INSUFFISANCE HÉPATIQUE

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1 INSUFFISANCE HÉPATIQUE EXISTE-T-IL DES TRAITEMENTS À BASE DE CELLULES SOUCHES POUR L INSUFFISANCE HÉPATIQUE? Bien qu aucun traitement à base de cellules souches pour l insuffisance hépatique ne soit approuvé en ce moment par Santé Canada ou la Food and Drug Administration, aux États-Unis, la Fondation Canadienne de Cellules Souches et plusieurs autres organismes s efforcent de transformer la recherche en matière de cellules souches en traitements aussi rapidement et prudemment que possible. Quelles applications les scientifiques espèrent-ils tirer des cellules souches? Les chercheurs espèrent que les cellules souches pourront créer un nombre illimité de cellules appelées hépatocytes, qui sont utilisées pour les traitements à base de greffe, pour résoudre la pénurie de foies disponibles pour les greffes. Les chercheurs examinent aussi quels tissus seront les meilleures sources de cellules souches pour traiter différents types d insuffisance hépatique. Des essais cliniques sont-ils en cours? La majorité des premiers essais cliniques évaluent la question de savoir si les cellules souches de moelle osseuse peuvent atténuer prudemment et efficacement le dommage causé par la cirrhose, la cicatrisation du foie en raison d une blessure ou le cancer du foie. Certains patients souffrant d insuffisance hépatique terminale ont connu des effets favorables pendant une période allant jusqu à un an. Ces patients ont reçu leurs propres cellules souches de moelle osseuse, qui ont été recueillies dans le sang périphérique après l administration de facteurs de croissance. Les chercheurs examinent aussi la question de savoir si les greffes de certaines populations de cellules souches de la moelle osseuse seraient plus efficaces que les greffes entières de moelle osseuse. Quand devrait-on disposer d un traitement à base de cellules souches? Il faudra du temps pour trouver un traitement à base de cellules souches pour l insuffisance hépatique. Tandis que les chercheurs continuent à être confrontés aux défis, ils se concentrent sur l utilisation de cellules souches pour régénérer le foie, pour réduire les niveaux d inflammation et atténuer la pénurie d organes disponibles pour les greffes. La recherche est une activité dynamique qui engendre de nouvelles connaissances. Les travaux scientifiques permettent d effectuer des observations et de réaliser des expériences pour trouver les causes des phénomènes observés. Étant donné la grande diversité caractérisant les êtres humains et les maladies dont ils souffrent, les

2 essais cliniques constituent le seul moyen de mettre à l essai les nouvelles idées pour savoir si tel ou tel diagnostic ou traitement seront efficaces contre une maladie touchant les êtres humains. Entre les premiers résultats obtenus en laboratoire et le traitement qui pourra être administré à un patient, de longs travaux doivent être réalisés. Ils nécessitent non seulement une vision porteuse, mais aussi des années de travail d équipe et de persévérance de la part des scientifiques, des médecins et des patients. Le présent document résume les idées actuelles sur l utilisation éventuelle des cellules souches dans de nouveaux traitements. Ce n est pas un document exhaustif, et le lecteur est invité à se renseigner davantage en consultant d autres sources d information sur le Web ou en s adressant à son médecin. La Fondation canadienne des cellules souches et son partenaire le Réseau de cellules souches voudraient remercier le Comité consultatif de rédaction sur les cellules souches et les maladies pour son apport. Lecture critique par le Comité consultatif de rédaction sur les cellules souches et les maladies : Lucie Bruijn Rédaction : Maya Chaddah Révision : Lisa Willemse, du Réseau de cellules souches, et Joe Sornberger, de la Fondation canadienne de cellules souches À PROPOS DE L INSUFFISANCE HÉPATIQUE EXISTE-T-IL DES TRAITEMENTS À BASE DE CELLULES SOUCHES POUR L INSUFFISANCE HÉPATIQUE? Pour autant que nous sachions, aucun traitement à base de cellules souches pour l insuffisance hépatique n a encore été autorisé par Santé Canada ou la Food and Drug Administration, aux États-Unis. Les patients qui cherchent une solution à leur maladie risquent de tomber sur le site Web ou la documentation d une entreprise qui prétend le contraire et qui offre des traitements à base de cellules souches pour guérir cette maladie. Toutefois, ce qu avancent ces entreprises n est pas étayé par de solides données scientifiques, et nous encourageons les patients qui envisagent de tels traitements à s informer davantage en cliquant sur les liens ci-dessous, avant de prendre des décisions cruciales concernant leur plan de traitement. Toutefois, la recherche évolue rapidement et la recherche en cours aujourd hui pourrait mener à de nouvelles possibilités de traitement plus efficace demain. Par conséquent, il est important de continuer à poser des questions et à consulter les spécialistes.

3 Information sur les traitements et les essais cliniques avec des cellules souches pour l insuffisance hépatique ( Sommes-nous près de trouver une cure? Que savons-nous de l insuffisance hépatique? Le foie est essentiel à la vie. Il métabolise la matière nutritive, élimine les déchets, filtre les substances toxiques et les médicaments, maintient les taux de sucre dans le sang, de gras et d hormones, et participe aux réactions immunitaires. Le foie est le plus large organe solide et le plus grand réservoir de sang dans le corps. Les cellules appelées hépatocytes représentent la majeure partie du foie et effectuent les fonctions les plus importantes, mais en raison de leur courte durée de vie (150 jours) le foie doit constamment se régénérer pour demeurer en santé. Il existe plus de 100 différents types de maladies du foie et plusieurs causes, y compris la consommation d alcool, les virus, l obésité, la génétique, les maladies autoimmunes, les drogues, les toxines et le cancer. L insuffisance hépatique peut être le résultat d une condition physique grave qui se développe en quelques jours ou une condition chronique qui évolue lentement au fil du temps. Les causes de l insuffisance hépatique aiguë comprennent l hépatite virale (chez les adultes) ou la toxicité à l acétaminophène, les troubles métaboliques et les maladies autoimmunes (chez les enfants). La maladie chronique du foie est le plus souvent causée par une obstruction des tubes qui relient la vésicule biliaire et le foie (chez les enfants) ou l alcool ou l hépatite C (chez les adultes). La stéatose hépatique, causée par l obésité et un taux élevé de triglycérides, est aussi une cause émergente d insuffisance hépatique chez les adultes. La greffe est le seul traitement efficace pour l insuffisance hépatique, mais la demande est tellement élevée que plusieurs personnes atteintes d insuffisance hépatique terminale meurent en attendant un don d organe.

4 Quelle peut être l utilité des cellules souches? Le foie est un organe très robuste qui peut supporter un grand nombre d abus et continuer à fonctionner. Toutefois, lorsque le foie atteint le niveau «d insuffisance», le dommage est irréversible et sa capacité à fonctionner est diminuée de façon irréparable. Actuellement, le seul traitement pouvant sauver la vie est une greffe de foie, mais les dons d organes sont insuffisants. L utilisation de cellules souches pour traiter l insuffisance hépatique en est encore au stade très initial, mais la possibilité d utiliser les cellules souches pour créer un nombre illimité d hépatocytes pour le traitement des greffés fait avancer la recherche. En date de mars 2013, les cellules souches de foies de souris ont été identifiées avec succès et cultivées en laboratoire, mais ce n est pas le cas pour les cellules souches humaines. Tandis que les chercheurs tentent d atteindre cet objectif, ils examinent aussi la question de savoir si d autres sources de tissus peuvent être utilisées pour traiter différents types d insuffisance hépatique. Y a-t-il beaucoup de groupes qui s efforcent de mettre au point un traitement à base de cellules souches? Dans le monde entier, il existe une multitude d équipes de chercheurs qui s activent pour trouver un moyen d utiliser les cellules souches en vue de traiter l insuffisance hépatique. Leurs objectifs communs consistent à déterminer quelles cellules souches conviendraient le mieux à un tel traitement, comment les amener à se transformer en hépatocytes et quelles méthodes permettraient une production à grande échelle en laboratoire de cellules souches et de cellules hépatiques. Les défis liés à ces objectifs sont considérables. Par exemple, le perfectionnement des méthodes pour accroître la production d hépatocytes à partir de cellules souches est une étape difficile, mais nécessaire, parce qu un grand nombre de cellules est requis pour que les greffes soient efficaces et pour évaluer les médicaments et les modèles expérimentaux pour l insuffisance hépatique. De plus, bien qu un certain nombre de méthodes différentes pour transplanter les cellules souches ou les cellules qu elles créent (la progéniture) dans le foie ait fait l objet d essais chez les humains par l entremise de la veine porte, l artère hépatique ou l artère liénale une méthode idéale n a pas encore été reconnue. La haute pression dans les artères empêche les cellules souches de bien se greffer au foie et, chez certains patients atteints de la cirrhose, il peut y avoir un renversement bizarre du débit dans la veine porte, réacheminant les cellules greffées à la rate plutôt qu au foie. Un meilleur entreposage des cellules est aussi une priorité parce que les hépatocytes ne peuvent être maintenus en culture pendant longtemps, car ils perdent leur capacité de fonctionner normalement. La sécurité, la greffe et la fonctionnalité sont aussi des éléments-clés qui devront être examinés avant de pouvoir atteindre le potentiel complet des cellules souches pour traiter l insuffisance hépatique terminale.

5 La recherche sur l utilisation des cellules souches pour guérir l insuffisance hépatique emprunte diverses avenues, et certaines d entre elles ont mené à des essais cliniques de phase 1 et 2. La majorité de ces derniers évaluent la sécurité et/ou l efficacité des cellules souches de moelle osseuse pour atténuer le dommage causé par la cirrhose, la cicatrisation du foie en raison d une blessure ou le cancer du foie. Quels sont les travaux de recherche en cours? Avant de pouvoir tirer de la recherche sur les cellules souches des applications cliniques pour les patients, il faut procéder à des essais et des vérifications rigoureux. Dans le cas de l insuffisance hépatique, cet objectif comprend la greffe de cellules souches dans des modèles animaux atteints d insuffisance hépatique pour évaluer si la fonction hépatique peut être rétablie et si l inflammation peut être réduite. Les principaux types de cellules souches adultes envisagés sont les cellules souches de moelle osseuse, les cellules souches mésenchymateuses et les cellules souches pluripotentes. Le chemin menant à la découverte d un traitement à base de cellules souches pour guérir l insuffisance hépatique est parsemé d embuches, et il faudra du temps pour y arriver. Mais la grande masse d information qui est produite dans les laboratoires du monde entier est colligée pour faciliter la transition entre la recherche fondamentale et les essais cliniques. Tandis que les chercheurs continuent à être confrontés aux défis, ils se concentrent sur l atteinte des objectifs visant l utilisation de cellules souches pour régénérer le foie, pour réduire les niveaux d inflammation et pour atténuer la pénurie d organes disponibles pour les greffes. L état de la recherche actuelle sur les cellules souches de moelle osseuse Depuis 2000, les chercheurs ont montré que les hépatocytes pouvaient se cultiver dans le corps à partir de sources cellulaires non liées au foie. Ce phénomène, appelé transdifférenciation, a été confirmé chez des patientes ayant reçu des greffes de moelle osseuse de donneurs mâles : les nouvelles cellules hépatiques chez les patientes pouvaient être retracées aux cellules de moelle osseuse des donneurs mâles. Aujourd hui, les cellules souches de moelle osseuse autologues (du patient) sont les seules cellules souches ayant été utilisées pour traiter l insuffisance hépatique. Le principal avantage de l utilisation de cellules souches est que le risque de rejet est très faible. Dans des essais de 2005 à 2010, les cellules de moelle osseuse autologues ont été utilisées comme sources de traitement à base de cellule pour traiter une variété de maladies du foie. La majorité des essais cliniques étaient petits, allant d un à 40 patients, et certains patients ont montré une certaine amélioration de leur fonction hépatique. Grâce aux progrès réalisés dans le domaine, les chercheurs tentent de comprendre les détails de la façon dont les cellules souches de moelle osseuse contribuent à la régénération du foie et de savoir si les greffes de certaines populations de cellules souches de la moelle osseuse seraient plus efficaces que les greffes entières de moelle osseuse. Une autre approche qu examinent les chercheurs est l utilisation d un facteur de croissance appelé facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) pour stimuler les cellules souches du sang dans la moelle osseuse à quitter la moelle osseuse et infiltrer le système sanguin. Les cellules souches qui circulent peuvent être facilement

6 recueillies, séparées des autres cellules sanguines et retransmises aux mêmes patients à titre de greffes autologues. De petits essais cliniques ont évalué cette stratégie chez des patients atteints d insuffisance hépatique terminale à la suite de cirrhose causée par l alcool ou le virus de l hépatite B. Cette procédure a été prouvée comme étant sécuritaire et, dans certains cas, des effets favorables ont été observés pendant une période allant jusqu à 12 mois. Le G-CSF peut aussi être administré seul, avec l intention de stimuler les propres cellules souches du foie pour réparer le dommage, et des essais cliniques sont en cours pour évaluer cette stratégie. L état actuel de la recherche sur les cellules souches mésenchymateuses Les cellules souches mésenchymateuses sont les cellules souches les plus «multipotentes» qui demeurent dans le corps après la naissance. Cela signifie qu elles sont encore capables de produire une variété de différents types de cellules. Ces cellules souches se trouvent partout dans le corps adulte, soit dans les tissus comme les os, les muscles, le cartilage et le gras, et dans l humain en développement, soit dans la moelle osseuse, le sang du cordon, le placenta, les tissus fœtaux du foie et les dents. Les chercheurs examinent avec intérêt la question de savoir si les cellules souches mésenchymateuses peuvent se distinguer en hépatocytes dans le corps ou être induites à créer des hépatocytes en laboratoire aux fins de greffe. Les essais préliminaires montrent que les patients atteints de la cirrhose ont bénéficié de greffes de leurs propres cellules souches mésenchymateuses cultivées de la moelle osseuse. Toutefois, des essais contrôlés plus grands seront nécessaires pour prédire si cette option vaut la peine d être poursuivie et comment exactement les cellules souches mésenchymateuses exercent leurs effets.

7 L état actuel de la recherche sur les cellules souches pluripotentes À l état naturel, la cellule souche embryonnaire est la cellule maîtresse, car elle peut créer un être humain complet. Toutefois, les chercheurs ont découvert une façon de rajeunir les cellules adultes et de les reprogrammer pour qu elles agissent comme des cellules souches embryonnaires. Ces cellules souches artificielles sont appelées cellules souches pluripotentes induites («pluripotentes», des mots latins «plusieurs» et «potentes») et peuvent être créées à partir de la peau ou d autres cellules tissulaires. Les scientifiques canadiens ont conçu des méthodes pour transformer les cellules souches embryonnaires humaines et les cellules souches pluripotentes induites en hépatocytes expérimentaux qui ressemblent de près aux cellules hépatiques normales. À court terme, on utilise ces cellules pour prédire comment les personnes réagiront aux différents traitements à base de médicaments. Ceci est très important, parce que le métabolisme d un médicament dans le foie varie considérablement d une personne à une autre, et environ 50 % des médicaments sont retirés du marché en raison de leur toxicité pour le foie. Actuellement, les hépatocytes qui restent des greffes ou les lignées d hépatocytes dérivées des cancers du foie sont utilisés comme sources d essais pour les études sur les médicaments, mais la variation et la fonctionnalité peuvent confondre les résultats. Par conséquent, la disponibilité d une bonne source d hépatocytes expérimentaux pourrait constituer un énorme atout, et les cellules souches pluripotentes pourraient en théorie générer un nombre illimité de telles cellules. Les cellules souches pluripotentes induites offrent un avantage supplémentaire, soit de pouvoir fournir des hépatocytes propres au patient, qui pourraient être utilisés pour confirmer qu un traitement à base de médicaments n endommagerait pas le foie du patient ou à titre de greffes d hépatocytes sans rejet, ou bien pour ensemencer des foies artificiels avec des cellules propres au patient. Lectures additionnelles sur l insuffisance hépatique Le lecteur est invité à consulter les sites recommandés ci-dessous s il souhaite se renseigner davantage sur l insuffisance hépatique et les éventuelles applications des cellules souches pour traiter cette maladie. Fondation canadienne du foie ( American Liver Foundation ( Fondation canadienne des cellules souches 6, chemin Gurdwara, bureau 101 Ottawa (Ontario) K2E 8A3 Tél. : stemcellfoundation.ca Numéro d enregistrement d organisme de bienfaisance : RR0001