Avancées dans les myopathies distales

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1 AVANCÉES DE LA RECHERCHE Avancées dans les myopathies distales > GNE-opathies > Myopathie de Miyoshi > Myopathie de Nonaka > Myopathie de Laing > Myopathie distale de type Udd > Myopathie de Welander > Myopathie distale avec faiblesse des cordes vocales et du pharynx JUIN 2013 Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur les myopathies distales, mis à jour à l'occasion des Journées des Familles 2013 de l'afm-téléthon. Il est téléchargeable sur le site internet de l'afm-téléthon : WEB Pour en savoir plus sur les myopathies distales, vous pouvez consulter les Zooms sur... les myopathies distales et les Repères Savoir et Comprendre qui traitent de sujets scientifiques, médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles sur le site internet de l'afm-téléthon et auprès du Service régional de votre région. Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec l'équipe soignante.

2 SOMMAIRE Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'afm-téléthon, Evry Validation E. Salort-Campana Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires et de la SLA, Marseille Faits marquants... 2 Que sont les myopathies distales?... 3 A quoi les myopathies distales sont-elles dues?... 3 Où en est la recherche dans les myopathies distales?... 7 Meilleure connaissance des causes génétiques des myopathies distales.. 7 Des bases de données pour mieux connaître les myopathies distales... 7 Développer des modèles animaux et cellulaires des myopathies distales. 8 Meilleure connaissance moléculaire des dysferlinopathies... 9 Pistes thérapeutiques... 9 * * * Faits marquants > L'anomalie génétique responsable de la myopathie distale de Welander a été identifiée dans le gène TIA1. > Dysferlinopathie (myopathie de Miyoshi) - Une base de données internationale pour les dysferlinopathies : - Une étude de l histoire naturelle de la dysferlinopathie est en cours de recrutement de 150 personnes atteintes de dysferlinopathie dans différents pays, y compris en France. - Meilleure compréhension de la localisation de la dysferline dans les cellules musculaires. - Le déflazacort n est pas efficace. - La vitamine D3 augmente l expression de la dysferline dans les globules blancs des personnes ayant une mutation dans le gène DYSF. > GNE-opathie (myopathie de Nonaka, myopathie à inclusions héréditaire, myopathie distale à vacuoles bordées, myopathie épargnant le quadriceps) - Les effets préventifs et curatifs de plusieurs composés qui favorisent la production d'acide sialique ont été étudiés dans des souris modèles de GNE-opathie. - Un essai de phase I du ManNAc chez 22 personnes atteintes de GNE-opathie est en cours de recrutement aux États-Unis. - Un essai de phase II de l'acide sialique (Neu5Ac) à libération prolongée 45 personnes atteintes de GNE-opathie est en cours de recrutement aux États-Unis et en Israël. 2/10 AFM-Téléthon>Myoinfo

3 Que sont les myopathies distales? Les myopathies distales sont des maladies musculaires rares qui touchent principalement les extrémités des membres (avant-bras et mains, jambes et pieds). Les manifestations de la maladie sont très variables, allant de formes caractérisées par une simple fatigabilité jusqu à des formes entraînant la perte de la marche. D'autres symptômes peuvent être associés selon le type de myopathie distale comme une faiblesse des muscles des cordes vocales et/ou du pharynx. Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur Les maladies rares font l'objet d'une politique de santé publique commune dans les domaines de la recherche, de l'information et de la prise en charge. A quoi les myopathies distales sont-elles dues? Les myopathies distales sont des maladies d origine génétique. Elles sont dues à des anomalies de l'adn (mutations). Ces anomalies génétiques à l'origine des myopathies distales, conduisent au déficit d'une protéine donnée ou à la formation d une protéine anormale, cette protéine assurant une fonction importante du muscle. La myopathie distale de Welander, décrite en 1951, touche particulièrement les populations suédoise et finlandaise. Une anomalie génétique fondatrice à l origine de cette maladie avait été localisée, en 1998, sur le chromosome 2 (dans la région 2p13) mais le gène impliqué est resté non-identifié jusqu'à cette année. Deux équipes (une équipe suédoise et une collaboration finlandaise, suédoise et anglaise) ont mis en évidence l'anomalie génétique responsable de la myopathie distale de Welander dans le gène TIA1 (pour RNA binding protein T-cell intracellular antigen-1). La protéine TIA1 est un composant clé des granules de stress, qui sont des agrégats d'arn et de protéines qui apparaissent lorsque les cellules sont en état de stress. Le rôle de ces granules serait de protéger l'arn messager lorsque la cellule est soumise à un stress. Les mutations dans le gène TIA1 entraineraient une perturbation de la maturation de l ARN et un stress cellulaire conduisant à la myopathie distale de Welander. Les maladies (d'origine) génétiques sont des maladies dues à des anomalies de l'adn, c'est-à-dire de l'information qui détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente dans nos cellules sous forme de chromosomes. Nous l'héritons de nos parents et nos enfants héritent de la nôtre. C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une même famille atteints par la maladie génétique. La myopathie de Miyoshi (dysferlinopathie) est due à des anomalies dans le gène DYSF, localisé sur le chromosome 2 et codant la dysferline. La dysferline est une protéine localisée dans la membrane de la fibre musculaire. Elle est impliquée dans la réparation de la membrane de la fibre musculaire et dans un type de transport à l'intérieur de la cellule. A l état normal, lors d une lésion du muscle ou d un effort intense, la membrane est fragilisée, et il s'ensuit un processus de réparation membranaire. En l absence de dysferline, la membrane des cellules musculaires n est plus réparée (ou moins bien), entraînant de ce fait une dégénérescence des fibres. L'anoctaminopathie présente beaucoup de similarités avec la myopathie de Miyoshi. Des anomalies génétiques récessives ont été mises en évidence en 2010 dans le gène ANO5 codant l anoctamine 5. L anoctamine 5 est une protéine nouvellement décrite qui, lorsqu elle est anormale, peut entrainer des anomalies osseuses, une forme de dysplasie (malformation des articulations) (mutation autosomique dominante) et des myopathies héréditaires (mutations autosomiques récessives). Plusieurs types de myopathies sont associées : des dystrophies musculaires des ceintures de type 2L et des myopathies distales. Tout comme les dysferlinopathies, ces AFM-Téléthon>Myoinfo 3/10

4 myofibrilles disque Z sarcomère disque Z Les myofibrilles sont constituées d'une succession de sarcomères Les myofibrilles parcourent les cellules musculaires d'un bout à l'autre, dans le sens de la longueur. Elles sont divisées en petites unités contractiles, les sarcomères. Un sarcomère correspond à l'intervalle entre deux disques Z. A l'intérieur d'un sarcomère, les filaments épais de myosine et les filaments fins d'actine sont répartis de manière alternée. Quand le muscle se contracte, ces filaments coulissent les uns avec les autres, la distance entre deux disques Z diminue. Le raccourcissement de tous les sarcomères fait que les cellules musculaires se contractent, entraînant la contraction de tout le muscle. Plusieurs protéines du sarcomère sont impliquées dans les myopathies distales. La titine, la myosine et la nébuline sont impliquées dans le développement et la structure du sarcomère. La myotiline, la desmine, l'alpha-b-cristalline et ZASP sont des protéines liées au disque Z, qui jouent un rôle dans l assemblage des myofibrilles. 4/10 AFM-Téléthon>Myoinfo

5 AFM - M. Gilles Avancées dans les myopathies distales myofibrille cellule (ou fibre) musculaire muscle faisceau musculaire La dysferline est impliquée dans la réparation de la membrane de la fibre musculaire. La cavéoline 3 est une protéine constitutive de petites invaginations de la membrane des cellules musculaires, appelées cavéoles, qui sont probablement impliquées dans différents processus cellulaires liés à la membrane de la fibre musculaire. Elle jouerait aussi un rôle clé dans la fusion des myoblastes en myotubes lors du processus de maturation des fibres musculaire. AFM-Téléthon>Myoinfo 5/10

6 La créatine phosphokinase (CPK ou créatine kinase, CK) est une enzyme musculaire qui joue un rôle dans la production d'énergie directement utilisable par les cellules. Abondamment présente dans les cellules musculaires, elle est libérée dans la circulation sanguine en cas d'atteinte musculaire. Son dosage dans le sang est utile au diagnostic de certaines myopathies. Une enzyme est une protéine qui permet, facilite ou accélère spécifiquement telle ou telle réaction chimique dans notre organisme (digestion cellulaire, contraction musculaire, synthèse de protéines, réplication d'adn...). myopathies sont souvent asymétriques et son associées à des taux de créatine phosphokinase (CPK) très élevés. Le rôle exact de l'anoctamine 5 n est pas encore connu, bien qu elle semble aussi jouer un rôle dans les mécanismes de réparation membranaire. Les GNE-opathies regroupe les myopathies dues à des anomalies dans le gène GNE localisé sur le chromosome 9, c'est-à-dire la myopathie de Nonaka, la myopathie distale à vacuoles bordées et la myopathie héréditaire à inclusions avec épargne des quadriceps. Le gène GNE code une enzyme impliquée dans la synthèse de l acide sialique. Associé à des protéines ou à des lipides exprimés à la surface des cellules, l'acide sialique intervient notamment dans les mécanismes d interactions entre cellules et la transmission des signaux entre les cellules. La myopathie de Laing est due à des anomalies dans le gène MYH7, localisé sur le chromosome 14 et codant la chaîne lourde de la myosine. Elle se manifeste le plus souvent chez le jeune enfant. La myopathie distale de type Udd est due à des anomalies dans le gène TTN, localisé sur le chromosome 2 et codant la titine. La myopathie distale avec déficit en nébuline est due à des anomalies dans le gène NEB, localisé sur le chromosome 2 et codant la nébuline. La myopathie distale avec faiblesse des cordes vocales et du pharynx a été rapportée dans deux familles américaine et bulgare. Elle est due à des anomalies dans le gène MATR3, localisé sur le chromosome 5 et codant la matrine 3. La matrine 3 est une protéine du noyau jouant un rôle dans l'organisation et la structure de ce dernier. En 2011, une forme de myopathie distale liée à des mutations du domaine N-terminal liant l actine du gène FLNC (sur le chromosome 7) dite ABD filamentopathie, atteignant préférentiellement les muscles de la main, a été mise en évidence. Ce gène code la filamine C, une protéine spécifique du muscle déjà impliquée dans les myopathies myofibrillaires, atteignant plutôt les muscles des ceintures. Récemment, une nouvelle myopathie distale autosomique dominante a été décrite dans une large famille allemande, associée à une anomalie génétique dans le gène KLHL9. Pour certaines myopathies distales, le gène en cause n'a pas encore été identifié : c'est le cas en particulier de la myopathie distale de type 3 (localisation de l anomalie génétique sur le chromosome 8), de la myopathie distale avec pieds creux et aréflexie (pas encore de localisation génétique) et de la myopathie oculopharyngodistale. 6/10 AFM-Téléthon>Myoinfo

7 Où en est la recherche dans les myopathies distales? Des progrès remarquables, portant sur la caractérisation des manifestations, les origines génétiques et l'exploration de certaines pistes thérapeutiques, ont été obtenus ces dix dernières années dans les myopathies distales. Les dysferlinopathies, dont fait partie la myopathie de Miyoshi, est un sujet particulièrement d'actualité en myologie. Un programme de recherche visant à l identification des partenaires moléculaires de la dysferline est en cours, de même que l'exploration de plusieurs pistes thérapeutiques (thérapie génique, mini-dysferline). Lors du congrès Myology 2011, un symposium a été consacré à la myopathie distale liée à des anomalies génétiques dans le gène GNE et aux avancées prometteuses de la recherche dans cette affection. Un autre symposium a été consacré d une façon plus générale aux myopathies distales, faisant notamment un point sur leur classification. Meilleure connaissance des causes génétiques des myopathies distales Avec les progrès de la génétique et des techniques de diagnostic moléculaire, on connaît mieux les bases génétiques de cet ensemble très hétérogène que sont les myopathies distales. Le concept de myopathies distales, basé sur les manifestations de la maladie, semble de plus en plus dépassé au profit d une classification moléculaire ou protéique : dysferlinopathie, desminopathie, myotilinopathie Le diagnostic moléculaire de ces maladies a été amélioré par le développement d algorithmes décisionnels basés sur les données cliniques, l imagerie musculaire et les résultats de la biopsie musculaire. Ces dernières années, plusieurs nouveaux gènes en cause dans les myopathies distales ont été identifiés. C est le cas du gène à l origine de la myopathie de Welander : le gène TIA1, découvert au début de l'année 2013 (plus de 50 ans après la description de la maladie par Welander!). Des bases de données pour mieux connaître les myopathies distales Le développement de bases de données de patients permet d effectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l histoire naturelle de celle-ci et d'établir des corrélations génotype/phénotype. La détermination de l histoire naturelle de la maladie est un prérequis essentiel avant la mise en place de traitements ou d'essais cliniques, en particulier dans des maladies peu évolutives comme dans le cas des myopathies distales. Des projets sont développés dans ce sens avec le réseau européen d'excellence dans le domaine des maladies neuromusculaires : Treat-NMD. Il a pour but de créer l'infrastructure qui garantit que les recherches les plus prometteuses atteignent les patients le plus rapidement possible. Depuis sa création en janvier 2007, Treat- NMD s'est concentré sur le développement d'outils (registres de Les registres de patients sont des recueils centralisés de données médicales concernant des personnes atteintes par une même maladie. Ces données sont fournies, avec l'autorisation de celles-ci dans le respect du secret professionnel, par les médecins qui les suivent. Les registres permettent de mieux connaitre l évolution et la répartition de la maladie et d'en améliorer la prise en charge. Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de tout traitement (médicaments, kinésithérapie, chirurgie ). Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique. AFM-Téléthon>Myoinfo 7/10

8 patients...) dont l'industrie, les cliniciens et les scientifiques ont besoin pour amener de nouvelles approches thérapeutiques à la clinique, et sur l'établissement des meilleures pratiques de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire dans le monde. WEB La base de données pour les dysferlinopathies Une base de données internationale sur les dysferlinopathies, soutenue par l AFM-Téléthon, a été créée dans le but de collecter les données de personnes ayant une mutation dans le gène DYSF. L'objectif est de mieux comprendre les anomalies génétiques responsables de la dysferlinopathie, de connaitre leur fréquence et d identifier les patients pour la recherche clinique. La base de données internationale pour les dysferlinopathie en pratique La base de données internationale pour les dysferlinopathies a pour but de collecter les informations des personnes présentant une mutation dans le gène de la dysferline. Tout patient atteint de dysferlinopathie souhaitant être recensé dans cette base est invité à s inscrire sur le site ci-dessous. Les données moléculaires le concernant seront validées par son médecin. WEB Étude internationale de l évolution clinique des dysferlinopathies En septembre 2012, une étude internationale observationnelle étudiant l évolution clinique des dysferlinopathies (myopathie de Miyoshi, myopathie des ceintures de type 2B) a commencé dans plusieurs pays dont la France (Marseille, Paris,). Cette étude a pour objectifs de mieux caractériser la progression de la dysferlinopathie, d'identifier des marqueurs de la maladie, des outils de mesure et des tests appropriés à analyser lors d un futur essai clinique. Elle comporte 6 visites, sur une durée de 3 ans. Un modèle animal est un animal qui reproduit les caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique et sur le plan clinique) permettant l'étude des mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements potentiels. Un modèle cellulaire permet d'étudier les mécanismes biologiques d'une maladie à partir de cellules cultivées en laboratoire qui reproduisent les caractéristiques de cette maladie. Ces cellules peuvent provenir de personnes atteintes par la maladie. Un modèle cellulaire permet aussi de tester les effets d'un traitement potentiel. Étude de l histoire naturelle de la dysferlinopathie en cours Étude internationale observationnelle chez 150 personnes atteintes de dysferlinopathie (Myopathie de Miyoshi, LGMD2B) - Recrutement en cours. - Investigateurs en France : E. Salort-Campana (CHU La Timone, Marseille) et T. Stojkovic (Institut de Myologie, Paris) - Fin de l étude prévue en août Développer des modèles animaux et cellulaires des myopathies distales Pour étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu dans les myopathies distales et tester de nouvelles pistes thérapeutiques, les chercheurs développent des modèles animaux qui reproduisent les anomalies génétiques et les manifestations de la maladie. Plusieurs souris modèles de la GNE-opathie (myopathie distale de Nonaka) ont été développées. Ces souris sont mutées pour le gène GNE, provoquant des modifications dans le taux d acide sialique et des manifestations cliniques proches de celles observées chez l homme. Il existe également des souris modèles de dysferlinopathie et de myopathie distale avec déficit en cavéoline 3. Une part importante de la recherche dans les myopathies distales consisent à étudier les conséquences des anomalies génétiques sur la structure et le fonctionnement des protéines correspondantes. 8/10 AFM-Téléthon>Myoinfo

9 Pour cela, les chercheurs utilisent des modèles cellulaires dans lesquels ils font exprimer le gène porteur de l'anomalie, puis ils analysent les propriétés de la protéine ainsi produite. Meilleure connaissance moléculaire des dysferlinopathies Les mutations du gène DYSF, responsables notamment de la myopathie de Miyoshi, aboutissent à la production d une dysferline mal repliée. Cette protéine dépliée, au lieu de s intégrer à la membrane cellulaire (comme la protéine bien repliée), va constituer des agrégats dans un autre endroit de la cellule, le réticulum endoplasmique en l'occurrence. De récents travaux ont montré dans des cellules musculaires atteintes de dysferlinopathie, que de petites molécules dérivées de la dysferline sont capables de pénétrer dans le réticulum endoplasmique, d y interférer avec les agrégats de dysferline dépliée et de permettre à la protéine anormale de se relocaliser dans la membrane. En retrouvant sa position transmembranaire, la protéine anormale redevient fonctionnelle. Pistes thérapeutiques Plusieurs approches thérapeutiques sont envisagées dans les myopathies distales. Pour les myopathies distales autosomiques dominantes (Laing, Udd ), où les protéines produites sont anormales et altèrent le fonctionnement de la cellule, une des stratégies serait d'éliminer l'arn messager anormal ou la protéine défectueuse. Pour les myopathies distales autosomiques récessives (Miyoshi, Nonaka ), où les protéines sont manquantes, il serait envisageable de faire de la thérapie génique pour apporter dans les cellules musculaires un gène "thérapeutique" codant la protéine correspondante. Les corticoïdes inutiles voire toxiques dans les dysferlinopathies Les corticoïdes se sont montrés efficaces dans la myopathie de Duchenne, probablement par leur action anti-inflammatoire. Comme dans les dysferlinopathies, il y a une inflammation marquée sur la biopsie musculaire, l'intérêt des corticoïdes s'est posé dans ces maladies. L innocuité et l efficacité du déflazacort ont été évaluées pendant 6 mois chez 25 personnes atteintes de dysferlinopathie. Les résultats de cet essai clinique publiés en 2013 montrent que le déflazacort n a pas permis d améliorer la force musculaire et l a même aggravée. Compte tenu de son inefficacité et des effets secondaires observés dans cette étude, le déflazacort est déconseillé dans les dysferlinopathies. Améliorer les taux de dysferline par la vitamine D La dysferline est une protéine principalement exprimée dans les cellules musculaires et certains globules blancs. Des travaux récents ont montré que la vitamine D3 provoque une augmentation, proportionnelle à la dose de vitamine D, de l expression de la dysferline dans des cultures de cellules musculaires ou de globules blancs provenant de personnes porteuses d une anomalie dans le gène DYSF. La prise orale de vitamine D3 pendant un an chez 21 personnes ayant une mutation de la dysferline a entraîne une augmentation significative de l'expression de la dysferline dans les globules blancs de ces personnes par rapport à celle dans les globules blancs de Le réticulum endoplasmique est le compartiment de la cellule où se déroule la fabrication des protéines et des lipides. Dans la cellule musculaire, il joue en plus un rôle essentiel lors de la contraction musculaire en libérant et en recaptant le calcium qu'il contient. Le réticulum endoplasmique de la cellule musculaire est aussi appelé réticulum sarcoplasmique. La biopsie musculaire est un examen médical qui consiste à prélever, sous anesthésie locale, un petit fragment de tissu musculaire. Les fragments de tissu musculaire prélevés sont observés au microscope. Les différentes méthodes utilisées pour préparer le tissu permettent de déceler des anomalies de la morphologie et/ou la structure des fibres musculaires et/ou de mettre en évidence le déficit d'une protéine spécifique. >> Diagnostic des maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Janvier AFM-Téléthon>Myoinfo 9/10

10 personnes atteintes de dysferlinopathie non traitées par vitamine D3. Remonter le niveau d'acide sialique dans les GNE-opathies Dans les GNE-opathies (myopathie de Nonaka, myopathie à corps d'inclusion héréditaire, myopathie distale à vacuoles bordées, myopathie épargnant le quadriceps), une enzyme impliquée dans la synthèse de l'acide sialique est défectueuse et l'acide sialique est produit en très petite quantité. Une piste thérapeutique consiste à faire remonter le niveau d'acide sialique. Au cours d'un essai clinique de phase I un médicament dont l'intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d'évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé? Comment se fait sa répartition dans les organes? Est-il toxique et à quelles doses? Existe-t-il des effets secondaires?). >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d administration et la dose maximale tolérée?). La phase II peut être divisée en deux étapes : la phase IIa étudie le dosage et la phase IIb l'efficacité du traitement. >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet L'administration à des souris modèles de myopathie de Nonaka d acide sialique sous différentes formes (ManNac, NeuAc, sialyllactose, ) pendant 40 semaines a amélioré leurs symptômes, mais sans restauration des niveaux d acide sialique dans le sang et les organes des souris, ni d effet dose-dépendant. Depuis, un composé synthétique plus efficace a été identifié ; le tetra-oacetylated ManNAc (Ac4ManNAc) est capable d augmenter la synthèse d acide sialique dans des modèles de souris atteintes de myopathie à corps d inclusion héréditaire, de façon dosedépendante. Récemment, une équipe américaine a testé les effets préventifs et curatifs de plusieurs composés qui favorisent la production d'acide sialique dans des souris modèles de GNE-opathie. L administration orale de mannosamine (ManN) dans des modèles de souris en gestation a eu un effet préventif sur leurs souriceaux tant au niveau de la production d'acide sialique dans le rein que de leur survie. En revanche, cela n a pas été le cas de l acide sialique (Neu5Ac), du mannose (Man), du galactose (Gal) ou de la glucosamine (GlcN). L équipe a aussi étudié les effets d un traitement oral par le N- acetylmannosamine (ManNAc), Neu5Ac ou Man sur la synthèse d'acide sialique rénale et musculaire de souris modèles de GNEopathie adulte. Ces 3 traitements ont rétabli une production d'acide sialique normale dans le rein et les muscles des souris, ce qui en fait de bons candidats pour le traitement de GNE-opathie. Deux essais cliniques chez l'homme sont d ailleurs en cours pour tester les effets du ManNac (phase I) et du Neu5Ac (phase II). Aux États-Unis, un essai de phase I du ManNac vise à évaluer l'innocuité, la tolérance et le devenir dans l'organisme (pharmacocinétique) de différentes doses de ManNac (dose unique avec escalade de doses) chez 22 personnes atteintes de GNEopathie, âgées de 18 à 70 ans. Cet essai en cours de recrutement. Aux États-Unis et en Israël se déroule un essai de phase II pour déterminer la dose efficace et le devenir dans l'organisme de l'acide sialique (Neu5Ac) à libération prolongée pendant 48 semaines chez 45 personnes (âgées de 18 à 65 ans) portant une mutation du gène GNE et atteintes soit de myopathie à inclusions autosomique récessive type 2 (hibm2) ou de myopathie distale de type Nonaka. Le recrutement est en cours et l essai devrait se terminer fin Une phase d extension de cet essai est prévue pour observer les effets de ce traitement à plus long terme. >> Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB > Actualités > Toute l'actualité. 10/10 AFM-Téléthon>Myoinfo