Les cocktails dangereux Iatrogénie/interactions médicamenteuses en cancérologie. Catherine DEVYS Pharmacien JFM cancérologie ICO Papin 5 Mars 2015

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1 Les cocktails dangereu Iatrogénie/interactions médicamenteuses en cancérologie Catherine DEVYS Pharmacien JFM cancérologie ICO Papin 5 Mars 2015

2 Définition (OMS, 1969): IATROGENIE... «Toute réponse néfaste et non recherchée à un médicament survenant à des doses utilisées chez l homme à des fins de prophylaie, de diagnostic et de traitement» Elle regroupe : Les effets indésirables sans mauvais usage des thérapeutiques (aléa) Les effets indésirables avec mauvais usage des thérapeutiques (soignant/patient)

3 IATROGENIE... 4 études en Frances depuis 1997 (dont ENEIS et EMIR en 2007) sur les évènements indésirables Iatrogénèse : 10% des hospitalisation du sujet âgé et 20 % après 80 ans; décès/ an (3% des décès), hospitalisation/an (1%)

4 Accidents iatrogéniques: IATROGENIE... Principal facteur de risque = polymédication Les patients atteints de cancer reçoivent au moins 5 médicaments Gravité augmente avec l âge; Classes plus incriminées = AVK, anticancéreu, diurétiques.. Iatrogénèse évitable pour 30 à 60 % des cas!!

5 Iatrogénie médicamenteuse Evènements iatrogéniques médicamenteu Evitables Inévitables Imprévisibles 1 -Effets indésirables imprévisibles prévisibles 3- Iatrogénie incluant l erreur médicamenteuse 2- Effets indésirables prévisibles

6 Effets iatrogènes prévisibles et évitables Interactions médicamenteuses Non respect d une contre indication Mauvaise indication Posologie ecessive, durée prolongée Sont souvent la conséquence de causes multiples, impliquant l action conjuguée de tous les acteurs concernés : imprudence, négligence, erreur thérapeutique

7 Les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses entre les substances actives anticancéreuses et les autres médicaments sont très nombreuses : près de 726 IAM recensées (Schwiertz, Bull Cancer 2007;94:477-82) Il eiste un délai parfois de plusieurs années entre la description de l IM dans un article scientifique et l inscription dans les ouvrages de référence Pb de l utilisation de bases à jour (bases spécialisées?)

8 Les interactions médicamenteuses 2001 :Cohorte de 700 patients atteints de cancer : 4% des décès ont une cause médicamenteuse * Revue de littérature 2009 : sur 300 cas d hospitalisation en urgence en cancérologie, 2% en raison d une interaction Variation de 10% à 60 % Selon la localisation tumorale PEC en ambu ou HC ** Buajordet J Intern Med 2001;250: Riechelmann Ann Oncol 2009; 20 :

9 Les interactions médicamenteuses Concerne les médicaments, les aliments, les plantes Types d interactions: Pharmaceutiques (incompatibilité) Pharmacocinétiques (absorption, distribution, biotransformation ou métabolisme, élimination) : effet de l organisme sur le médicament Pharmacodynamiques (synergie, addition, antagonisme) : effet du médicament sur l organisme

10 Les interactions médicamenteuses Les interactions avec tous les cytotoiques ANTIVITAMINES K :Précaution d'emploi Contrôle plus fréquent de l'inr. Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. IMMUNOSUPPRESSEURS : A prendre en compte Immunodépression ecessive avec risque de syndrome lympho- prolifératif. PHÉNYTOÏNE (FOSPHÉNYTOÏNE) : Association DECONSEILLEE Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoique, risque de majoration de la toicité ou de perte d'efficacité du cytotoique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne. VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS :CONTRE-INDICATION Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

11 Risques les plus faciles à maîtriser

12 Risques pharmacodynamiques effet du médicament sur l organisme Ils sont plus simples à prévoir et à gérer Synergiques: effet global supérieur à celui du plus actif E: 5 fluorouracile et acide folique Antagonistes: effet global inférieur à celui de l un ou de l autre des constituants pris isolément Additifs: effet général est celui de la somme des effets de chaque médicament. E: augmentation de la néphrotoicité du cisplatine par l administration d aminosides (Amikacine ) E : Biphosphonates + bevacizumab et nécrose de la machoire

13 Risques pharmacodynamiques Concerne surtout les effets secondaires de ces médicaments qui peuvent être Les mêmes Qui s additionnent Diarrhée +++ E : lapatinib/capécitabine E : capécitabine/vinorelbine Constipation E vinorelbine et morphiniques ou sétrons Allongement de l intervalle QT e : nilotinib, pazopanib avec prudence chez les patients prenant des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l intervalle QT (antiarythmiques, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone,moifloacine ).

14 Les risques pharmacocinétiques Définition: (effet de l organisme sur le médicament) liés à l absorption passage d un médicament de son site d administration Pour les médicaments per os, la nature de l alimentation dans la circulation générale. le délai entre le repas et la prise médicamenteuse ont un impact sur l absorption du médicament D autres médicaments peuvent modifier le ph gastrique Pour les médicaments IV, il peut par eemple y avoir la formation de complees (biphosphonates et calcium)

15 Les risques pharmacocinétiques liés à l absorption La prise alimentaire : impact sur la biodisponibilité ; concerne toutes les TKI Impact sur la vidange gastrique, sur la sécrétion biliaire, joue sur le caractère lipophile des drogues importance des conseils de prise par rapport au bol alimentaire

16 Les risques pharmacocinétiques liés à l absorption Prise en dehors des repas : Tarcéva, Tasigna, Neavar, Tyverb, Temodal Endoan Votrient Giotrif Tafinlar Pendant le repas : Xeloda, Glivec, Navelbine Zelboraf Indifférent : Sutent, Sprycel, Iressa, Afinitor, Natulan Caprelsa Xalkori Inlyta Jakavi

17 Les risques pharmacocinétiques liés à l absorption Attention au variations de ph! La solubilité de la plupart des «inib» est ph dépendante et est freinée par le ph >5 (IPP, anti H2, antiacides) valable pour : dasatinib (sprycel ), nilotinib (tasigna ), erlotinib (tarceva ), sorafenib (neavar ), lapatinib (Tyverb ), crizotinib (Xalkori ), bosutinib (Bosulif ), prise d anti acides : 2h avant ou 2h après

18 Risques pharmacocinétiques liés à la distribution Définition: état de dispersion du médicament dans les tissus et les fluides de l organisme. Liaison au protéines plasmatiques : attention avec les AVK, risque de surdosage E: le sunitinib, le nilotinib, lapatinib, pazopanib sont liés à 99% au protéines. E: compétition entre les cytotoiques (paclitael, étoposide ) et les anticoagulants orau. Attention au personnes agées pouvant présenter une hypoalbuminémie (augm. de la fraction libre du mdt)

19 Risques pharmacocinétiques liés à l élimination Compétition au niveau de l élimination rénale e : MTX et AINS (CI avec aspirine) ou MTX et Bactrim (CI) Ph urinaire : l alcalinisation favorise l élimination de certains métabolites du MTX Personne âgée : attention à la diminution de la clairance

20 Risque le moins facile à maîtriser Focus sur les voies orales

21 Risques liés au métabolisme Définition: formation de métabolites ecrétés plus facilement que la molécule mère, cause la plus fréquente d interactions médicamenteuses. Enzymes du métabolisme Enzymes de Phase I (Cytochromes) Enzymes de Phase II (UGT1A1 et UGT1A9 (irinotecan), inducteur/inhibiteur P-gp et BRCP : lapatinib, cf RC, Vidal Transporteurs (Pompes d efflu, inducteur/inhibiteur P-gp et BRCP : lapatinib, pazopanib ) Facteurs environnementau Polluants Alcool Tabac 2 Phénomènes : INDUCTION, INHIBITION + de 50% des interactions médicamenteuses

22 Risques liés au métabolisme Le cytochrome P450 est un système complee d isoenzymes 4 sont impliquées dans le métabolisme d environ 90% des médicaments 1A2,2C9, 2D6, 3A4. Les inducteurs ne sont pas spécifiques d une isoenzyme (synthèse, prend 2 à 4 semaines) Les inhibiteurs sont spécifiques d une isoenzyme (phénomène immédiat de compétition entre substrat et l inhibiteur pour un site de fiation) L affinité est recherchée pour les nouveau médicaments ; pour les plus anciens, recul clinique seul Grande variabilité selon les individus 2 Phénomènes : INDUCTION, INHIBITION + de 50% des interactions médicamenteuses

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24 Risques liés au métabolisme substrat isoenzyme CYP 1A2 2C9 3A4 Afatinib (Giotrif) Aitinib (inlyta) bosutinib Crizotinib (zalkori) Dasatinib (Sprycel ) eribuline Erlotinib (Tarceva ) Everolimus (Afinitor ) Gefitinib (Iressa ) Imatinib (Glivec ) Lapatinib (Tyverb ) Nilotinib (Tasigna ) Pazopanib (Votrient) régorafenib Ruolitinib (Jakavi) Sorafénib (Neavar ) Sunitinib (Sutent ) Vandétanib (Caprelsa) Vémurafenib (Zelboraf) inhibiteur isoenzyme CYP 1A2 2B6 2C9 2C8 2C19 2D6 3A4 Afatinib (Giotrif) Aitinib (inlyta) bosutinib (bosulif) Crizotinib (zalkori) Dasatinib (Sprycel ) eribuline (Halaven) Erlotinib (Tarceva ) Everolimus (Afinitor ) Gefitinib (Iressa ) Imatinib (Glivec ) Lapatinib (Tyverb ) Nilotinib (Tasigna ) Pazopanib (Votrient) régorafenib (Stivarga) Ruolitinib (Jakavi) Sorafénib (Neavar ) Sunitinib (Sutent ) Vandétanib (Caprelsa) Vémurafenib (Zelboraf)

25 Médicaments activateurs du CYP3A4 deaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis) peuvent diminuer les concentrations et entraîner un échec thérapeutique Médicaments inhibiteurs du CYP3A4 : méthyprednisolone, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, acide valproïque Jus de pamplemousse, sauge Peuvent augmenter les concentrations et donc les toicités ciprofloacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2 interagit avec le Tarceva (erlotinib)

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27 Médicaments antirétrovirau

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29 Alors??? Avoir quelques réflees bien ancrés Se référer à des bases de données à jour et/ou en ligne..

30 Fiches de l observatoire dédié au cancer Pour les plantes.. r%20du%20sein/co/cancerausein.html

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