ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 AEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

2 1. DEOMIATIO DU MEDICAMET imenrix poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie Vaccin méningococcique conjugué des groupes A, C, W 135 et Y 2. COMPOSITIO QUALITATIVE ET QUATITATIVE Après reconstitution, 1 dose (0,5 ml) contient : Polyoside de eisseria meningitidis de groupe A 1 Polyoside de eisseria meningitidis de groupe C 1 Polyoside de eisseria meningitidis de groupe W Polyoside de eisseria meningitidis de groupe Y 1 5 microgrammes 5 microgrammes 5 microgrammes 5 microgrammes 1 conjugué à l anatoxine tétanique en tant que protéine vectrice 44 microgrammes Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche. Le solvant est transparent et incolore. 4. DOEES CLIIQUES 4.1 Indications thérapeutiques imenrix est indiqué dans l immunisation active des sujets à partir de 12 mois contre les maladies méningococciques invasives dues aux eisseria meningitidis des groupes A, C, W 135 et Y. 4.2 Posologie et mode d administration Posologie imenrix doit être utilisé selon les recommandations officielles disponibles. Primovaccination : Une dose de 0,5 ml du vaccin reconstitué est utilisée pour la vaccination. Rappel : imenrix peut être administré comme dose de rappel chez les sujets ayant précédemment reçu un vaccin méningococcique polyosidique non conjugué (voir rubrique 4.4 et 5.1). La nécessité d une dose de rappel chez les sujets primovaccinés par imenrix n a pas encore été établie (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l efficacité de imenrix chez les enfants de moins de 12 mois n a pas encore été établie. Aucune donnée n est disponible. Sujets âgés 2

3 Aucune donnée n est disponible chez les sujets de plus de 55 ans. Mode d administration La vaccination doit être effectuée par injection intramusculaire seulement, de préférence dans le muscle deltoïde. Chez les enfants âgés de 12 à 23 mois, le vaccin peut également être administré dans la partie antérolatérale de la cuisse (voir rubriques 4.4 et 4.5). Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d emploi imenrix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire, intradermique ou sous-cutanée. Conformément aux bonnes pratiques cliniques, la vaccination doit être précédée d une évaluation des antécédents médicaux (en particulier des vaccinations antérieures et de l éventuelle apparition d effets indésirables) et d un examen clinique. Il est recommandé de toujours disposer d un traitement médical approprié et d assurer une surveillance, dans le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l administration du vaccin. La vaccination par imenrix doit être différée chez les sujets souffrant d une maladie fébrile sévère aiguë. La présence d'une infection bénigne, comme un rhume, ne doit pas conduire à un report de la vaccination. Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l injection avec une aiguille. Ceci peut s accompagner de plusieurs symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d éviter des blessures en cas d évanouissement. imenrix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement qui peut survenir suite à l administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets. imenrix protègera uniquement contre eisseria meningitidis des groupes A, C, W 135 et Y. Le vaccin ne protègera pas contre les autres groupes de eisseria meningitidis. Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. Une réponse immunitaire adéquate peut ne pas être obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou chez les patients immunodéprimés. La sécurité et l'immunogénicité n'ont pas été évaluées chez les patients présentant un risque accru d'infection méningococcique dû par exemple à des déficits en fraction terminale du complément et à une asplénie anatomique ou fonctionnelle. Chez ces personnes, une réponse immunitaire adéquate peut ne pas être obtenue. 3

4 Les sujets ayant antérieurement reçu un vaccin méningococcique polyosidique non conjugué et vaccinés par imenrix 30 à 42 mois plus tard ont eu des Moyennes Géométriques des Titres en anticorps (), mesurées par un test d activité sérique bactéricide utilisant du complément de lapin (rsba), plus faibles que les sujets n ayant pas reçu de vaccin méningococcique dans les 10 années précédentes (voir rubrique 5.1). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Effet des anticorps anti-tétaniques pré-vaccinaux La sécurité et l immunogénicité de imenrix ont été évaluées lorsqu il était administré séquentiellement ou coadministré avec un vaccin combiné diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire avec l hépatite B, la poliomyélite inactivée et l Haemophilus influenzae type b (DTCaP-HepB/Hib) durant la seconde année de vie. L administration de imenrix un mois après le vaccin DTCaP- HepB/Hib a conduit à des rsba contre les polyosides capsulaires de eisseria meningitidis des groupes A (MenA), C (MenC), et W135 (MenW135), plus faibles (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. La réactogénicité rapportée lors d une administration séquentielle ou lors d une coadministration des vaccins a été similaire à celle rapportée après une dose de rappel du vaccin DTCaP-HepB/Hib administrée durant la seconde année de vie. Effet de imenrix sur les concentrations en anticorps anti-tétaniques Bien qu une augmentation des concentrations en anticorps anti toxine tétanique (TT) ait été observée après la vaccination avec imenrix, imenrix ne se substitue pas à la vaccination antitétanique. L administration de imenrix de façon concomitante ou un mois avant un vaccin contenant de la TT durant la seconde année de vie n altère pas la réponse à la TT et n affecte pas significativement la sécurité. Aucune donnée n est disponible chez les sujets de plus de 2 ans. Persistance des titres en anticorps sériques bactéricides contre MenA Les études avec imenrix ont montré une décroissance rapide (telle que mesurée à partir de 12 mois postvaccination) des titres en anticorps sériques bactéricides contre MenA quand le test a utilisé du complément humain (hsba) (voir rubrique 5.1). La pertinence clinique de la décroissance rapide des titres en anticorps hsba-mena est inconnue. Cependant, si un sujet est considéré particulièrement à risque d exposition au MenA et a reçu la première dose de imenrix plus d un an avant environ, l administration d une seconde dose peut être envisagée. Les données disponibles indiquent qu une seconde dose induira une réponse immunitaire anamnestique aux 4 groupes de méningocoque du vaccin. Actuellement l information disponible sur la sécurité d une seconde dose est très limitée. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions imenrix peut être coadministré avec les vaccins suivants : vaccins hépatite A (HepA) et hépatite B (HepB), vaccin rougeole-oreillon-rubéole (ROR), vaccin rougeole-oreillon-rubéole-varicelle (RORV), vaccin conjugué pneumococcique 10-valent ou vaccin grippal saisonnier sans adjuvant. imenrix peut également être coadministré avec les vaccins combinés dipthérie-tétanos-coqueluche acellulaire durant la seconde année de vie, incluant les vaccins combinés DTCa avec l hépatite B, la poliomyélite inactivée ou Haemophilus influenzae de type b, tel que le vaccin DTCaP-HepB/Hib. Quand cela est possible, imenrix et un vaccin contenant de la TT, tel que le vaccin DTCaP- HepB/Hib, doivent être coadministrés ou imenrix doit être administré au moins un mois avant le vaccin contenant la TT. L administration séquentielle de imenrix un mois après un vaccin DTCaP- HepB/Hib a conduit à des MenA, MenC et MenW 135 plus faibles. La pertinence clinique de cette observation est inconnue, sachant qu au moins 99,4% des sujets (=178) ont eu des titres rsba 8 pour chaque groupe (A, C, W 135, Y) (voir rubrique 4.4). Un mois après la coadministration avec un vaccin pneumocccique conjugué 10 valent, des Moyennes Géométriques des Concentrations en anticorps (MGC) et des OPA (activité fonctionnelle opsonisante) plus faibles ont été observées pour un sérotype pneumococcique (18C conjugué à 4

5 l anatoxine tétanique en tant que protéine vectrice). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Il n y a eu aucun impact de la coadministration sur les neuf autres sérotypes pneumococciques. Si imenrix doit être coadministré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d injection différents. Il est possible qu une réponse adéquate ne soit pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse L expérience d'utilisation de imenrix chez la femme enceinte est limitée. Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). imenrix doit être utilisé durant la grossesse seulement quand cela est clairement nécessaire, et que les avantages possibles l emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si imenrix est excrété dans le lait maternel. imenrix doit être utilisé durant l allaitement seulement si les avantages possibles l emportent sur les risques potentiels. Fécondité Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fécondité. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n a été effectuée sur les effets de imenrix sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 Effets indésirables peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité présenté ci-dessous est basé sur une analyse combinée de sujets vaccinés avec une dose de imenrix dans les essais cliniques. Cette analyse combinée inclut des données sur enfants en bas-âge (12 mois à 23 mois), enfants (2 à 10 ans), adolescents (11 à 17 ans) et adultes ( 18 ans). Dans toutes les tranches d âge, les effets indésirables locaux les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été une douleur (24,1% à 39,9%), une rougeur (14,3% à 33,0%) et un gonflement (11,2% à 17,9%). 5

6 Dans les tranches d âge mois et 2-5 ans, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été une irritabilité (36,2% et 7,5% respectivement), une somnolence (27,8% et 8,8% respectivement), une perte d appétit (20,7% et 6,3% respectivement) et une fièvre (17,6% et 6,5% respectivement). Dans les tranches d âge 6-10, et 18 ans, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été des céphalées (13,3%, 16,1% et 17,6% respectivement), une fatigue (13,8%, 16,3% et 16,4% respectivement), des symptômes gastrointestinaux (7,5%, 6,4% et 6,3% respectivement) et une fièvre (7,5%, 4,1% et 4,0% respectivement). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés durant les essais cliniques inclus dans l analyse combinée de sécurité sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables rapportés sont listés selon les catégories de fréquence suivantes: Très fréquent : ( 1/10) Fréquent : ( 1/100 à < 1/10) Peu fréquent : ( 1/1000 à < 1/100) Rare : ( 1/ à < 1 /1000) Très rare : (< 1/10 000) Système Classe Organe Fréquence Effets indésirables Troubles du métabolisme et de Très fréquent Perte d appétit la nutrition Affections psychiatriques Très fréquent Irritabilité Peu fréquent Insomnie, pleurs Affections du système nerveux Très fréquent Somnolence, céphalées Peu fréquent Hypoesthésie, sensations vertigineuses Affections gastro-intestinales Fréquent Symptômes gastro-intestinaux (incluant diarrhées, vomissements et nausées) Affections de la peau et du tissu Peu fréquent Prurit, éruption cutanée sous-cutané Affections musculosquelettiques Peu fréquent Myalgies, douleur aux extrémités et systémiques Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre, gonflement, douleur et rougeur au site d injection, fatigue Fréquent Hématome au site d injection Peu fréquent Malaise, réaction au site d injection (incluant induration, prurit, chaleur, anesthésie) 4.9 Surdosage Aucun cas de surdosage n a été rapporté. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Vaccins antiméningococciques, code ATC : J07AH08. Mécanisme d action 6

7 Les anticorps anti-capsulaires contre les méningocoques protègent contre les maladies méningococciques via leur activité bactéricide médiée par le complément. imenrix induit la production d anticorps bactéricides contre les polyosides capsulaires des groupes A, C, W 135 et Y, mesurés par des tests d activité sérique bactéricide utilisant du complément de lapin (rsba) ou du complément humain (hsba). Effets pharmacodynamiques Le programme de développement clinique de imenrix a inclus 17 essais cliniques réalisés dans 17 pays à travers le monde. L efficacité du vaccin a été déduite de la démonstration de la non infériorité immunologique par rapport aux vaccins méningococciques enregistrés (principalement basée sur la comparaison de pourcentage de sujets avec des titres rsba d au moins 1:8). L immunogénicité a été mesurée en utilisant le test rsba ou hsba, qui sont des biomarqueurs de l efficacité protectrice contre les méningocoques des groupes A, C, W 135 et Y. Immunogénicité chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Dans les essais cliniques MenACWY-TT-039 et MenACWY-TT-040, la réponse immunitaire à la vaccination a été évaluée avec imenrix ou avec un vaccin méningococcique conjugué à C-CRM 197 enregistré (MenC-CRM). imenrix a induit une réponse en anticorps bactéricide contre les 4 groupes, avec une réponse contre le groupe C comparable à celle induite par le vaccin enregistré MenC-CRM en termes de titres rsba 8 (Tableau 1). Tableau 1 : Réponse en anticorps bactéricides (rsba) chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Essai MenACWY-TT-039 Essai MenACWY-TT-040 rsba (1) rsba (2) Groupe Réponse à 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,7% (98,4; 100) 2205,0 (2007,8; 2421,6) ,4% (95,3; 99,7) 3169,9 (2577,2; 3898,8) C imenrix 354 vaccin MenC-CRM 121 W 135 imenrix 354 Y imenrix ,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) 477,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2681,7 (2453,1; 2931,6) 2729,4 (2472,7; 3012,8) ,3% (93,7; 99,1) 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 828,7 (672,4; 1021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4022,3 (3269,2; 4948,8) 3167,7 (2521,9; 3978,9) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur les cohortes «according to protocol» (ATP) pour l immunogénicité. (1) échantillon de sang prélevé entre 42 et 56 jours post vaccination (2) échantillon de sang prélevé entre 30 et 42 jours post vaccination Dans l essai MenACWY-TT-039, l activité sérique bactéricide a également été mesurée en utilisant du sérum humain comme source de complément (hsba) en critère secondaire (Tableau 2). 7

8 Tableau 2 : Réponse en anticorps bactéricides (hsba) chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Essai MenACWY-TT-039 Groupe Réponse à hsba (1) 8 (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,2% 19,0 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) C imenrix ,5% 196,0 (96,6; 99,5) (175,4; 219,0) vaccin MenC-CRM ,9% 40,3 (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) W 135 imenrix ,5% 48,9 (83,5 ; 90,8) (41,2; 58,0) Y imenrix ,3% 30,9 (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour l immunogénicité. (1) échantillon de sang prélevé entre 42 et 56 jours post vaccination Immunogénicité chez les enfants âgés de 2 à 10 ans Dans 2 essais comparatifs réalisés chez des sujets âgés entre 2 et 10 ans, un groupe de sujets a reçu une dose de imenrix et un second groupe une dose d un vaccin enregistré MenC-CRM (essai MenACWY-TT-081) ou le vaccin méningococcique polyosidique non conjugué des groupes A, C, W 135, Y (ACWY-PS) enregistré de GlaxoSmithKline Biologicals (essai MenACWY-TT-038) comme comparateur. Dans l essai MenACWY-TT-038, la non infériorité de imenrix par rapport au vaccin enregistré ACWY-PS a été démontrée en termes de réponse vaccinale pour les 4 groupes (A, C, W 135 et Y) (Voir Tableau 3). La réponse vaccinale a été définie comme le pourcentage de sujets avec : des titres rsba 32 pour les sujets initialement séronégatifs (i.e. titre rsba pré-vaccinal < 8) une multiplication au moins par 4 des titres rsba entre la période pré- et post-vaccinale pour les sujets initialement séropositifs (i.e. titre rsba pré-vaccinal 8) Dans l essai MenACWY-TT-081, la non infériorité de imenrix par rapport à un autre vaccin enregistré MenC-CRM a été démontrée en termes de réponse vaccinale pour le groupe Men C [94,8% (IC 95% : 91,4; 97,1) et 95,7% (IC 95% : 89,2; 98,8) respectivement] ; les ont été inférieures dans le groupe imenrix [2794,8 (IC 95% : 2393,5; 3263,3)] versus le vaccin MenC-CRM [5291,6 (IC 95%: 3814,6; 7340,5)]. Tableau 3 : Réponse en anticorps bactéricides (rsba) à imenrix et au vaccin ACWY-PS chez les enfants âgés de 2 à 10 ans 1 mois après la vaccination (essai MenACWY-TT-038) imenrix vaccin ACWY-PS Groupe RV RV (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,6% 6309,7 65,5% 2309,4 206 (85,8; 90,9) (5979,0; 6658,8) (58,6; 72,0) (2055,8; 2594,3) C ,9% 4983,6 89,6% 1386,8 251 (94,2; 97,2) (4514,1; 5502,0) (85,2; 93,1) (1108,9; 1734,4) W ,4% 11569,8 82,5% 2150,6 252 (96,0; 98,4) (10910,7; 12268,7) (77,3; 87,0) (1823,9; 2535,8) Y ,5% 10886, ,6% 2544,7 8

9 (90,4; 94,2) (10310,7; 11494,5) (62,6; 74,2) (2178,2; 2972,9) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour l immunogénicité. RV: réponse vaccinale Immunogénicité chez les adolescents âgés de 11 à 17 ans et les adultes 18 ans Dans 2 essais cliniques réalisés chez des adolescents âgés de 11 à 17 ans (essai MenACWY-TT-036) et des adultes âgés de 18 à 55 ans (essai MenACWY-TT-035), une dose de imenrix ou une dose de vaccin ACWY-PS a été administrée. A la fois chez les adolescents et les adultes, la non infériorité immunologique de imenrix par rapport au vaccin ACWY-PS a été démontrée en termes de réponse vaccinale telle que définie ci-dessus (Tableau 4). La réponse pour les 4 groupes méningococciques induite par imenrix a été soit similaire soit plus élevée que celle induite par le vaccin ACWY-PS. Tableau 4 : Réponse en anticorps bactéricides (rsba) à imenrix et au vaccin ACWY-PS chez les adolescents âgés de 11 à 17 ans et les adultes 18 ans 1 mois après la vaccination Essai imenrix vaccin ACWY-PS (tranche d âge) Groupe RV (IC 95%) (IC 95%) RV (IC 95%) (IC 95%) A ,8 3203,0 85,4% 79,5% (5739,5; 215 (2854,1; (82,3; 88,1) (73,5; 84,7) 6497,6) 3594,6) Essai MenACWY -TT-036 (11-17 ans) Essai MenACWY -TT-035 (18-55 ans) C 719 W Y 737 A 743 C 849 W Y ,1% (95,6; 98,2) 96,5% (94,9; 97,7) 93,1% (91,0; 94,8) 80,1% (77,0; 82,9) 91,5% (89,4; 93,3) 90,2% (88,1; 92,1) 87,0% (84,6; 89,2) 12645,5 (11531,8; 13866,7) 8390,1 (7777,8; 9050,7) 13865,2 (12968,1; 14824,4) 3624,7 (3371,7; 3896,8) 8865,9 (8011,0; 9812,0) 5136,2 (4698,8; 5614,3) 7710,7 (7100,1; 8373,8) ,6% (93,5; 98,5) 88,0% (83,2; 91,8) 78,0% (72,3; 83,1) 69,8% (63,8; 75,4) 92,0% (88,3; 94,9) 85,5% (80,9; 89,4) 78,8% (73,6; 83,4) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur les cohortes ATP pour l immunogénicité. RV: réponse vaccinale Persistance de la réponse immunitaire 8271,6 (6937,3; 9862,4) 2679,3 (2363,7; 3037,2) 5245,3 (4644,2; 5924,1) 2127,2 (1909,2; 2370,1) 7371,2 (6297,4; 8628,2) 2461,3 (2081,0; 2911,0) 4314,3 (3782,1; 4921,5) La persistance de la réponse immunitaire induite par imenrix a été évaluée entre 12 et 42 mois après la vaccination chez les sujets âgés de 12 mois à 55 ans. Dans toutes les tranches d âge, les rsba observées aux différents temps d analyse de la persistance ont été plus élevées que celles avant la vaccination pour les 4 groupes. 9

10 Pour tous les groupes (A, C, W 135, Y), la persistance des anticorps induite par imenrix a été similaire ou plus élevée comparée à celle induite par les vaccins méningococciques enregistrés (i.e. le vaccin MenC-CRM chez les sujets âgés de 12 à 23 mois et le vaccin ACWY-PS chez les sujets âgés de plus de 2 ans). Persistance de la réponse immunitaire chez les enfants en bas-âge Dans l essai MenACWY-TT-048, la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée par les tests rsba et hsba 2 ans après la vaccination chez des enfants en bas âge primovaccinés dans l essai MenACWY-TT-039 (Tableau 5). Contrairement à la persistance rsba-mena observée, il y a eu une décroissance rapide des anticorps hsba-mena (voir rubrique 4.4). Tableau 5 : Données de persistance à 2 ans chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois au moment de la vaccination rsba hsba Groupe Réponse à 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,8% 420,3 23,0% 3,8 183 (94,4; 99,4) (356,1; 495,9) (17,1; 29,7) (3,2; 4,5) imenrix ,2% 98,1 86,9% 50,2 175 (82,6; 92,4) (77,7; 123,8) (80,9; 91,5) (38,7; 65,1) C vaccin MenC- CRM 29 69,0% (49,2; 84,7) 53,5 (25,5; 112,0) 19 52,6% (28,9; 75,6) W 135 imenrix ,9% 369,9 91,1% 180 (96,2; 99,9) (342,0; 460,5) (86,0; 94,8) Y imenrix ,9% 396,6 87,0% 154 (94,6; 99,4) (324,0; 485,5) (80,7; 91,9) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour la persistance. Persistance de la réponse immunitaire chez les enfants de 6 à 10 ans 10,4 (4,4; 22,8) 77,7 (61,8; 97,6) 58,1 (44,5; 75,8) Dans l essai MenACWY-TT-028, la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée par le test hsba 1 an après la vaccination chez des enfants âgés de 6 à 10 ans primovaccinés dans l essai MenACWY-TT-027 (Tableau 6) (voir rubrique 4.4). Tableau 6 : Données à 1 mois post-vaccination et persistance à 1 an après la vaccination chez les enfants âgés de 6 à 10 ans Réponse à 1 mois post-vaccination Persistance à 1 an Groupe 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix 80,0 % 53,4 16,3% 3, (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) ACWY-PS 25,7% 4,1 5,7% 2, (12,5;43,3) (2,6;6,5) (0,7;19,2) (1,9;3,3) C imenrix 89,1% 155,8 95,2% 129, (81,3;94,4) (99,3;244,3) (89,2;98,4) (95,4;175,9) ACWY-PS 39,5% 13,1 32,3% 7, (24,0;56,6) (5,4;32,0) (16,7;51,4) (3,5;17,3) W 135 imenrix 95,1% 133,5 100% 256, (89,0;98,4) (99,9;178,4) (96,5;100) (218,2;301,9) ACWY-PS 34,3% 5,8 12,9% 3, (19,1;52,2) (3,3;9,9) (3,6;29,8) (2,0;5,8) Y imenrix 83,1% 95,1 99,1% 265, (73,7;90,2) (62,4;145,1) (94,9;100) (213,0;329,6) 10

11 ACWY-PS 43,8% 12,5 33,3% (26,4;62,3) (5,6;27,7) (18,6;51,0) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour la persistance. 9,3 (4,3;19,9) Persistance de la réponse immunitaire chez les adolescents Dans l essai MenACWY-TT-043, la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée 2 ans après la vaccination chez des adolescents primovaccinés dans l essai MenACWY-TT-036 (Tableau 7). Voir le Tableau 4 pour les résultats principaux de cet essai. Tableau 7 : Données de persistance à 2 ans (rsba) chez les adolescents âgés de 11 à 17 ans lors de la vaccination imenrix Vaccin ACWY-PS Groupe 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,8% 1517,4 100% 810,6 144 (98,8; 100) (1399,7; 1645,1) (97,5; 100) (695,9; 944,3) C ,3% 1121,9 98,6% 1499,0 145 (98,1; 99,9) (996,9; 1262,6) (95,1; 99,8) (1119,6; 2006,8) W ,6% 2070,6 95,1% 442,6 143 (98,4; 99,9) (1869,6; 2293,0) (90,2; 98,0) (341,8; 573,0) Y % 3715,9 97,2% 1090,3 142 (99,2; 100) (3409,3; 4049,9) (92,9; 99,2) (857,7; 1386,1) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour la persistance. Persistance de la réponse immunitaire chez les adolescents et les adultes âgés de 11 à 25 ans Dans l essai MenACWY-TT-059, la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée par le test hsba 1 an après la vaccination chez des adolescents et des adultes âgés de 11 à 25 ans primovaccinés dans l essai MenACWY-TT-052 (Tableau 8) (voir rubrique 4.4). Tableau 8 : Données à 1 mois post-vaccination et persistance à 1 an après la vaccination chez des adolescents et des adultes âgés de 11 à 25 ans 1 mois post-vaccination Persistance à 1 an Groupe 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,0% 58,7 29,1% 5,4 350 (77,6; 85,9) (48,6; 70,9) (24,4; 34,2) (4,5; 6,4) C ,1% 532,0 94,9% 172,0 336 (93,5; 97,9) (423,8; 667,8) (92,0; 97,0) (142,5; 207,4) W ,0% 116,8 98,5% 197,5 327 (87,4; 93,9) (96,8; 141,0) (96,5; 99,5) (173,0; 225,5) Y ,1% 246,0 97,8% 271,8 356 (92,3; 97,0) (207,7; 291,4) (95,6; 99,0) (237,5: 311,2) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour la persistance. Mémoire immunitaire Dans l essai MenACWY-TT-014, l induction d une mémoire immunitaire a été évaluée un mois après l administration d un cinquième de dose du vaccin ACWY-PS (10 µg de chaque polyoside) à des enfants dans leur troisième année de vie antérieurement primovaccinés dans l essai MenACWY-TT- 013 par imenrix ou un vaccin enregistré MenC-CRM à l âge de 12 à 14 mois. 11

12 Un mois après la dose de challenge, les induites chez les sujets primovaccinés par imenrix ont augmenté de 6,5 à 8 fois pour les groupes A, C, W 135 et Y et indiquent que imenrix induit une mémoire immunitaire vis à vis des groupes A, W 135 et Y. La rsba-menc post-challenge a été similaire dans les 2 groupes vaccinés de l essai, indiquant que imenrix induit une mémoire immunitaire pour le groupe C analogue à celle induite par le vaccin enregistré MenC-CRM (Tableau 9). Tableau 9 : Réponse immunitaire (rsba) 1 mois après la vaccination challenge des sujets primovaccinés par imenrix ou un vaccin MenC-CRM à l âge de 12 à 14 mois Pré-challenge Post-challenge Groupe Réponse à (IC 95%) (IC 95%) A 544,0 3321,9 imenrix (325,0; 910,7) (2294,2; 4810,0) 174,0 5965,7 imenrix (104,8; 288,9) (4128,4; 8620,7) C vaccin MenC- 34,4 5265, CRM (15,8; 75,3) (3437,3; 8065,1) W , ,1 imenrix (394,1; 1051,8) (8587,2; 14239,9) Y 439,8 5736,6 imenrix (274,0; 705,9) (4215,9; 7806,0) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour l immunogénicité. Sujets ayant antérieurement reçu un vaccin polyosidique non conjugué contre eisseria meningitidis Dans l essai MenACWY-TT-021 réalisé chez des sujets âgés de 4,5 à 34 ans, l immunogénicité de imenrix administré entre 30 et 42 mois après une vaccination par le vaccin ACWY-PS a été comparée à celle de imenrix administré à des sujets appariés à l âge et n ayant pas reçu de vaccin méningococcique durant les 10 années précédentes. Une réponse immunitaire (titre rsba 8) a été observée contre tous les groupes (A, C, W 135, Y) chez tous les sujets quel que soit leur antécédent de vaccination méningococcique. Les rsba ont été significativement plus faibles chez les sujets ayant reçu une dose du vaccin ACWY-PS 30 à 42 mois avant imenrix (Tableau 10) (voir rubrique 4.4). Tableau 10 : Réponse immunitaire (rsba) 1 mois après la vaccination avec imenrix des sujets selon leur antécédent de vaccination méningococcique Sujets n ayant pas reçu de vaccin Groupe Sujets vaccinés 30 à 42 mois auparavant par le vaccin ACWY-PS méningococcique durant les 10 années précédentes 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A % 6868,8 100% 13014,9 69 (97,5; 100) (6044,9; 7805,0) (94,8; 100) (10722,2; 15798,0) C % 1945,8 100% 5494,6 75 (97,8; 100) (1583,3; 2391,1) (95,2; 100) (4266,3; 7076,5) W % 4635,7 100% 9078,0 75 (97,8; 100) (3942,5; 5450,7) (95,2; 100) (7087,7; 11627,1) Y % 7799,9 100% 13895,5 75 (97,8; 100) (6682,8; 9103,6) (95,2; 100) (11186,2; 17260,9) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour l immunogénicité. L Agence européenne des médicaments a différé l obligation de soumettre les résultats d études réalisées avec imenrix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la 12

13 prévention des maladies méningococciques dues aux eisseria meningitidis des groupes A, C, W 135 et Y. (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l usage pédiatrique). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Sans objet. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance locale, de toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction/ développement et de fécondité, n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. 6. DOEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre: Saccharose Trométamol Solvant : Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités En l absence d études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments. 6.3 Durée de conservation 3 ans Après reconstitution : Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 30 C. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 C). e pas congeler. A conserver dans l emballage extérieur d origine, à l abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique ature et contenu de l emballage extérieur Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et solvant en seringue préremplie munie d'un piston (caoutchouc butyle) Présentations de 1 et 10 avec ou sans aiguilles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 13

14 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Instructions pour la reconstitution du vaccin avec le solvant présenté en seringue préremplie imenrix doit être reconstitué en ajoutant la totalité du contenu de la seringue préremplie de solvant dans le flacon contenant la poudre. Pour fixer l aiguille à la seringue, se référer à l illustration ci-dessous. Cependant, la seringue fournie avec imenrix peut être légèrement différente (sans le pas de vis) de la seringue décrite dans l illustration. Dans ce cas, l aiguille peut être fixée sans visser. 1. En tenant le corps de la seringue d une main (en évitant de tenir le piston), dévisser l embout protecteur de la seringue en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d une montre. Piston Corps de la seringue Embout 2. Pour fixer l aiguille sur la seringue, visser l aiguille dans le sens des aiguilles d une montre sur la seringue jusqu à sentir un blocage (voir l illustration). 3. Enlever le protège aiguille, ce qui peut être parfois un peu difficile. Protège aiguille 4. Ajouter le solvant à la poudre. Après l ajout du solvant à la poudre, le mélange doit être bien agité jusqu à ce que la poudre soit complètement dissoute dans le solvant. Le vaccin reconstitué est une solution transparente et incolore. Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement pour vérifier l absence de toute particule étrangère et/ou tout changement de son aspect physique, avant administration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le vaccin. Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour administrer le vaccin. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATIO DE MISE SUR LE MARCHE GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rue de l Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgium 14

15 8. UMERO(S) D AUTORISATIO DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATIO/DE REOUVELLEMET DE L AUTORISATIO Date de première autorisation : 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l Agence européenne du médicament (EMA) 15

16 1. DEOMIATIO DU MEDICAMET imenrix poudre et solvant pour solution injectable en ampoule Vaccin méningococcique conjugué des groupes A, C, W 135 et Y 2. COMPOSITIO QUALITATIVE ET QUATITATIVE Après reconstitution, 1 dose (0,5 ml) contient : Polyoside de eisseria meningitidis de groupe A 1 Polyoside de eisseria meningitidis de groupe C 1 Polyoside de eisseria meningitidis de groupe W Polyoside de eisseria meningitidis de groupe Y 1 5 microgrammes 5 microgrammes 5 microgrammes 5 microgrammes 1 conjugué à l anatoxine tétanique en tant que protéine vectrice 44 microgrammes Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche. Le solvant est transparent et incolore. 4. DOEES CLIIQUES 4.1 Indications thérapeutiques imenrix est indiqué dans l immunisation active des sujets à partir de 12 mois contre les maladies méningococciques invasives dues aux eisseria meningitidis des groupes A, C, W 135 et Y. 4.2 Posologie et mode d administration Posologie imenrix doit être utilisé selon les recommandations officielles disponibles. Primovaccination : Une dose de 0,5 ml du vaccin reconstitué est utilisée pour la vaccination. Rappel : imenrix peut être administré comme dose de rappel chez les sujets ayant précédemment reçu un vaccin méningococcique polyosidique non conjugué (voir rubrique 4.4 et 5.1). La nécessité d une dose de rappel chez les sujets primovaccinés par imenrix n a pas encore été établie (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l efficacité de imenrix chez les enfants de moins de 12 mois n a pas encore été établie. Aucune donnée n est disponible. Sujets âgés 16

17 Aucune donnée n est disponible chez les sujets de plus de 55 ans. Mode d administration La vaccination doit être effectuée par injection intramusculaire seulement, de préférence dans le muscle deltoïde. Chez les enfants âgés de 12 à 23 mois, le vaccin peut également être administré dans la partie antérolatérale de la cuisse (voir rubriques 4.4 et 4.5). Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d emploi imenrix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire, intradermique ou sous-cutanée. Conformément aux bonnes pratiques cliniques, la vaccination doit être précédée d une évaluation des antécédents médicaux (en particulier des vaccinations antérieures et de l éventuelle apparition d effets indésirables) et d un examen clinique. Il est recommandé de toujours disposer d un traitement médical approprié et d assurer une surveillance, dans le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l administration du vaccin. La vaccination par imenrix doit être différée chez les sujets souffrant d une maladie fébrile sévère aiguë. La présence d'une infection bénigne, comme un rhume, ne doit pas conduire à un report de la vaccination. Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l injection avec une aiguille. Ceci peut s accompagner de plusieurs symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d éviter des blessures en cas d évanouissement. imenrix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement qui peut survenir suite à l administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets. imenrix protègera uniquement contre eisseria meningitidis des groupes A, C, W 135 et Y. Le vaccin ne protègera pas contre les autres groupes de eisseria meningitidis. Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. Une réponse immunitaire adéquate peut ne pas être obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou chez les patients immunodéprimés. La sécurité et l'immunogénicité n'ont pas été évaluées chez les patients présentant un risque accru d'infection méningococcique dû par exemple à des déficits en fraction terminale du complément et à une asplénie anatomique ou fonctionnelle. Chez ces personnes, une réponse immunitaire adéquate peut ne pas être obtenue. 17

18 Les sujets ayant antérieurement reçu un vaccin méningococcique polyosidique non conjugué et vaccinés par imenrix 30 à 42 mois plus tard ont eu des Moyennes Géométriques des Titres en anticorps (), mesurées par un test d activité sérique bactéricide utilisant du complément de lapin (rsba), plus faibles que les sujets n ayant pas reçu de vaccin méningococcique dans les 10 années précédentes (voir rubrique 5.1). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Effet des anticorps anti-tétaniques pré-vaccinaux La sécurité et l immunogénicité de imenrix ont été évaluées lorsqu il était administré séquentiellement ou coadministré avec un vaccin combiné diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire avec l hépatite B, la poliomyélite inactivée et l Haemophilus influenzae type b (DTCaP-HepB/Hib) durant la seconde année de vie. L administration de imenrix un mois après le vaccin DTCaP- HepB/Hib a conduit à des rsba contre les polyosides capsulaires de eisseria meningitidis des groupes A (MenA), C (MenC), et W135 (MenW135), plus faibles (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. La réactogénicité rapportée lors d une administration séquentielle ou lors d une coadministration des vaccins a été similaire à celle rapportée après une dose de rappel du vaccin DTCaP-HepB/Hib administrée durant la seconde année de vie. Effet de imenrix sur les concentrations en anticorps anti-tétaniques Bien qu une augmentation des concentrations en anticorps anti toxine tétanique (TT) ait été observée après la vaccination avec imenrix, imenrix ne se substitue pas à la vaccination antitétanique. L administration de imenrix de façon concomitante ou un mois avant un vaccin contenant de la TT durant la seconde année de vie n altère pas la réponse à la TT et n affecte pas significativement la sécurité. Aucune donnée n est disponible chez les sujets de plus de 2 ans. Persistance des titres en anticorps sériques bactéricides contre MenA Les études avec imenrix ont montré une décroissance rapide (telle que mesurée à partir de 12 mois postvaccination) des titres en anticorps sériques bactéricides contre MenA quand le test a utilisé du complément humain (hsba) (voir rubrique 5.1). La pertinence clinique de la décroissance rapide des titres en anticorps hsba-mena est inconnue. Cependant, si un sujet est considéré particulièrement à risque d exposition au MenA et a reçu la première dose de imenrix plus d un an avant environ, l administration d une seconde dose peut être envisagée. Les données disponibles indiquent qu une seconde dose induira une réponse immunitaire anamnestique aux 4 groupes de méningocoque du vaccin. Actuellement l information disponible sur la sécurité d une seconde dose est très limitée. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions imenrix peut être coadministré avec les vaccins suivants : vaccins hépatite A (HepA) et hépatite B (HepB), vaccin rougeole-oreillon-rubéole (ROR), vaccin rougeole-oreillon-rubéole-varicelle (RORV), vaccin conjugué pneumococcique 10-valent ou vaccin grippal saisonnier sans adjuvant. imenrix peut également être coadministré avec les vaccins combinés dipthérie-tétanos-coqueluche acellulaire durant la seconde année de vie, incluant les vaccins combinés DTCa avec l hépatite B, la poliomyélite inactivée ou Haemophilus influenzae de type b, tel que le vaccin DTCaP-HepB/Hib. Quand cela est possible, imenrix et un vaccin contenant de la TT, tel que le vaccin DTCaP- HepB/Hib, doivent être coadministrés ou imenrix doit être administré au moins un mois avant le vaccin contenant la TT. L administration séquentielle de imenrix un mois après un vaccin DTCaP- HepB/Hib a conduit à des MenA, MenC et MenW 135 plus faibles. La pertinence clinique de cette observation est inconnue, sachant qu au moins 99,4% des sujets (=178) ont eu des titres rsba 8 pour chaque groupe (A, C, W 135, Y) (voir rubrique 4.4). Un mois après la coadministration avec un vaccin pneumocccique conjugué 10 valent, des Moyennes Géométriques des Concentrations en anticorps (MGC) et des OPA (activité fonctionnelle opsonisante) plus faibles ont été observées pour un sérotype pneumococcique (18C conjugué à 18

19 l anatoxine tétanique en tant que protéine vectrice). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Il n y a eu aucun impact de la coadministration sur les neuf autres sérotypes pneumococciques. Si imenrix doit être coadministré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d injection différents. Il est possible qu une réponse adéquate ne soit pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse L expérience d'utilisation de imenrix chez la femme enceinte est limitée. Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). imenrix doit être utilisé durant la grossesse seulement quand cela est clairement nécessaire, et que les avantages possibles l emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si imenrix est excrété dans le lait maternel. imenrix doit être utilisé durant l allaitement seulement si les avantages possibles l emportent sur les risques potentiels. Fécondité Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fécondité. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n a été effectuée sur les effets de imenrix sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 Effets indésirables peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité présenté ci-dessous est basé sur une analyse combinée de sujets vaccinés avec une dose de imenrix dans les essais cliniques. Cette analyse combinée inclut des données sur enfants en bas-âge (12 mois à 23 mois), enfants (2 à 10 ans), adolescents (11 à 17 ans) et adultes ( 18 ans). Dans toutes les tranches d âge, les effets indésirables locaux les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été une douleur (24,1% à 39,9%), une rougeur (14,3% à 33,0%) et un gonflement (11,2% à 17,9%). 19

20 Dans les tranches d âge mois et 2-5 ans, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été une irritabilité (36,2% et 7,5% respectivement), une somnolence (27,8% et 8,8% respectivement), une perte d appétit (20,7% et 6,3% respectivement) et une fièvre (17,6% et 6,5% respectivement). Dans les tranches d âge 6-10, et 18 ans, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés après la vaccination ont été des céphalées (13,3%, 16,1% et 17,6% respectivement), une fatigue (13,8%, 16,3% et 16,4% respectivement), des symptômes gastrointestinaux (7,5%, 6,4% et 6,3% respectivement) et une fièvre (7,5%, 4,1% et 4,0% respectivement). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés durant les essais cliniques inclus dans l analyse combinée de sécurité sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables rapportés sont listés selon les catégories de fréquence suivantes: Très fréquent : ( 1/10) Fréquent : ( 1/100 à < 1/10) Peu fréquent : ( 1/1000 à < 1/100) Rare : ( 1/ à < 1 /1000) Très rare : (< 1/10 000) Système Classe Organe Fréquence Effets indésirables Troubles du métabolisme et de Très fréquent Perte d appétit la nutrition Affections psychiatriques Très fréquent Irritabilité Peu fréquent Insomnie, pleurs Affections du système nerveux Très fréquent Somnolence, céphalées Peu fréquent Hypoesthésie, sensations vertigineuses Affections gastro-intestinales Fréquent Symptômes gastro-intestinaux (incluant diarrhées, vomissements et nausées) Affections de la peau et du tissu Peu fréquent Prurit, éruption cutanée sous-cutané Affections musculosquelettiques Peu fréquent Myalgies, douleur aux extrémités et systémiques Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre, gonflement, douleur et rougeur au site d injection, fatigue Fréquent Hématome au site d injection Peu fréquent Malaise, réaction au site d injection (incluant induration, prurit, chaleur, anesthésie) 4.9 Surdosage Aucun cas de surdosage n a été rapporté. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Vaccins antiméningococciques, code ATC : J07AH08. Mécanisme d action 20

21 Les anticorps anti-capsulaires contre les méningocoques protègent contre les maladies méningococciques via leur activité bactéricide médiée par le complément. imenrix induit la production d anticorps bactéricides contre les polyosides capsulaires des groupes A, C, W 135 et Y, mesurés par des tests d activité sérique bactéricide utilisant du complément de lapin (rsba) ou du complément humain (hsba). Effets pharmacodynamiques Le programme de développement clinique de imenrix a inclus 17 essais cliniques réalisés dans 17 pays à travers le monde. L efficacité du vaccin a été déduite de la démonstration de la non infériorité immunologique par rapport aux vaccins méningococciques enregistrés (principalement basée sur la comparaison de pourcentage de sujets avec des titres rsba d au moins 1:8). L immunogénicité a été mesurée en utilisant le test rsba ou hsba, qui sont des biomarqueurs de l efficacité protectrice contre les méningocoques des groupes A, C, W 135 et Y. Immunogénicité chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Dans les essais cliniques MenACWY-TT-039 et MenACWY-TT-040, la réponse immunitaire à la vaccination a été évaluée avec imenrix ou avec un vaccin méningococcique conjugué à C-CRM 197 enregistré (MenC-CRM). imenrix a induit une réponse en anticorps bactéricide contre les 4 groupes, avec une réponse contre le groupe C comparable à celle induite par le vaccin enregistré MenC-CRM en termes de titres rsba 8 (Tableau 1). Tableau 1 : Réponse en anticorps bactéricides (rsba) chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Essai MenACWY-TT-039 Essai MenACWY-TT-040 rsba (1) rsba (2) Groupe Réponse à 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,7% (98,4; 100) 2205,0 (2007,8; 2421,6) ,4% (95,3; 99,7) 3169,9 (2577,2; 3898,8) C imenrix 354 vaccin MenC-CRM 121 W 135 imenrix 354 Y imenrix ,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) 477,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2681,7 (2453,1; 2931,6) 2729,4 (2472,7; 3012,8) ,3% (93,7; 99,1) 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 828,7 (672,4; 1021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4022,3 (3269,2; 4948,8) 3167,7 (2521,9; 3978,9) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur les cohortes «according to protocol» (ATP) pour l immunogénicité. (1) échantillon de sang prélevé entre 42 et 56 jours post vaccination (2) échantillon de sang prélevé entre 30 et 42 jours post vaccination Dans l essai MenACWY-TT-039, l activité sérique bactéricide a également été mesurée en utilisant du sérum humain comme source de complément (hsba) en critère secondaire (Tableau 2). 21

22 Tableau 2 : Réponse en anticorps bactéricides (hsba) chez les enfants en bas-âge âgés de 12 à 23 mois Essai MenACWY-TT-039 Groupe Réponse à hsba (1) 8 (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,2% 19,0 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) C imenrix ,5% 196,0 (96,6; 99,5) (175,4; 219,0) vaccin MenC-CRM ,9% 40,3 (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) W 135 imenrix ,5% 48,9 (83,5 ; 90,8) (41,2; 58,0) Y imenrix ,3% 30,9 (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) L analyse de l immunogénicité a été réalisée sur la cohorte ATP pour l immunogénicité. (1) échantillon de sang prélevé entre 42 et 56 jours post vaccination Immunogénicité chez les enfants âgés de 2 à 10 ans Dans 2 essais comparatifs réalisés chez des sujets âgés entre 2 et 10 ans, un groupe de sujets a reçu une dose de imenrix et un second groupe une dose d un vaccin enregistré MenC-CRM (essai MenACWY-TT-081) ou le vaccin méningococcique polyosidique non conjugué des groupes A, C, W 135, Y (ACWY-PS) enregistré de GlaxoSmithKline Biologicals (essai MenACWY-TT-038) comme comparateur. Dans l essai MenACWY-TT-038, la non infériorité de imenrix par rapport au vaccin enregistré ACWY-PS a été démontrée en termes de réponse vaccinale pour les 4 groupes (A, C, W 135 et Y) (Voir Tableau 3). La réponse vaccinale a été définie comme le pourcentage de sujets avec : des titres rsba 32 pour les sujets initialement séronégatifs (i.e. titre rsba pré-vaccinal < 8) une multiplication au moins par 4 des titres rsba entre la période pré- et post-vaccinale pour les sujets initialement séropositifs (i.e. titre rsba pré-vaccinal 8) Dans l essai MenACWY-TT-081, la non infériorité de imenrix par rapport à un autre vaccin enregistré MenC-CRM a été démontrée en termes de réponse vaccinale pour le groupe Men C [94,8% (IC 95% : 91,4; 97,1) et 95,7% (IC 95% : 89,2; 98,8) respectivement] ; les ont été inférieures dans le groupe imenrix [2794,8 (IC 95% : 2393,5; 3263,3)] versus le vaccin MenC-CRM [5291,6 (IC 95%: 3814,6; 7340,5)]. Tableau 3 : Réponse en anticorps bactéricides (rsba) à imenrix et au vaccin ACWY-PS chez les enfants âgés de 2 à 10 ans 1 mois après la vaccination (essai MenACWY-TT-038) imenrix vaccin ACWY-PS Groupe RV RV (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,6% 6309,7 65,5% 2309,4 206 (85,8; 90,9) (5979,0; 6658,8) (58,6; 72,0) (2055,8; 2594,3) C ,9% 4983,6 89,6% 1386,8 251 (94,2; 97,2) (4514,1; 5502,0) (85,2; 93,1) (1108,9; 1734,4) W ,4% 11569,8 82,5% 2150,6 252 (96,0; 98,4) (10910,7; 12268,7) (77,3; 87,0) (1823,9; 2535,8) Y ,5% 10886, ,6% 2544,7 22