Certains de ces antigènes ont pu être identifiés. Une immunisation contre ces antigènes pouvait mener à un rejet tumoral in vivo, et il est apparu évident qu'il fallait essayer de savoir si ces résultats pouvaient s'appliquer à des tumeurs humaines. L'approche génétique de l'identification des antigènes qui avait été mise au point pour la souris a été appliquée à des mélanomes humains, et le premier antigène spécifique de tumeurs humaines a été décrit en Nous en connaissons maintenant plusieurs dizaines d'autres, la plupart reconnus par des CTL. Certains de ces antigènes présentent un intérêt particulier dans le contexte du développement de vaccins antitumoraux: ils sont codés par des familles de gènes telles que MAGE. 8

9 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:02 Page 9 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer Les gènes MAGE ne sont pas exprimés dans les tissus normaux. Les cellules de la lignée germinale mâle sont la seule exception documentée, mais ces cellules ne portent pas de molécules HLA et ne peuvent donc pas présenter d'antigènes aux CTL (Figure 1). Le caractère strictement spécifique des antigènes tumoraux codés par les gènes MAGE prévient tout effet secondaire néfaste sur les cellules normales. Par ailleurs, le fait qu'ils soient présents sur de nombreuses tumeurs permet d'appliquer le même vaccin à de nombreux patients, ce qui facilite les études et permet d envisager un développement industriel. Dans le mélanome, d autres antigènes proviennent de protéines exprimées sélectivement dans les mélanocytes normaux. Il s agit en particulier d enzymes impliquées dans la biosynthèse des mélanines, comme tyrosinase, gp100, TRP-1 et TRP-2. Puisque ces antigènes se retrouvent aussi bien sur les cellules de mélanome que sur les mélanocytes normaux, leur utilisation dans des vaccins contre le mélanome est susceptible d induire des réactions auto-immunes contre les tissus pigmentés, en particulier du vitiligo. Cet effet secondaire s est toutefois révélé très rare dans l expérience actuelle de vaccination par ces antigènes de différenciation mélanocytaire. D autres antigènes tumoraux reconnus par des lymphocytes T sont issus de protéines codées par des gènes qui sont mutés dans les cellules cancéreuses d un patient par rapport à ses cellules normales. De telles mutations sont fréquentes, et certaines sont oncogéniques. Outre leur nombre, l avantage des antigènes de ce type est leur spécificité tumorale absolue, comparable à celle des antigènes de type MAGE. Mais un inconvénient majeur pour des applications vaccinales est leur extrême diversité: la plupart sont propres aux cellules tumorales d un seul patient et ne peuvent donc être utilisés que pour une vaccination individuelle. Enfin, une dernière catégorie intéressante d antigènes tumoraux sont des antigènes viraux. Les cellules de tumeurs causées par des virus, comme le carcinome du col utérin (Papilloma virus), le lymphome de Burkitt (virus d Epstein Barr), ou certains lymphomes T (virus HTLV-1), portent à leur surface des molécules HLA chargées de peptides antigéniques codés par le génome viral. Ces antigènes peuvent être utilisés pour stimuler l immunité antitumorale des patients porteurs de ce type de tumeurs. Remarquons que la vaccination prophylactique contre le Papilloma virus, pour réduire l incidence du cancer du col, procède d un principe différent: il s agit ici d induire la production d anticorps susceptibles de neutraliser le virus avant même qu il n infecte les cellules et les transforme. Principe, objectifs et stratégie des essais cliniques de vaccination antitumorale Depuis une quinzaine d années, nous avons développé, en collaboration avec divers centres en Belgique et en Europe, un programme clinique de vaccination antitumorale dans lequel ont été testés divers types de vaccins contenant des antigènes spécifiques des tumeurs, en particulier des antigènes MAGE. Il s'agit de vaccins thérapeutiques, c'est-à-dire administrés après le début de la maladie dans l'espoir, non pas de prévenir l'apparition d'une tumeur, mais bien d'éliminer une tumeur existante. Le but de ces vaccinations est de faire réagir le système immunitaire du patient cancéreux, et plus particulièrement ses CTL, contre certains des antigènes tumoraux exprimés par sa propre tumeur, en espérant que ces CTL activés par le vaccin pourront Figure 1 Profil d expression des antigènes de type MAGE. Les gènes codant ces antigènes sont exprimés dans certaines tumeurs, mais pas dans les tissus normaux, à l exception des cellules germinales mâles, qui sont dépourvues de molécules HLA de classe I. Ces antigènes sont donc strictement spécifiques des tumeurs. Le peptide antigénique, qui sera reconnu en association avec une molécule HLA par le récepteur spécifique du lymphocyte T, est issu de la dégradation de la protéine MAGE dans le cytoplasme de la cellule tumorale. Ce peptide est dirigé par un transporteur (TAP) vers l intérieur du réticulum endoplasmique où il s associe à la chaîne lourde d une molécule HLA de classe I et à la ß2-microglobuline. Ce complexe HLA-peptide migre ensuite, via l appareil de Golgi, vers la surface cellulaire où il peut être reconnu par des lymphocytes T cytolytiques. 9

10 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 10 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer Figure 2 Principe de la vaccination antitumorale avec un antigène défini. La première étape est de déterminer si les cellules cancéreuses du patient expriment l antigène tumoral. Ceci se fait par un typage HLA et une analyse d un prélèvement tumoral par RT-PCR. Les patients sélectionnés reçoivent alors des injections répétées d un vaccin contenant l antigène. Le plus souvent, il s agit d un peptide synthétique, d une protéine recombinante, d un virus recombinant codant pour l antigène, ou de cellules dendritiques dérivées du sang du patient et forcées à exprimer cet antigène. L effet des vaccinations sur la progression tumorale est ensuite évalué. Leur immunogénicité est analysée en mesurant, dans le sang pré- et post-immun, une augmentation de fréquence des lymphocytes T cytolytiques spécifiques de l antigène. détruire les cellules cancéreuses, tout en laissant intacts les tissus normaux du patient. Au début de notre programme clinique, nous pensions que le système immunitaire d un malade cancéreux restait endormi face aux antigènes exprimés par la tumeur, probablement parce que ces antigènes étaient peu immunogéniques, ou parce qu il manquait aux cellules tumorales certaines fonctionnalités leur permettant d induire des réponses CTL puissantes. Selon cette hypothèse, plus le vaccin serait immunogénique, et donc capable d induire de fortes réponses CTL, plus il serait efficace contre la tumeur. Nos essais cliniques s adressent à des malades atteints de certains types de cancer, tel le mélanome, qui expriment fréquemment les antigènes de type MAGE. Nous nous concentrons sur le mélanome pour les raisons suivantes. Les patients atteints de mélanome métastatique ont souvent des lésions facilement accessibles, qu on peut exciser sous anesthésie locale pour les besoins de l étude. Ces lésions se mettent assez aisément en culture in vitro, pour en dériver des lignées qui s avèrent extrêmement précieuses pour les études en laboratoire. Enfin, le mélanome au stade métastatique est réfractaire aux traitements conventionnels, et un traitement expérimental comme nos vaccins est donc éthiquement acceptable. Pour être inclus dans une étude et recevoir le vaccin, un certain nombre de conditions doivent être remplies par le malade candidat. Il faut confirmer l expression par la tumeur de l antigène utilisé dans le vaccin. D abord, il faut un typage HLA du patient à partir d un prélèvement sanguin. Ensuite, une analyse par RT-PCR de l expression du gène MAGE qui code pour l antigène. Ceci peut se faire à partir d une biopsie tumorale, non fixée, qui doit parvenir à notre laboratoire, soit fraîche dans un délai bref, soit conservée congelée (Figure 2). D autres critères d inclusion sont l absence d une autre maladie grave, l absence d atteinte du système nerveux central, la signature d un consentement informé, etc. Après inclusion, le patient reçoit des vaccinations répétées, en milieu hospitalier ambulatoire. Les administrations se font principalement par voies intradermique et souscutanée, car la peau est l un des tissus les plus riches en cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans le déclenchement d une réponse immunitaire. Les injections sont toutefois intramusculaires lorsque le vaccin contient un adjuvant immunologique trop irritant. Chaque patient subit un bilan tumoral et une collecte de lymphocytes sanguins avant puis après traitement, pour suivre l évolution de la maladie et la réponse immunitaire au vaccin (Figure 2). Vaccins à base de peptides chez des patients cancéreux avancés Les premiers vaccins que nous avons testés étaient constitués de peptides synthétiques correspondant à certains des antigènes tumoraux déjà identifiés. Les avantages principaux de ce type de vaccin sont leur faible coût de production et leur facilité d utilisation. Dans l un des premiers essais cliniques que nous avons lancé, le peptide MAGE-3.A1, un peptide de 9 acides aminés, dérivé de la protéine MAGE-3 et présenté par HLA-A1, a été administré à une cinquantaine de patients cancéreux, à trois reprises espacées d un mois. Le traitement a été bien toléré, sans effet secondaire sévère rapporté. Sur les 26 patients atteints de mélanome qui avaient des métastases mesurables au début du traitement et qui ont pu recevoir le traitement complet, nous avons observé des régressions tumorales significatives chez sept d entre eux. Trois de ces 7 répondeurs ont éliminé leurs métastases complètement, et chez deux d entre eux la rémission a persisté pendant plusieurs années (Figure 3). Les régressions observées impliquaient le plus souvent des métastases cutanées ou 10

11 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 11 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer ganglionnaires. Elles se produisaient surtout chez des malades pas trop avancés dans leur maladie métastatique. Elles apparaissaient parfois tardivement après le début des vaccinations, après plusieurs semaines ou mois de traitement, et leur évolution pouvait être lente. Les régressions de nodules cutanés ne s accompagnaient quasi pas de signes inflammatoires. Des taches pigmentées pouvaient persister pendant des mois après la régression complète de métastases pigmentées (Figure 3). Ce tatouage mélanique s explique par la persistance au sein de l ancien site tumoral de macrophages chargés en pigment, ou mélanophages. Dans certains cas, on a observé une réponse mixte ou dissociée: certaines lésions ont régressé tandis que d autres ont augmenté en taille. Ce résultat a été jugé très encourageant. Il a démontré que cette nouvelle approche thérapeutique pouvait av,oir une activité antitumorale. En effet, la fréquence des régressions observées après vaccin était nettement supérieure à la fréquence de régression spontanée dans le mélanome métastatique, estimée à moins de 0,5%. L absence de toxicité sérieuse était un autre argument important. Nous pouvions espérer qu en développant des vaccins plus immunogéniques qu un peptide administré seul, nous aurions de plus fortes réponses CTL et une meilleure efficacité clinique. Nous avons alors mis sur pied une série d essais cliniques dans lesquels d autres modalités de vaccination peptidique ont été investiguées. Nous avons testé des vaccinations plus fréquentes, diverses associations combinant plusieurs peptides différents, ou encore ajouté un peptide plus long, qui se fixe sur une molécule HLA de classe II et est reconnu par des lymphocytes T auxiliaires CD4+. L idée de ce dernier vaccin était d induire une réponse immunitaire combinant des CTL et des lymphocytes T auxiliaires, lesquels peuvent augmenter le nombre et la persistance des CTL. Enfin, nous avons associé des peptides à un adjuvant immunologique, c est-à-dire une substance qui, mélangée à l antigène en augmente l immunogénicité. Soit en stabilisant l antigène, soit en provoquant une réaction inflammatoire au site d injection, ce qui active les cellules du système immunitaire inné et potentialise la réponse des lymphocytes T. Les adjuvants que nous avons testés, seuls ou combinés, comprennent un dérivé atténué d endotoxine bactérienne appelé MPL, une saponine végétale (QS21), le Montanide ISA51 qui est une huile minérale similaire à l adjuvant de Freund incomplet, l interleukine-12 parce qu elle stimule les réponses CTL, et enfin le CpG7909, un oligonucléotide synthétique contenant des dinucléotides CG non méthylés, ce qui active les cellules dendritiques, les macrophages, les cellules NK et les lymphocytes B via leur récepteur TLR9. Les résultats de ces études cliniques, qui ne portent chaque fois que sur 10 à 40 patients, peuvent se résumer comme suit. Ces vaccins ont été dans l ensemble bien tolérés. Les effets secondaires rapportés comprenaient principalement des réactions inflammatoires locales, rarement systémiques, modérées et transitoires, vraisemblablement causées par les adjuvants. Des régressions tumorales, similaires à celles observées avec le peptide MAGE-3.A1, ont été observées chez une minorité des malades vaccinés, sans toutefois qu une des modalités de vaccination n apparaisse comme clairement supérieure aux autres (Table 1). Vaccination de patients cancéreux avancés avec une protéine complète, un virus recombinant, ou des cellules dendritiques Outre les peptides, nous avons testé d autres types de vaccins, particulièrement prometteurs sur le plan immunologique, mais plus difficiles à produire et à manipuler. La protéine recombinante MAGE-3 a été testée dans plusieurs essais cliniques, avec ou sans adjuvant immunologique. L avantage Figure 3 Régression complète de métastases cutanées chez un patient atteint de mélanome, après vaccination avec le peptide MAGE-3.A1 administré sans adjuvant immunologique. 11

12 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 12 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer principal d une protéine entière comme vaccin est le grand nombre d épitopes de classe I que contient cette protéine, couvrant beaucoup si pas tous les HLA de classe I, ce qui permet de passer outre la restriction HLA imposée par l approche peptide. De plus, la protéine contient également des épitopes présentés sur les HLA de classe II, ce qui permet la stimulation de lymphocytes T auxiliaires. En revanche, ces deux aspects rendent la détection d une réponse lymphocytaire T nettement plus complexe. Nous avons également administré un vaccin viral à une quarantaine de patients. Le virus recombinant, un poxvirus aviaire appelé ALVAC, avait été modifié génétiquement pour forcer les cellules infectées à exprimer les antigènes tumoraux MAGE-3.A1 et MAGE-1.A1, leur permettant ainsi d induire une réponse CTL contre ces deux antigènes. Le vecteur viral apporte en théorie aussi plusieurs déterminants capables d activer le système immunitaire inné. Enfin, nous avons collaboré avec les équipes des Prof. G. Schuler à Erlangen, K. Thielemans à l AZ-VUB, et T. Velu à l hôpital Erasme-ULB pour tester des vaccins à base de cellules dendritiques autologues. Des cellules monocytaires sont prélevées par leucaphérèse chez le patient puis cultivées avec des cytokines comme l IL-4 et le GM- CSF qui les font se différencier en cellules dendritiques. Ces cellules sont ensuite incubées avec un ou plusieurs peptides antigéniques qui vont se placer sur des molécules HLA présentes sur les cellules dendritiques, et reconstituent ainsi les antigènes tumoraux. Les cellules sont ensuite réinjectées au malade pour l immuniser. De façon très résumée, les observations cliniques faites avec ces différents vaccins sont globalement superposables à ce que nous avions vu avec les vaccins peptidiques. La tolérance au traitement a été bonne. Une minorité de patients vaccinés a montré des régressions tumorales, très semblables à celles associées aux vaccins peptidiques. Ces résultats ne permettent pas de conclure à la supériorité de l un ou l autre de ces vaccins en terme d efficacité antitumorale (Table 1). Toutes études confondues, on peut donc conclure que les vaccins, quels qu ils soient, induisent des régressions tumorales chez 5 à 20% des malades vaccinés. Le taux de réponses objectives (complètes ou partielles) selon les critères officiels WHO ou RECIST avoisine les 5% des malades vaccinés seulement. Ces résultats restent insuffisants pour valider les vaccins thérapeutiques comme traitement reconnu du mélanome et d autres types de cancer. Ils ne doivent toutefois pas nous faire abandonner cette approche. Les régressions tumorales, parfois complètes, indiquent clairement qu il y a des mécanismes antitumoraux qui sont associés aux vaccinations. Pour améliorer les résultats cliniques, il est crucial d arriver à comprendre ces mécanismes, leur lien avec les vaccinations, ainsi que les raisons pour lesquelles ils n opèrent pas chez la majorité des patients vaccinés. Dans cette optique, nous avons analysé, parfois de façon très détaillée, les réponses immunologiques induites chez nos malades par les vaccinations. Analyse des réponses immunitaires aux vaccins et de leur rôle dans les régressions tumorales Nous avons entrepris, parallèlement au développement des essais cliniques, de détecter et de quantifier les réponses immunitaires dirigées contre les antigènes vaccinaux. Une méthode très sensible, basée sur la technique des tétramères HLA, a été développée. Elle a permis de mettre en évidence une réponse CTL dans le sang d un petit nombre de patients vaccinés soit avec un peptide seul, soit avec le virus ALVAC, soit avec les cellules dendritiques. Les réponses CTL anti-mage-3.a1, l antigène le plus utilisé dans nos études, ont été détectées plus souvent chez les patients qui ont montré des régressions tumorales que chez ceux qui n en ont pas montré. La plupart des réponses CTL observées étaient faibles, ce qui indique que les vaccins testés sont peu immunogéniques. Des réponses dans l ensemble plus fortes ont été observées avec les vaccins dendritiques. Ces observations soulèvent une question: les clones CTL induits par les vaccins sontils les effecteurs principaux des régressions tumorales observées? Pour y répondre, nous avons quantifié, par PCR clonotypique, la présence de ces clones CTL antivaccinaux dans des prélèvements tumoraux provenant 12

13 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 13 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer Table 1. Essais cliniques de vaccination thérapeutique développés par l Institut Ludwig de Bruxelles et le Centre du Cancer des Cliniques Universitaires St-Luc. Essais cliniques chez des patients porteurs de tumeur (maladie détectable) Etude Vaccin Type Patients Régressions Réponses Réponses CTL détectées de tumeur vaccinés tumorales complètes (nombre de positifs sur nombre de testés) observées ou partielles régresseurs progresseurs LB Peptide MAGE-1.A1, sans adjuvant MELA /1 NSCLC /2 ORL LB Peptide MAGE-3.A1, sans adjuvant MELA /2 0/2 NSCLC ORL OESO VESS LUD Peptide MAGE-3.A1 MELA /2 + adjuvant MPL/QS21 NSCLC LUD Peptide MAGE-3.A2, sans adjuvant MELA /10 NSCLC OESO LUD Peptides MAGE-3.A1 et MAGE-1.A1 MELA /2 0/4 NSCLC LUD Peptide MAGE-3.A1, vaccins fréquents MELA /3 0/7 Idem + peptide MAGE-3.DP4 MELA LUD Protéine MAGE-3 MELA adjuvant MPL/QS21 NSCLC ORL OESO VESS LUD Virus recombinant ALVAC codant pour MELA /4 1/11 les antigènes MAGE-3.A1 et MAGE-1.A1 NSCLC LUD Protéine MAGE-3, sans adjuvant MELA LUD Peptides MAGE-4.A2 + MAGE-10.A2 MELA /3 - Idem + adjuvant IL-12 MELA /1 - LUC Peptide MAGE-3.A1 + adjuvant CpG7909 MELA /7 LUD peptides HLA-A2 + adjuvant CpG7909 MELA /3 6/11 8 peptides HLA-A2 + adjuvant Montanide MELA en cours Essais cliniques chez des patients non porteurs de tumeur (maladie en rémission) Etude Vaccin Type Patients Réponses CTL de tumeur vaccinés LUD Peptide MAGE-3.A1, sans adjuvant MELA 7 0/7 Peptide MAGE-10.A2, sans adjuvant MELA 9 0/9 LUC Peptide MAGE-3.A1 + IFN MELA 7 0/7 LUC Peptide MAGE-3.A1 + Montanide MELA 14 0/14 4 peptides HLA-A2 + adjuvant Montanide MELA 27 21/27 4 peptides HLA-A2, sans adjuvant MELA 11 0/11 LUC peptides HLA-A2, sans adjuvant ou MELA en cours + adjuvant Montanide, IMP321 ou les deux MELA = mélanome cutané; NSCLC = Cancer du poumon non à petites cellules; ORL = tumeur de la tête et du cou; OESO = cancer de l oesophage; VESS = carcinome vésical 13

14 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 14 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer de deux patients qui ont montré des régressions tumorales importantes après vaccination. Dans les deux cas, les CTL amplifiés après vaccination n étaient présents dans la tumeur qu à très faible fréquence, similaire à celle du sang. Nous avons ensuite montré que des CTL dirigés contre d autres antigènes tumoraux de la tumeur, incluant des antigènes MAGE, des antigènes de différenciation mélanocytaire et des antigènes résultant de mutations, étaient présents à des fréquences bien plus élevées dans le sang et dans les métastases de ces deux patients. Certains de ces CTL antitumoraux étaient amplifiés suite aux vaccinations, et se retrouvaient considérablement concentrés dans les métastases en régression, suggérant leur implication dans la régression tumorale. D autres CTL antitumoraux étaient déjà présents à haute fréquence dans le sang et la tumeur avant vaccination. Nous avons également montré, sur une série élargie de patients atteints de mélanome métastatique, qu ils avaient tous dans leur sang une fréquence élevée de CTL reconnaissant divers antigènes tumoraux exprimés par leur tumeur. Ces observations nous ont conduits à proposer le scénario suivant pour expliquer les régressions tumorales induites par vaccination. Les patients atteints de mélanome métastatique développent des réponses CTL spontanées contre certains antigènes tumoraux exprimés par leur tumeur. Ces CTL antitumoraux se concentrent dans les métastases, mais deviennent incapables d agir efficacement contre les cellules tumorales, vraisemblablement à cause de mécanismes de résistance sélectionnés par la tumeur. Après vaccination, chez certains malades, un petit nombre de CTL induits par le vaccin migreraient dans la tumeur et, étant moins sensibles à la résistance tumorale, parviendraient par un mécanisme inconnu à activer ou réactiver d autres CTL antitumoraux naïfs ou inhibés, permettant à ces derniers de proliférer et de détruire l essentiel de la masse tumorale. Il est important de se rappeler à ce stade deux caractéristiques des régressions tumorales. Premièrement, un certain nombre de patients régresseurs ont une réponse mixte au vaccin, c est-à-dire que certaines de leurs métastases régressent, alors que d autres continuent irrémédiablement à progresser. Ceci suggère que le degré de résistance tumorale varie non seulement d un malade à l autre, mais peut aussi varier d une métastase à l autre chez un même patient. Deuxièmement, elles s observent surtout chez des patients peu avancés dans leur maladie métastatique. Il est par conséquent probable que la résistance tumorale s acquiert et s accentue au fur et à mesure de la progression tumorale. Si notre scénario est exact, cela permet d orienter notre stratégie de recherche dans deux directions. Premièrement, il est tentant de postuler que les vaccinations, données à un stade plus précoce dans la maladie, alors que la tumeur n a pas encore développé de résistance suffisamment efficace, pourraient avoir une activité antitumorale accrue par rapport aux stades métastatiques avancés qui ont fait l objet des essais cliniques décrits ci-dessus. En pratique, cela nous incite à vacciner des malades en rémission complète après chirurgie d exérèse, mais ayant un risque important de récidive. A terme, l objectif est de déterminer si ces vaccins donnés à ce stade plus précoce réduisent le taux de rechute. Rappelons que de très nombreux patients cancéreux se retrouvent dans cette situation clinique de rémission avec risque de rechute, et que les vaccinations n ont pas montré de toxicité sévère jusqu à présent, ce qui rend cette approche particulièrement tentante. Deuxièmement, la résistance de la tumeur apparaît comme le facteur principal qui va décider de son rejet ou non par les CTL. Il est donc crucial d identifier les mécanismes de cette résistance, pour mettre au point des méthodes permettant de la contrer. Ces deux points sont développés successivement ci-dessous. Vaccinations en situation de rémission La firme pharmaceutique GlaxoSmithKline Biologicals a présenté il y a peu les résultats préliminaires d un essai clinique de vaccination dans le cancer du poumon en rémission. 182 patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) au stade précoce (stades Ib et II) ont reçu, après exérèse complète de la tumeur et curage ganglionnaire, soit un vaccin avec la protéine MAGE-3, soit un placebo. Dans l état actuel des données, le risque de récidive semble être réduit d environ 25% chez les patients vaccinés. Ce résultat doit toutefois être confirmé sur un plus grand nombre de patients, et sur une 14

15 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 15 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer durée d observation plus longue, avant de pouvoir conclure au bénéfice du traitement. Nous avons mis sur pied une série d essais cliniques dans chacun desquels une quinzaine de patients ont été vaccinés avec un ou plusieurs peptides et un adjuvant immunologique: soit l IFN-?, soit le Montanide ISA51. Ce petit nombre de patients ne permet bien entendu pas à ce stade d évaluer l efficacité antitumorale de ces vaccins. L objectif principal était d évaluer si des réponses CTL pouvaient être induites chez les patients moins avancés, et quelle combinaison semblait la plus immunogénique. L association peptide- Montanide ISA51 a donné les résultats les plus encourageants jusqu à présent. Sur base de ces résultats, nous mettons sur pied une étude randomisée multicentrique de vaccination dans le mélanome cutané en rémission après chirurgie. Cent cinquante malades recevront un vaccin (plusieurs peptides + Montanide ISA51), tandis que 150 autres ne recevront rien. Les patients seront vaccinés régulièrement pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude de phase III est d évaluer l impact d une vaccination sur la survie des patients en rémission, l'intervalle libre de rechutes, et la fréquence de ces dernières. Cette étude sera faite en collaboration avec d autres centres en Belgique et en France avec une période d inclusion de trois ans (début prévu fin 2007). Les premiers résultats sont attendus dans 5 ans. Analyse des mécanismes de résistance tumorale au rejet par le système immunitaire Il y a a priori beaucoup de raisons pour lesquelles des cellules cancéreuses pourraient éviter d être détruites par les CTL. Citons par exemple la perte d expression de l antigène par les cellules tumorales, la perte d expression des molécules HLA ou d autres molécules impliquées dans l apprêtement des antigènes, la résistance des cellules tumorales à l apoptose, ou encore la production de facteurs pouvant interférer avec la réponse immunitaire, tels que certaines cytokines aux propriétés immunosuppressives. Nous avons concentré nos efforts de recherche sur trois approches. La première est l étude des dysfonctionnements des lymphocytes T antitumoraux. Ces recherches visent à une meilleure compréhension des mécanismes qui bloquent la prolifération ou la fonction (p.ex. l'activité lytique) des lymphocytes T en contact avec les cellules tumorales, pour développer ensuite des moyens de contrecarrer ces dysfonctionnements lymphocytaires et améliorer l efficacité clinique des vaccinations. Les métastases tumorales sont souvent infiltrées par des lymphocytes dont une grande partie reconnaît des antigènes de tumeurs. L'activation de lymphocytes T spécifiques de tumeurs et leur trafic vers les métastases ne semblent donc pas poser de problème majeur. C est en aval qu'il faudrait donc chercher ce qui les empêche d'éliminer les cellules tumorales. Une hypothèse est que la présence constante de l'antigène induit un phénomène d'épuisement des CTL et leur dysfonctionnement. Il nous faudra répondre aux questions suivantes. Quelles sont les caractéristiques d'un lymphocyte T épuisé par une stimulation chronique? Est-il possible d'éviter un épuisement de lymphocytes T maintenus en présence constante d'antigène? Dans l'hypothèse où l'état d'épuisement est transitoire, comment récupérer les fonctions effectrices? Des premiers résultats encourageants ont été obtenus avec des lymphocytes T en culture ainsi qu'avec des lymphocytes T infiltrant des tumeurs humaines. Dans ces premières expériences, l'état d'épuisement des lymphocytes T était transitoire et s est avéré réversible. Nous avons récemment caractérisé un nouveau mécanisme de résistance tumorale basé sur la destruction locale du tryptophane par les cellules cancéreuses (Figure 4). Ce mécanisme présente l avantage considérable de pouvoir être contrôlé par des agents pharmacologiques qui pourraient Figure 4 Mécanisme d immunosuppression par l IDO (indolamine 2,3-dioxygénase). 15

16 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 16 Les vaccinations thérapeutiques contre le cancer être utilisés en association avec les vaccins pour en accroître l efficacité. Beaucoup de cellules cancéreuses produisent une enzyme, l indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), qui est essentielle pour la dégradation du tryptophane. En déplétant localement le tryptophane présent dans le milieu extracellulaire, l IDO semble bloquer la prolifération des lymphocytes T. Les lymphocytes T sont en effet très sensibles au manque de tryptophane, qui provoque l arrêt de leur cycle cellulaire. L IDO placentaire, par exemple, est essentielle dans la prévention du rejet immunitaire des embryons semi-allogéniques. Pour déterminer si l expression d IDO par les cellules tumorales leur permet effectivement de résister au rejet immunitaire, nous avons eu recours au modèle de la tumeur de souris P815. Il s agit d un mastocytome très agressif, qui forme des tumeurs progressives lorsqu on l injecte à des souris syngéniques. Cette tumeur exprime des antigènes de rejet qui permettent à des souris préalablement vaccinées contre ces antigènes de rejeter un inoculum de cellules P815. Des cellules P815 ont été modifiées de façon à produire de l'ido et ont été injectées à des souris préimmunisées. Comme prévu, les cellules P815 qui n exprimaient pas l IDO ont été rejetées par toutes les souris. Cependant, les cellules P815 exprimant l IDO ont échappé à ce rejet et ont formé des tumeurs dans la majorité des souris. Ceci suggère qu en effet l expression d IDO par les tumeurs leur permet d échapper au rejet immunitaire par les lymphocytes T, vraisemblablement en bloquant la prolifération des lymphocytes suite à l épuisement du milieu environnant en tryptophane. Nous investiguons la possibilité de bloquer ce mécanisme en inhibant l activité de l IDO par des moyens pharmacologiques. Le 1-methyl-tryptophane (1MT) est un inhibiteur de l IDO. Si les souris reçoivent du 1MT, leurs tumeurs progressent beaucoup moins vite et atteignent une taille sensiblement plus faible. Ces résultats suggèrent donc que l efficacité des vaccinations anticancéreuses pourrait être améliorée en traitant simultanément les patients avec des inhibiteurs de l IDO. Le 1-methyl-tryptophane semble être un bon candidat, même s il n inhibe que partiellement l activité de l IDO. Il a l avantage de ne pas inhiber la tryptophane-dioxygénase, qui est l enzyme hépatique responsable de la régulation des taux systémiques de tryptophane, et ne devrait donc pas induire de problème métabolique majeur. Les recherches en cours visent notamment à identifier des inhibiteurs de l IDO plus efficaces que le 1-methyl-tryptophane. Une troisième approche est basée sur le profilage d expression génique des tumeurs en utilisant des "microarrays" (ou puces à ADN ou microdamiers). Cette technique mesure simultanément le niveau d expression de milliers de gènes différents dans un échantillon. Nous testons une série de métastases de mélanome, principalement cutanées, provenant de patients vaccinés. Nous testons également des tissus normaux et des lignées tumorales établies à partir de métastases de mélanome. Nous espérons identifier des gènes impliqués dans la résistance tumorale aux CTL, principalement en comparant une série d échantillons provenant de patients régresseurs, à une série provenant de patients non régresseurs. Nous allons aussi comparer, dans la limite du matériel disponible, des paires d échantillons provenant chacune du même patient, l une en train de régresser, et l autre en train de progresser. Nous allons tenter d identifier des gènes exprimés à la fois dans le placenta et dans les tumeurs, en espérant découvrir des gènes qui, comme l IDO, pourraient protéger à la fois le placenta et la tumeur contre leur rejet immunitaire. Enfin, nous allons caractériser l infiltrat inflammatoire présent dans les tumeurs, et son interaction avec les cellules cancéreuses. Conclusion L essentiel pour l'avenir sera de comprendre pourquoi les vaccinations thérapeutiques échouent dans la majorité des cas. Avons-nous été incapables de déclencher une réponse T chez ces malades? Leur tumeur est-elle résistante à l attaque immunitaire? Et dans chaque cas, pourquoi? Nous pensons avoir de plus en plus d'outils pour analyser en détail la réponse immunitaire des patients vaccinés. Nous devons maintenant nous atteler à comprendre les mécanismes de résistance au sein de la tumeur pour pouvoir les déjouer. Cette vaste entreprise scientifique et médicale réunira en un effort commun les chercheurs de laboratoire et les cliniciens oncologues. 16

17 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 17 Thérapies ciblées dans le traitement préopératoire du cancer rectal PROF. JEAN-PASCAL MACHIELS ONCOLOGUE MÉDICAL ET PROF. CHRISTINE SEMPOUX ANATOMO-PATHOLOGISTE Centre du Cancer, Cliniques universitaires Saint-Luc Le cancer colorectal est un problème majeur de santé publique puisqu une personne sur treize sera atteinte un jour de cette maladie. De plus, il s agit de la troisième cause de mortalité par cancer. Le cancer du rectum est deux à trois fois moins fréquent que le cancer du côlon. Il représente un défi thérapeutique, car il nécessite d emblée une prise en charge multidisciplinaire alliant les expertises chirurgicale, radiothérapique, chimiothérapique, radiologique et anatomopathologique. La rechute locale est une des causes d échec du traitement du cancer rectal. C est pour cette raison que le traitement chirurgical à visée curative est fréquemment précédé d une irradiation le plus souvent associée à une chimiothérapie concomitante. Cette radiothérapie s étale généralement sur 5 semaines suivies de six semaines de repos et puis d une résection rectale avec excision totale du mésorectum (Figure 1). En cas de rechute locale, le pronostic est réservé. Tout doit donc être réalisé pour l éviter. Nous avons montré que le risque de rechute locale ou systémique était corrélé avec une absence de régression de la tumeur après radiothérapie préopératoire (persistance d un envahissement ganglionnaire et marge de résection circonférentielle inférieure à 2 mm) (1). Augmenter l efficacité de la radiothérapie préopératoire est donc un élément crucial pour améliorer le traitement de ces patients. CLINIQUE DES PATHOLOGIES TUMORALES DU COLON ET DU RECTUM - CENTRE DU CANCER La Clinique des Pathologies Tumorales du Colon et du Rectum (CPTCR), créée dès 1998 et centrée d emblée sur un staff pluridisciplinaire hebdomadaire de discussion de tous les cas de cancers du colon et du rectum traités aux Cliniques universitaires Saint-Luc, prend en charge en moyenne chaque année 150 nouveaux patients. Pour chacun de ceux-ci, un plan de traitement, combinant la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, est discuté dès le diagnostic posé. De nouveaux protocoles d études cliniques sont régulièrement proposés aux patients afin de leur permettre de participer aux progrès les plus récents de la recherche scientifique. Actuellement 10 protocoles sont ouverts au recrutement. Après l intervention chirurgicale ou sur le matériel prélevé lors de la colonoscopie, une analyse peut être effectuée pour déterminer le caractère éventuellement héréditaire du cancer. Les patients sont ensuite reçus seuls ou en famille en consultation de conseil génétique. Deux doctorants travaillent aussi au sein du groupe, l un sur les mécanismes fondamentaux qui provoquent le cancer colorectal et l autre, sur les facteurs de risque de récidive de ce cancer, avec un volet épidémiologique effectué en étroite collaboration avec le registre belge du cancer, dans le cadre du projet national Procare dans lequel tous les spécialistes du groupe sont largement impliqués. Contact: Prof. A Kartheuser, Le traitement préopératoire classique du cancer rectal localement avancé (envahissement ganglionnaire ou dépassement de la musculeuse à l IRM ou à l échographie endorectale) consiste en l administration de radiothérapie associée à du 5-Fluorouracil (5-FU). L addition de chimiothérapie à la radiothérapie permet de diminuer la fréquence des rechutes locales. Dans un premier temps, nous avons modifié le traitement de chimiothérapie en remplaçant le 5-FU par de la capecitabine et de l oxaliplatine. La capecitabine est une prodrogue du 5-FU qui s administre par voie orale et sim- 17

18 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 18 Intégration des thérapies ciblées dans le traitement préopératoire du cancer rectal. Figure 1 Figure 2 L identification de marqueurs précoces capables de prédire l efficacité de ces nouveaux traitements est importante afin d optimiser la sélection des patients bénéficiant de ces nouvelles thérapies. Dans ce contexte, à l occasion de l étude clinique, nous avons collecté de nombreux prélèvements biologiques. C est ainsi que des biopsies de la tumeur rectale et du plasma ont été congelés à différents moments du traitement. Ensuite, par la technique des microplifie donc considérablement l administration du 5-FU. L oxaliplatine est un radio sensibilisant puissant et est actif dans le cancer colorectal métastatique. Quarante patients ont été traités par ce nouveau schéma. Des résultats prometteurs ont été observés, mais au prix d un accroissement significatif de la toxicité (diarrhée sévère chez plus de 30% des patients) (2). Ce schéma est maintenant testé dans une large étude en comparaison avec la radiothérapie et le 5-FU (PETACC 6). Afin de diminuer la toxicité et d améliorer nos résultats, nous nous sommes tournés vers l utilisation de molécules dites ciblées, en particulier les inhibiteurs du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGF) susceptibles d exercer un effet radiosensibilisant. Récemment, une large étude a montré que l association radiothérapie et cetuximab (un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur à l EGF) augmentait la survie des patients traités pour une tumeur épidermoïde de la tête et du cou. Dès lors, nous avons conduit une étude multicentrique belge évaluant l efficacité d une radiothérapie associée à la capecitabine et au cetuximab dans le traitement préopératoire du cancer rectal sans métastase à distance. Résultats cliniques Quarante patients avec un envahissement ganglionnaire ou un dépassement de la musculeuse à l échographie endorectale, mais sans métastase à distance ont été inclus dans cet essai. Le schéma précis de traitement est décrit dans la Figure 2. Le cetuximab était débuté une semaine avant la radiothérapie préopératoire. Cette radiothérapie (45 Gy, 5 semaines) était associée à la capecitabine administrée tous les jours et à une injection hebdomadaire de cetuximab. Ensuite, les patients bénéficiaient de six semaines de repos avant la chirurgie à visée curative. La toxicité de cette association fut tout à fait acceptable. Seulement quinze pour cent des patients ont souffert de diarrhée nécessitant une réduction des doses de chimiothérapie et d autres ont présenté de la fatigue ainsi qu une éruption cutanée légère traitée de façon symptomatique. Plus de la moitié des patients ont bénéficié de ce traitement avec une régression de la tumeur. Néanmoins, il n apparaît pas de façon évidente que ce traitement soit supérieur au traitement classique associant radiothérapie et 5-FU. Des études plus larges sont nécessaires pour évaluer l impact clinique de ce nouveau traitement. Résultats de la recherche de transfert 18

19 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 19 Intégration des thérapies ciblées dans le traitement préopératoire du cancer rectal. array (micropuces, Affymetrix), nous avons identifié un profil d expression de gènes capables de prédire l efficacité de notre nouveau schéma de chimioradiothérapie préopératoire. Nous avons également étudié la modification d expression des gènes au sein de la tumeur après administration de cetuximab. En parallèle, nous avons aussi analysé la synthèse des protéines sanguines après traitement. Ces travaux permettront de mieux caractériser les mécanismes d action moléculaire de ces nouveaux médicaments. Perspectives Seules de larges études permettront de mieux étudier l impact réel de ces nouvelles approches sur le pronostic de ces patients. Ces essais sont en cours. En particulier, nous allons prochainement amor- cer de nouvelles études visant à améliorer les modalités d administration de ces nouveaux médicaments et à mieux comprendre leur mécanisme d action. Remerciements Nos remerciements vont tout d abord aux patients qui ont accepté de participer à ces études et ensuite aux nombreux hôpitaux belges qui ont inclus des patients: Cliniques universitaires Saint-Luc- UCL, Clinique Notre Dame-Charleroi, Clinique Saint- Elisabeth-Namur, Cliniques universitaires de Mont-Godinne-UCL, Gasthuisberg - KUL, UZ-Gent, Clinique Saint-Joseph-Gilly, Hôpital de Jolimont-La Louvière, Clinique Saint-Pierre-Ottignies, Hôpital Saint-Jean- Bruxelles. 1. Machiels JP, Aydin S, Bonny MA, Hammouch F, and Sempoux C. What is the best to predict disease-free survival after preoperative radiochemotherapy for rectal cancer patients: tumor regression grading, nodal status or circumferential resection margin invasion? J Clin Oncol ;24 (8): Machiels JP, Duck L, Honhon B, Coster B, Coche JC, Scalliet P, Humblet Y, Aydin S, Kerger J, Remouchamps V, Canon JL, Van Maele P, Gilbeau L, Laurent S, Kirkove C, Octave-Prignot M, Baurain JF, Kartheuser A, and Sempoux C. Phase II Study of Preoperative Oxaliplatin, Capecitabine, and External Beam Radiotherapy in Patients with Rectal Cancer: the RadiOxCape Study. Annals of Oncology. 2005;16: Machiels JP, Sempoux C, Scalliet P, Coche JC, Humblet Y, Van Cutsem E, Kerger J, Canon JL, Peeters M, Aydin S,Laurent S, Kartheuser A, Coster B, Roels S, Daisne JF, Honhon B, Duck L, Kirkove C, Bonny MA. Haustermans K. Phase I/II study of preoperative cetuximab, capecitabine, and external beam radiotherapy in patients with rectal cancer. Ann. Oncol. In Press.

20 -cancer newsletter n3 7/06/07 16:03 Page 20 Etude des mécanismes de chimiorésistance dans la leucémie lymphoïde chronique PROF. ERIC VAN DEN NESTE HÉMATOLOGUE ET DOCTEUR FRANÇOISE BONTEMPS BIOCHIMISTE Centre du Cancer, Service d Hématologie, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles et Laboratoire de Chimie Physiologique, Christian de Duve Institute of Cellular Pathology, Université catholique de Louvain. ; LE GROUPE D'HÉMATOLOGIE ADULTE - CENTRE DU CANCER Le groupe d'hématologie Adulte des Cliniques universitaires Saint-Luc prend en charge toutes les pathologies hématologiques malignes de l'adulte. Le service d hématologie est constitué d'une unité d'hospitalisation ouverte, d'une unité stérile pour les greffes de moelle, et d'un hôpital de jour. Les patients peuvent recevoir à l'hôpital de Jour leur chimiothérapie, des transfusions et de nombreux autres traitements comme l'immunothérapie. Le groupe d'hématologie entretient de nombreuses collaborations avec d'autres centres d'hématologie et des groupes coopérateurs internationaux. Cela permet de proposer aux patients de nombreuses approches thérapeutiques dans le cadre de protocoles rigoureux et offre éventuellement la possibilité de bénéficier de médications non encore disponibles sur le marché. L'équipe médicale est constituée de cinq médecins superviseurs permanents, de plusieurs consultants externes et de quatre à cinq assistants. Contact: Prof E Van den Neste, Figure 1 - Apoptose de cellules leucémiques après traitement par chimiothérapie. Les flèches indiquent des cellules en voie de mort par apoptose La leucémie est caractérisée par une multiplication incontrôlée de globules blancs dans l organisme. Les globules blancs normaux ont de multiples fonctions, dont la défense contre les virus et les bactéries, et leur nombre dans le sang est strictement régulé. Dans la leucémie, une cellule mère a acquis une anomalie génétique qui lui confère l immortalité. Elle ne cesse de se multiplier pour former un clone de cellules leucémiques. Ces cellules, qui sont formées dans la moelle, s y accumulent et étouffent la production normale des autres cellules sanguines. Plus ou moins rapidement, les patients deviennent fatigués (manque de globules rouges), ont des infections à répétition (manque de globules blancs normaux), éventuellement des saignements (manque de plaquettes), un gonflement des ganglions, ou de la perte de poids... Une forme fréquente de leucémie dans nos pays est la leucémie lymphoïde chronique (LLC), qui se caractérise par l accumulation progressive (quelques années) d un sous-type de globules blancs (les lymphocytes). Elle est à distinguer des formes aiguës de leucémie où l accumulation des globules blancs est beaucoup plus rapide (quelques semaines). La LLC est une affection que nous pouvons traiter, avec des bons résultats. Le traitement est basé sur la chimiothérapie qui utilise des substances chimiques, toxiques pour les globules blancs leucémiques qui finissent par se suicider (apoptose). La Figure 1 illustre des globules blancs leucémiques isolés de patients LLC après traitement par chimiothérapie. On peut voir (flèches) des cellules de petite taille avec une condensation du noyau, cet aspect étant typique de cellules qui meurent par apoptose. Chez ces patients qui répondent à la chimiothérapie, on constate une diminution de la taille des ganglions. Plus récemment, l immunothérapie, qui utilise des anticorps dirigés contre les cellules leucémiques, a également fait ses preuves. Grâce à ces traitements, l évolution des patients peut être excellente. Néanmoins, nos succès sont limités par le problème de la rechute, qui est quasi systématique dans la LLC même si elle peut ne survenir qu après de nombreuses années. La Figure 2 montre la courbe d évolution sans rechute de patients avec une LLC traités dans notre institution. On peut voir une diminution constante de la proportion de patients qui n a pas rechuté au cours du temps. La rechute est liée à l expansion d un clone qui a échappé au traitement initial. Ce clone a fréquemment acquis des mécanismes de résistance à la chimiothérapie, phénomène appelé chimiorésistance. Dans ce cas, la réponse au traitement et l évolution des patients sont moins bonnes. Différents mécanismes de chimiorésistance sont illustrés en Figure 3: (1) rejet des agents de chimiothérapie, (2) blocage de leur transformation en agents actifs, (3) réparation accrue des lésions qu ils induisent, ou (4) programme d apoptose défectueux, ce qui permet au globule blanc de survivre malgré les lésions. Ces données montrent que l efficacité du traitement de la LLC, bien que bonne, peut être améliorée. Une des approches pour atteindre cet objectif, celle choisie par notre laboratoire, est l étude des mécanismes de chimiorésistance dans la LLC, et les façons de les contrecarrer. 20

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