Evidence-based. practice Les critères. res. Application aux dyslipidémies. Pierre Chevalier CAMG - UCL

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1 Evidence-based practice Les critères res Application aux dyslipidémies Pierre Chevalier CAMG - UCL

2 en mai dans le jardin de l EBM

3 EBM Evidence based medicine Evidence preuve Médecine factuelle Médecine basée e sur les preuves Médecine basée e sur les niveaux de preuve

4 Histoires inachevées es La substitution hormonale

5 La substitution hormonale Epidémiologie physiologie femmes ont un risque cardiovasculaire accru postménopause intérêt t au point de vue cardiovasculaire de substituer Etudes avec des estrogènes en prévention cardiovasculaire chez des hommes! 1976 cohorte d infirmid infirmières res (Nurses Health Study) Publication 1985 : résultats r CV favorables Publication 2000 : résultats favorables E seul pour coronaropathies résultats défavorables d pour AVC E seul effet nul pour E+P

6 Substitution hormonale 1985 étude de cohorte NHS favorable données Framingham non favorables «Could the [Framingham Study] ] data be seriously biased by one or several physicians who were unusually alert to possible estrogen effects?» : SUBSTITUER!!!

7 Substitution hormonale 2004 : NE PAS SUBSTITUER! Pourquoi ce changement? - études «mauvaises»? - données manquantes? - médicaments différents? EBM à la rescousse médecine fondée e sur des niveaux de preuve

8 Abord différent des études Etude d observation d (Nurses Health Study) population sélectionns lectionnée e qui prend une substitution hormonale! moindre risque cardiovasculaire au départ d! WHI : RCT randomised controlled trial étude prospective nombreuses années population représentative critères res d efficacitd efficacité,, de sécurits curité en double insu

9 Résultats différents des études d observation résultat favorable en prévention CV WHI RCT résultat non favorable pour les conditions de l étude Que choisir?

10 Autre exemple : les β-bloquants

11 REVUE PRESCRIRE 1984;4(39):15

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15 EBM identifier, évaluer, synthétiser tiser une étude l ensemble des études sur un sujet synthèse se méthodiquem (systematic review) méta-analyseanalyse guideline

16 RCT R = randomisée, «at random»,, au hasard C = contrôlée, versus placebo, versus médicament m de référencer rence T = trial un ou une...

17 Synthèse méthodiquem Recherche systématique bases de données mots-cl clés, PICO pas de restriction Evaluation qualité méthodologique Synthèse Méta-analyse: analyse: sommation, pondération

18 Guidelines Critères res pour l él élaboration Rigueur de développementd Niveau de preuve Niveau de recommandation

19 LES NIVEAUX DE LITTERATURE NIVEAU CONTENU FONCTION PRIMAIRE SECONDAIRE TERTIAIRE QUATERNAIRE Etudes d observationd Etudes expérimentales (RCT) Banque de données Medline, Embase Personnelle Synthèse (méthodique) Méta-analyseanalyse Analyse critique Consensus Guidelines Efficacité d un traitement, d un test diagnostique Epidémiologie Recenser Index (mots-cl clés) Synthèse Mettre en perspective Recommandations pour la pratique

20 NIVEAU LES NIVEAUX DE LITTERATURE CONTENU FONCTION PRIMAIRE Etudes d observationd Etudes expérimentales (RCT) Efficacité d un traitement, d un test diagnostique Epidémiologie PUBLICATIONS SECONDAIRE Banque de données Medline, Embase Personnelle Recenser Index (mots-cl clés) REVUES INDEXEES TERTIAIRE Synthèse (méthodique) Méta-analyseanalyse Analyse critique Synthèse Mettre en perspective MINERVA - FOLIA EBM COCHRANE CLINICAL EVIDENCE QUATERNAIRE Consensus Guidelines Recommandations pour la pratique LABEL QUALITE RBP

21 NIVEAU LES NIVEAUX DE LITTERATURE CONTENU FONCTION OUTILS EBM PRIMAIRE Etudes d observationd Etudes expérimentales (RCT) Efficacité d un traitement, d un test diagnostique Epidémiologie Valeur p Intervalle de confiance RRR RAR NST SECONDAIRE Banque de données Medline, Embase Personnelle Recenser Index (mots-cl clés) MesH Registre TERTIAIRE Synthèse (méthodique) Méta-analyseanalyse Analyse critique Synthèse Mettre en perspective Méta-analyse QUATERNAIRE Consensus Guidelines Recommandations pour la pratique NIVEAUX DE PREUVE

22 EBM NIVEAUX DE PREUVE

23 SIGN Levels of evidence 1++ High quality meta analyses, systematic reviews of RCTs, or RCTs with a very low risk of bias 1+ Well conducted meta analyses, systematic reviews of RCTs, or RCTs with a low risk of bias 1 - Meta analyses, systematic reviews of RCTs, or RCTs with a high risk of bias High quality systematic reviews of case-control or cohort studies High quality case-control or cohort studies with a very low risk of confounding, bias, or chance and a high probability that the relationship is causal Well conducted case control or cohort studies with a low risk of confounding, bias, or chance and a moderate probability that the relationship is causal 2 - Case control or cohort studies with a high risk of confounding, bias, or chance and a significant risk that the relationship is not causal 3 Non-analytic studies, e.g. case reports, case series 4 Expert opinion

24 L ebm définition

25 Définition EBM Approche qui s efforce s de fonder les décisions cliniques sur les données actuelles les plus probantes (preuves) Preuves = études cliniques systématiques et, en particulier, les études contrôlées randomisées et les métam ta-analysesanalyses de celles-ci ci Ces "preuves" ne remplacent pas le jugement ou l'expérience du médecinm

26 EBM démarche d clinique Finalité : améliorer les soins donnés s aux patients Tenir compte du niveau de ressemblance entre son patient et ceux de l él étude Evaluer les risques et les bénéfices b potentiels du traitement dans chaque cas particulier L EBM complète la pratique médicale m traditionnelle mais ne la remplace pas

27 HAYNES 1996 LA CLINIQUE LE CONTEXTE EXPERTISE CLINIQUE PATIENT : PREFERENCES ACTIONS PREUVES DE LA LITTERATURE LES DECISIONS CLINIQUES BASEES SUR L EVIDENCE-BASED MEDICINE

28 démarche clinique EBM Transformer le besoin d information d en une question clinique à laquelle on peut répondre r PICO Localiser les meilleures données disponibles pour répondre à cette question Evaluer ces données de manière critique pour leur validité, leur impact et leur applicabilité Combiner cette évaluation critique avec la compétence clinique du praticien et les caractéristiques ristiques individuelles du patient, ses valeurs et sa situation Evaluer le processus

29 Les preuves Où les trouver?

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31 Clinical Evidence

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33 Sites guidelines validés ANAES AFSSAPS HAS France sante.fr NeHL (National electronic Library for Health) UK NGC (National Guideline Clearinghouse) ) USA (= Agency for Healthcare Research and Quality,, American Medical Association, American Association of Health Plans) CMA (Canadian Medical Association) NZGG (New Zealand Guidelines Group) NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) AHRQ (Agency( for Healthcare Research and Quality) ) USA -> > NGC AZQ / AWMF (Germany) G.I.N. (Guidelines International Network)

34 WHERE to find evidence? Depends on type of question immediate availability of databases availability of time need to limit the search to the highest quality studies Choosing your information resource

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36 Application aux dyslipidémies

37 Intérêt t des statines En prévention primaire : réduction du risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire meilleures preuves si risque CV Framingham 20% à 10 ans pas de réduction r prouvée e de la mortalité En prévention secondaire (post événement cardiovasculaire athérothrombotique rothrombotique) ) : réduction de la morbidité et de la mortalité Thavendiranathan Arch Intern Med 2006;166:

38 Intérêt t des statines En prévention primaire en fonction du risque cardiovasculaire et (?) du niveau de cholestérol rolémie ne pas commencer après s ans? En prévention secondaire (post événement cardiovasculaire athérothrombotique rothrombotique) ) : toujours, même m me si cholestérol «normal» ou si LDL-c 100mg/dl à tout âge RBP Belgium 2007 Prévention cardiovasculaire

39 Efficacité et risque Plus le risque CV initial est élevé,, au plus l ampleur de l efficacitl efficacité est grande NST réduction r morbidité en prévention primaire SCORE 5% à 10 ans 66 SCORE 10% à 10 ans 33 SCORE 20% à 10 ans 17 SCORE 30% à 10 ans 11 pour une durée e de traitement de 10 ans NST mortalité en prévention secondaire 26 sur 5 ans NHG Standaard Cardiovasculair risicomanagement 2007

40 Entre statines les mieux évaluées prévention de morbidité et de mortalité: simvastatine surtout pravastatine dans une moindre mesure, l atorvastatinel fluvastatine, rosuvastatine pas de preuves d efficacité sur morbidité-mortalit mortalité NHS 2006

41 Entre statines plus grande activité hypolipidémiante d une statine = critère re intermédiaire reste à prouver : morbi-mortalit mortalité différence pour pertinence clinique comparaison des différentes études réalisées : pas de hiérarchie d efficacitd efficacité clinique entre pravastatine, simvastatine et atorvastatine Zhou AM HEART J 2006;151:273-81

42 Doses de statine Comparaison faible et forte dose d une d même m me statine Comparaison haute dose d une d statine à des doses plus faibles d une autre pas d arguments d suffisants pour recommander de hautes doses (Lemiengre 2006 MINERVA) méta-analyse analyse de 4 études : avantage pour de fortes doses de statines (Cannon synthèse se beaucoup plus large de la littérature : absence de preuve clinique de l intl intérêt t (bénéfice ou sécurité) ) de titrer le traitement hypolipidémiant pour atteindre les valeurs basses de LDL-cholest cholestérol proposées (Hayward 2006) Cannon 2006)

43 Lemiengre - Minerva 2006 Etude Durée Intervention Critère primaire HR IC à 95% Valeur p A Z ans Simvastatine 20 vs 80 mg post syndrome coronarien aigu Décès lié à une ischémie coronarienne, IM, hospitalisation pour syndrome coronarien aigu, AVC fatal et non fatal 0,89 0,76 à 1,04 0,14 PROVE- IT ans Pravastatine 40 mg vs atorvastatine 80 mg post syndrome coronarien aigu Décès, IM, angor instable avec hospitalisation, intervention de revascularisation, AVC 0,86 0,74 à 0,95 0,005 TNT ans Atorvastatine 10 vs 80 mg en cas d ischémie coronarienne stable Décès lié à une ischémie coronarienne, IM non fatal sans intervention de revascularisation, réanimation après arrêt cardiaque, AVC fatal et non fatal 0,78 0,69 à 0,89 <0,001 IDEAL ans Simvastatine 40 mg vs 80 mg atorvastatine en cas d ischémie coronarienne stable Décès lié à une ischémie coronarienne, IM non fatal sans intervention de revascularisation, réanimation après arrêt cardiaque 0,89 0,75 à 1,01 0,07

44 Intensive statin therapy Syndrome Coronarien Aigu * et ** Statines et doses Mortalité globale RR IC à 95 % Événement cardiovasculaire majeur PROVE-IT 2004 atorvastatine 80 pravastatine 40 A to Z 2004 simvastatine 80 simvastatine 20 Pathologie Coronarienne Stable* IDEAL 2005 atorvastatine 80 simvastatine 20 TNT 2005 atorvastatine 80 atorvastatine 10 VASCULAR BASIS 2005 atorvastatine 80 lovastatine 5 REVERSAL 2004 atorvastatine 80 pravastatine à à 1.01 MA à à à à à MA à 1.11 NS à à à 1.01 NS à à à à à 0.91 *Afilalo J et al. Heart 2007;93: **Murphy S et al. Am J Cardiol 2007;100:

45 2007 Josan K et al. CMAJ 2008;178:

46 Josan K et al. CMAJ 2008;178: mortalité de toute cause : pas de différence statistiquement significative pour l ensemble l des études diminuée e si pathologie coronarienne établie pas de preuves suffisantes pour recommander des valeurs LDLc cibles à atteindre pas de preuves d efficacitd efficacité d une association d hypolipidémiants sur les événements cliniques

47 Statine : premier choix? simvastatine premier choix pour des raisons économiques (NHG 2006, NHS 2006, NICE 2006, MeReC 2006, LRP 2005) pravastatine étant à égalité ou réservr servée e aux patients avec risque d interactions d médicamenteuses m avec la simvastatine (NHS 2006) Atorvastatine plus chère pour les patients n atteignant n pas les cibles thérapeutiques? remettre tous les patients sous statine uniquement sous simvastatine 40 mg par jour = économie de 2 milliards de au Royaume Uni sur les cinq ans à venir (MOON 2006)

48 Pour les patients diabétiques De récents r guidelines (NICE 2006 NHG 2006) ne recommandent un traitement hypolipidémiant qu en présence d un d risque CV augmenté pour une autre raison que le diabète la simvastatine et l atorvastatine l sont les statines les mieux évaluées chez les patients diabétiques

49 Un patient de 62 ans ayant présent senté de rares épisodes de santé particuliers, a un taux de cholestérol total à 267mg/dl. Que faites-vous dans une première étape? Vous lui prescrivez une statine Vous lui prescrivez un fibrate Vous évaluez les autres facteurs de risque comme HTA, diabète, statut tabagique

50 Un patient de 62 ans ayant présent senté de rares épisodes de santé particuliers, a un taux de cholestérol total à 267mg/dl. Que faites-vous dans une première étape? Vous lui prescrivez une statine Vous lui prescrivez un fibrate Vous évaluez les autres facteurs de risque comme HTA, diabète, statut tabagique

51 Le taux de cholestérol total est Un des marqueurs du risque cardiovasculaire

52 Risque cardiovasculaire A = âge B = briquet, tabac C = cholestérol D = diabète E = événement CV F = risque familial < 55 père/frp re/frère < 65 mère m accident ischémique G = graisse périmp rimètre abdominal (102 88) H = hypertension

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55 l absence de preuve d un d effet n est pas la preuve de l absence l d un effet (désirable ou non)

56 Quelques pas vers l EBM

57 merci pour votre attention

58 Mortalité totale en RRR (IC 90 %) 30 (15 à 42) p 0, (0-40) p 0,051 N.S. 9 (-12 à 26) p 0,37 N.S. chiffres non donnés par groupe 22 (13 à 31) p<0,001 N.S. ETUDE 4 S WOSCOPS CARE AFCAPS Tex CAPS LIPID VA - HIT (Prépublication) lieu Scandinavie Ecosse Canada USA Texas USA Australie Nouvelle Zélande USA Nombre 4,444 de 35 à 70 ans 4,159 de 21 à 75 ans 6,605 9,014 de 31 à 75 ans moyenne âge 64 +/- 7 Hommes 82% 6,595 de 45 à 64 ans 86% 85 % de 45 à 73 ans 83% 2531 moins de 74 ans Femmes 18% 14% 15 % de 55 à 73 ans 17% Traitement Simvastatine 20 à 40 mg/j Pravastatine 40 mg/j Pravastatine 40 mg/j Lovastatine 20 à 40 mg/j Pravastatine 40 mg/j Gemfibrozil 1200 mg Follow-up 5,4 ans 4,9 ans 5,0 ans 5,2 ans 6,1 ans 5,1 ans en prévention primaire x x en prévention secondaire x x en prévention tertiaire x (postinfarctus 62 %) x (postinfarctus 100 %) x post infarctus ou angor instable x (postinfarctus 61 %) Cholestérol Total en mg/dl + DS 213 à / / / ( ) 175 +/- 25 HDL - Cholestérol / /- 9 Ho 36 +/ (31-42) 32 +/- 5 en mg/dl + D.S. Fe 40 +/- 5 Triglycérides en mg/dl + D.S / / / / ( ) 161 +/- 68 Fumeurs 26% 44% 21% 12% 10% 21% Antécédents Familiaux 22% PRIMARY END POINT mortalité totale non fatal MI fatal coronary event acute major coronary event: mortality from CHD Death and or death from CHD or non fatal MI MI, instable angina, coronary heart non fatal MI sudden cardiac death disease RRR en % ( IC 95 %) 30 (15 à 42) 31 (17 à 43) 24 (9 à 36) 37 (21à 50) 24 (12 à 35) 22 (7 à 35) p 0,0003 < 0,001 0,003 < 0,001 <0,001 0,006 Fréquence dans groupe témoin en % 11,5 7,9 13,2 10,9 8,3 21,6 RAR 3,3 2,4 3 4,1 1,9 4,3 NNT durant période = étude 30 pdt 5,4 ans 42 pdt 4,9 ans 33 pdt 5,0 ans 50 (33 à 97) pdt 5,2 ans 52 pdt 6,1 ans 23 pdt 5,1 ans

59 SCORE et diabète Score UKPDS SCORE x 3 pour hommes x 5 pour femmes

60 Valeurs cibles : consensus Cible CT Cible LDLc En généralg < 190 mg/dl mieux 175 Très s haut risque <175 mieux 155 <115 mieux 100 <100 mieux 80