Le cycle circadien de la pression artérielle: implications cliniques. Elena Gonzalez Rodriguez, 3 mai 2012

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1 Le cycle circadien de la pression artérielle: implications cliniques Elena Gonzalez Rodriguez, 3 mai 2012

2 Le cycle circadien de la pression artérielle Sa régulation Pathologies associées Conséquences Chronothérapie

3 «Circa diem»: à peu près une journée Anticiper et se préparer aux stimuli qui vont arriver: la variation circadienne de l expression de l ANP a un rôle cardio-protecteur de l augmentation aigue de la PA le soir chez les cardiomyocytes de souris J Cardiol 2011; 57:249

4 Cycle circadien de la pression artérielle Richardson DW, Honour AJ, Fenton GW, et al. Variation in arterial pressure throughout the day and night. Clin Sci. 1964;26: The pressure fell before EEG evidence of sleep, fell further during sleep and rose sharply in the morning after the subject woke.

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6 Abaissement nocturne PA moyenne éveil PA moyenne sommeil PA moyenne éveil x100 Un limite d abaissement normal de >10% a été définie par Verdecchia et al. (J Hypertens 1991; 9:42S) Hypertension 1997, 29:30 Clasification des profils circadiens de la PA - Extreme dippers: baisse >20% - Dippers: baisse >10% et <20% - Non-dippers: baisse <10% - Inverse dippers ou risers: augmentation

7 Pic matinal J Hypertens. 2004; 22:1113

8 Facteurs qui influencent l abaissement tensionnel nocturne Intrinsèques noyaux suprachiasmatique mélatonine fonction rénale facteurs humoraux: cortisol rénine-angiotensinealdostérone peptide intestinal vasoactif ANP activité nerveuse autonome Extrinsèques activité physique état émotionnel ingestion de nourriture rythme de sommeil-éveil

9 D après Hypertension 2008; 51:891 Circulation 1997; 96:1859 Circulation 1999; 100:1635 Fonction rénale Baisse GFR IRC Age Hyperaldosteronisme primaire Cyclosporine AINS Diabète Augmentation résorption Na + (tubule distal) Défaut d excrétion sodique la journée Hypertension Absence sensible d hypertension au sel Abaissement Augmentation de de la PA la PA nocturne Diète hyposodée, Surcharge en sel HTCZ Natriurèse pressive

10 Hypertension 2008; 51:891

11 Système rénine-angiotensine-aldostérone Subit une variation circadienne, avec un pic en fin de nuit Les bloqueurs du RAAS peuvent restaurer le cycle circadien de la PA Hyperaldostéronisme primaire: cycle circadien de la PA aboli, sauf en présence d une diète pauvre en sel Dans les modèles murins: J Appl Physiol 2004, 96(4):1406 Am J Hypertens 2011; 24:383 J Hypertens 1998; 16:1745 L ablation de l ECA ou du R AT1a altère le profil tensionnel en présence d une diète riche en sel La perfusion d angiotensine II aboli le rythme circadien de la PA J Appl Physiol 2009, 107:1328

12 Activité nerveuse autonome Le cycle circadien du tonus vasculaire, liée au profil de la PA, dépend au moins en partie à l activation du système nerveux sympathique N Engl J Med 1991; 325:986 Une activité sympathique au repos plus élevée est associée à une baisse plus prononcée de la PA pendant la nuit Hypertension 2002; 39:168 Chez les patients sans abaissement nocturne de la PA la sécrétion de noradrénaline pendant le repos couché, ainsi que l excrétion nocturne d adrénaline et noradrénaline urinaires, sont inappropriée Diabet Med 1999; 16:555 Am J Hypertens 2002; 15:111 Chez les patients tétraplégiques, qui ont une interruption complète du système sympathique (mais pas les paraplégiques), l abaissement nocturne de la PA est aboli J Hypertens 1997; 15:1745 Les souris avec un déficit de l enzyme limitant la production de catécholamines (dopamine β-hydroxylase) ont un cycle circadien de la PA altéré Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004, 286: R108

13 Pathologies associées à une perte du rythme circadien de la PA (1) Age Insuffisance rénale chronique, syndrome de Cushing, hyperaldostéronisme primaire Phéochromocytome Diabète Hypertension 1997, 29:30 Induction d une sensibilité au sel 75% des diabétiques type 2; liée à la perte de fonction rénale chez les diabétiques type 1 Précède l hypertension soutenue, l insuffisance rénale et la polyneuropathie: marqueur précoce de glomérulopathie? Diabetologia 2001; 44:865 N Engl J Med 2002; 347:797 Kidney Blood Hypertension Press Res 2007; 1997, 30:182 29:30

14 Pathologies associées à une perte du rythme circadien de la PA (2) SAS Principale cause d hypertension artérielle secondaire Altération du cycle circadien de la PA chez 70% des patients (même normotendus) Corrélation avec l indice d apnées-hypopnées Probable effet favorable du traitement par pression positive continue sur les voies aériennes Consommation occasionnelle excessive d alcool («binge drinking») Augmentation du pic tensionnel au réveil Sleep 1996; 19:382 J Clin Hypertens 2008; 10:549 Am J Hypertens 2009; 22:1171

15 Conséquences de l absence d abaissement nocturne Risque cardiovasculaire Néphropathie Hypertrophie du ventricule gauche Epaisseur de l intima-média carotidienne

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17 Etude Ohasama J Hypertension 2002; 20:2183 Normotendus Hypertendus Jour Nuit Jour Nuit Dippers 125/74 mmhg 104/60 mmhg 151/89 mmhg 124/61 mmhg Non-dippers 121/71 mmhg 115/65 mmhg 144/83 mmhg 139/77 mmhg

18 End-points intermédiaires Néphropathie (chez les patients hypertendus) L absence d abaissement nocturne prédit le risque d insuffisance rénale chronique et protéinurie La clearance de la créatinine baisse plus rapidement, et la protéinurie est plus importante, en l absence d abaissement nocturne de la PA Hypertrophie du ventricule gauche Nephrol Dial Transplant 2009; 24:2400 Clin Nephrol 1995;43:382 Corrélée à une persistance de l absence d abaissement de la PA nocturne Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8:781

19 Rôle du pic tensionnel au réveil Risque de complications cardiovasculaires augmenté de 30 à 40% au moment du réveil Double pic dans les pays où la sieste est une habitude Le risque cardiovasculaire est indépendant de la PA de 24h chez le patient hypertendu Le pic tensionnel au matin est associé à une hypertrophie du ventricule G indépendamment de la PA de 24h Pourrait contribuer à une augmentation de l épaisseur de l intima-media carotidienne J Hypertension 2006; 24(S4):S301

20 Chronothérapie et hypertension Cible, en plus du contrôle de la PA de 24h, la restauration du cycle circadien de la PA par l administration le soir de la médication antihypertensive, afin d obtenir, par rapport au contrôle de la PA au cabinet, une réduction significative supplémentaire des évènements cardiovasculaires chez les patients hypertendus Smolensky Am J Hypert 1996; 9:11S

21 Effet sur la PAS de 24h Cochrane Database Syst Rev 2011, 5(10):CD004184

22 Effet sur l abaissement tensionnel nocturne Chronobiology International 2011; 28: 601 Am J Hypertens 2011; 24:383

23 Effet sur les end-points intermédiaires Néphropathie: diminution de la microalbuminurie Hermida et al. (Hypertension 2005; 46:960) Minutolo et al. (Am J Kidney Dis 2007; 50:908) Hoshino et al. (Clin Exl Hypert 2010; 32:416) Kario et al. (Hypertens 2008;26:1257) Diminution de l incidence de l infarctus de myocarde au petit matin chez les patients beta-bloqués Willich et al. (Circulation 1989; 80:853) Relation avec l épaisseur de l intima-media Zakopoulos et al. (Hypertension 2005; 45:505)

24 Effets sur la mortalité cardiovasculaire Sous-étude HOPE Etude MAPEC N Engl J Med 2000; 342:145 Hypertension 2001; 38:E28 Chronobiology International 2010; 27:1629

25 Effets secondaires? Administration le matin Augmentation de la prévalence du profil «non-dipper» dû à la plus importante réduction de la PA artérielle pendant la journée que pendant la nuit (Hypertension 2008; 51:69) Administration le soir Un abaissement excessif, qui pourrait être favorisé par l administration des antihypertenseurs le soir, augmenterais le risque d atteinte cérébro-vasculaire (Hypertension. 1996; 27:130) Effet non retrouvée dans l étude Ohasama (J Hypertension 2002; 20:2183)

26 Risque CV et PA au nocturne cabinet Traitement vespéral: 65% 41% 57% 30% Chronobiology International 2010; 27:1629

27 Mécanismes de la chronothérapie Rétablissement du cycle circadien physiologique: mélatonine Vasc Health Risk Manag 2011, 7:577 Variations circadiennes de la pharmacocinétique et la pharmacodinamique Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010; 50:187 Rhythms and Pharmacokinetics. London, Pharmaceutical press 2003; pp.75 Inhibition maximale du système RAAS au pic de son activation Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010; 50:187 J Appl Physiol 96: , 2004

28 Conclusions Association claire entre une altération du profil circadien de la PA et une augmentation du risque cardiovasculaire Une modification du moment de l administration des médicaments antihypertenseurs en faveur de la nuit favorise le rétablissement du profil circadien de la PA Le rétablissement du cycle circadien de la PA peut diminuer l atteinte des organes cibles mais il manquent des évidences prouvant que son altération est un facteur de risque cardiovasculaire réversible

29 C est fini, merci!